单胺氧化酶与抑制药物_余瑜

重庆医科大学学报2013年第38卷第6期（Journal of Chongqing Medical University 2013.Vol. 38No.6）

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神经疾病发病机制研究

DOI ：10.11699/cyxb20130601

单胺氧化酶与抑制药物

余

瑜

400016）

（重庆医科大学药学院药物化学教研室，重庆

【摘

要】本文就单胺、单胺氧化酶（monoamine oxidase ，MAO ）与抑制药物的分类和作用进行阐述，并着重就MAO 与疾病的关

系，MAO-A 和MAO-B 抑制药物进行总结与讨论。

【关键词】单胺氧化酶；单胺氧化酶抑制药物；抑郁症；帕金森病；单胺【中国图书分类法分类号】R394.2

【文献标志码】A

【收稿日期】2013-04-24

Monoamine oxidase and its inhibitors

YU Yu

（Teaching and Research Section of Medicinal Chemistry ，College of Pharmacy ，Chongqing Medical University ）

【Abstract 】This paper expounded the classification and functions of monoamine ，monoamine oxidase （MAO ）and its inhibitors. It sum －

marized and discussed on the relationship between MAO and diseases as well as researched on MAO-A inhibitors and MAO-B in －hibitors.

【Key words 】monoamine oxidase ；monoamine oxidase inhibitors ；depression ；Parkinson ’s disease ；monoamine

单胺氧化酶（monoamine oxidase ，MAO ）是生物体内的一种黄素蛋白酶，主要分布在脊椎动物的脑和肝中，对大脑的发育和功能起着重要的作用。当脑内MAO 异常时，可致神经系统疾病，从而严重地影响人们的生活水平与质量。本文就单胺、MAO 及其抑制药物进行综述，以期能揭示其与神经系统疾病的关系，达到预防和治疗相关疾病的目的。

神经系统（central nervous system ，CNS ）无作用。因此，CNS 的

DA 维系正常的生理过程，可起抗帕金森病（Parkinson ’s dis －ease ，PD ）的作用，而外周神经系统（peripheral nervous sys －tem ，PNS ）的DA 则引起不良反应。DA 经MAO 和儿茶酚胺-O-甲基移位酶（catechol-O-methyltransferase ，COMT ）代谢成

高香草酸（homovanillic acid ，HVA ），其化学过程如图1[2]。

1单胺

引起P NS 不良反应

P NS CNS

生物体内的单胺系指含有苯乙胺结构的化合物。主要有多巴胺（dopamine ，DA ）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine ，5-

发挥抗P D 作用

HT ）、去甲肾上腺素（norepinephrine ，NE ）、β-苯乙胺（phenethy －lamine ，PEA ）、肾上腺素和酪氨酸（tyrosine ，Tyr ）等。它们许多

都具有很强的生理活性[1]。

1.1DA

DA 化学名为2-（3，4-二羟基苯基）乙胺，系下丘脑和脑

垂体腺中的关键性神经递质，依靠位于神经元突触前膜的

DA 转运体和突触后膜的DA 受体（D 1受体和D 2受体）起作

用，主要负责运动、学习及精神感觉等，并可将兴奋与开心的信息传递。DA 因不易透过血脑屏障，故外源性的DA 对中枢

作者介绍：余

瑜，Email ：[email protected]，

：PNS 或CNS 氨基酸脱羧酶

L-酪氨酸；TH ：酪氨酸羟化酶；L-DOPA ：左旋多巴；3-MT ：3-甲氧酪胺DDC ：多巴脱羧酶；DOPAC ：3，4-二羟苯乙酸；AD ：肾上腺素

研究方向：新药设计及构效关系研究。

基金项目：国家科技重大专项课题“重大新药创制”资助项目（编号：

图1DA 的化学过程示意图

20102X09401-306-1-1）。Fig.1Chemical process of DA

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在生物体内DA 存在于黑质、中脑腹侧被盖区和下丘脑等部位的DA 能神经元内。DA 的合成[3－4]是Tyr 经酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase ，TH ）羟化生成左旋多巴（levodopa ，

元免受“兴奋神经毒素”的损害。5-HT 的合成为：色氨酸经色氨酸羟化酶羟化生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶脱羧合成5-HT ，其合成位于中枢神经元及动物（包含人类）消化道的肠嗜铬细胞。通常5-HT 与腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate ，ATP ）等物质一起储存于细胞颗粒内。

当受刺激时，5-HT 可从颗粒内释放、弥散到血液，并被血小板摄取和储存，与此同时由肠黏膜进入血液的5-HT 也能被血小板摄取和储存。血小板由神经外胚层发育而来，可被视为游走的5-HT 神经末梢或者扩大了的5-HT 囊泡，具有摄取和储存（占全身总量8%～9%）5-HT 的功能。

L-DOPA ），再经多巴脱羧酶（dopa decarboxylase ，DDC ）脱羧

生成DA 。从突触前膜释放的DA ，除作用于DA 受体（D 1受体和D 2受体）外，其余的DA 可被主动摄取进入突触前神经元，或通过MAO 和COMT 代谢成HVA 而失活[5]。

合成DA 的细胞体主要分布在黑质-纹状体、中脑-边缘系统和结节-漏斗中，其中合成大约3/4DA 的细胞体位于中脑前部或中脑。黑质位于中脑背盖部和大脑脚之间，可分为黑质致密部（substantia nigra pars compacta ，SNpc ）、黑质网状部（substantia nigra pars reticulata ，SNpr ）和黑质侧部3个部分。SNpc 神经元有长且粗的树突，腹侧树突很多投射到SNpr 。在SNpc 以外的中脑还弥散分布有很多类似的神经元。

脑内DA 有4条投射通路：（1）黑质-纹状体通路：系指锥体外系运动功能的高级中枢；（2）中脑-边缘通路：主要调控情绪反应；（3）中脑皮质通路：主要与认知功能有关；（4）结节-漏斗通路：主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素分泌、促进促肾上腺皮质激素分泌等。另外，脑内还存在犒赏通路（属于中脑-边缘通路），DA 也参与脑内奖赏和强化机制的调节。

5-HT 的代谢：一部分通过转运体被重新摄入囊泡；一部

分被降解，即经线粒体上MAO 氧化脱氨基形成5-羟吲哚乙醛，再经醛脱氢酶作用形成5-羟吲哚乙酸（5-HIAA ，可作为抑郁症患者自杀行为的预测标记物）而随尿液排出体外。

CNS 的5-HT 能神经元主要在中缝核（位于从中脑到脊

髓的脑干），该系统的腹侧末端帮助调节苏醒、情感行为、摄食、体温调节、偏头痛、呕吐和性行为等。下部脑桥和延髓脊上的神经元参与调节伤害感受和运动张力。

5-HT 受体可分为7个5-HT 受体亚型（5-HT 1~5-HT7），其

中一些受体亚型还有多个成员（如：5-HT 1A 、5-HT 1B 、5-HT 1C 、

5-HT 1D 、5-HT 1E 和5-HT 1F ）。5-HT 本身尚无临床应用价值，必

DA 受体属于G 蛋白偶联受体家族，可分为D 1样受体

须通过相应受体的介导才能产生药理作用。其中仅5-HT 3受体与配体门控通道离子通道偶联，其余6种均与G 蛋白偶联，其结构包括7个跨膜区段、3个细胞质环和3个细胞外环。

因5-HT 不能透过血脑屏障，故CNS 和PNS 被视为2个独立的系统。5-HT 在大脑中的含量为总量的2%，作为神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，上行纤维主要投射到大脑、小脑、皮层、边缘系统和基底神经节，下行纤维主要投射到脊髓，参与痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。约90%的

（含D 1受体和D 5受体）和D 2样受体（含D 2受体、D 3受体和

D 4受体）。脑区中DA 受体分布是：D 1在杏仁核，D 5在束旁

核，D 2在黑质和垂体，D 3在蓝斑，D 4在边缘叶。

D 2样受体与精神活动、情绪以及认知过程紧密相关，其

中D 3受体为DA 的自身受体，通过负反馈机制调节DA 的合成和释放。黑质-纹状体通路存在于D 1样受体和D 2样受体；结节-漏斗通路存在于D 2受体；中脑-边缘通路和中脑皮质通路主要存在于D 2样受体，D 4受体特异地存在于这2个通路。

脑内DA 与CNS 疾病有密切关系。当DA 异常增多时，可致精神分裂症，其常见的症状有幻觉、妄想、逻辑障碍、情绪障碍、有被害感、怀疑（特别是对自己最亲近的人产生怀疑）、兴奋、淡漠、钻牛角尖、失眠以及浅睡眠等。当DA 异常减少时，可致抑郁症（depression ，DEP ），其常见的症状有心情压抑、焦虑、兴趣丧失、精力不足、悲观失望以及自我评价过低等，轻者常见失眠和浅睡眠等，重者精神状态每况愈下，加重病情，甚至于走上自杀之路，但值得庆幸的是临床上有很多药物可以有效控制此病，其主要以提高5-HT 水平来产生快乐感，消除忧郁感。当纹状体中DA 缺乏、DA 能神经元的变性死亡以及DA 合成减少时，可失去控制肌肉的能力，手脚不自主地震动，甚至可致PD ，其症状特征是肌肉静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和说话含糊等，病理生理学特点是SNpc 色素沉着神经元进行性死亡导致DA 代谢障碍。

5-HT 位于黏膜肠嗜铬细胞和肌间神经丛，可作为血管收缩

剂和平滑肌收缩刺激剂，参与肠蠕动的调节。在PNS 5-HT 系统帮助调节血管张力和胃肠运动[6]。

脑内5-HT 水平与健康有紧密关系。当5-HT 低于正常水平时，就会出现注意力不集中且间接影响个人计划和组织能力，此时还常常伴随压力和厌倦感，进一步则引起冲动行为、酗酒、攻击、暴力、抑郁、焦虑、睡眠失调以及自杀等行为。

1.3NE

NE 化学名为1-（3，4-二羟苯基）-2-氨基乙醇，既是一种

由交感节后神经元和脑内肾上腺素能神经末梢合成和分泌的神经递质，也是一种由肾上腺髓质合成和分泌的激素（主要在循环血液中）。

NE （在囊泡内）的合成，Tyr 经羟化、脱羧和β-羟化生成NE 。NE 与ATP 、嗜铬颗粒蛋白等疏松地结合在一起，贮存于

囊泡中。这样NE 可免遭细胞质中MAO 的破坏。

1.25-HT

5-HT 又名血清素，其化学名为3-（2-氨基乙基）吲哚-5-醇，作为自体活性的神经递质，能增强记忆力，并保护神经

CNS 中的NE 能神经元胞体主要位于延髓和脑桥。蓝斑

核是NE 能神经元较集中的部位，并且广泛投射至大脑皮质、

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海马和丘脑等部位。胞内线粒体外膜上[13]，其作用是对细胞内的单胺类物质进行代谢，通过选择性催化氧化生物体产生的单胺类物质脱氨产生过氧化氢和相应的醛类物质，后者进一步氧化成酸；或使醛转化为醇再代谢[14]。

NE 受体可分为α受体和β受体。α受体又可分为α1受

体和α2受体，β受体又可分为β1受体、β2受体和β3受体。其中，α1受体主要分布于血管、瞳孔开大肌、胃肠及膀胱括约肌等处；α2受体主要分布于NE 能神经末梢突触前膜，也存在于血管等处的突触后膜。β1受体主要分布于心脏组织中；β2受体主要分布于支气管、血管平滑肌细胞上。

当神经冲动到达末梢时，突触前膜附近的囊泡与前膜融合，破裂并生成小孔，这时囊泡内的NE 连同嗜铬颗粒蛋白等一起被释放进入突触间隙，此时去向有4条路：一部分逸入血液；一部分NE 则被后膜摄取，并被分解代谢而灭活；而大部分（约有3/4）的NE 通过突触前膜上Na ＋-K ＋-ATP 酶系统及囊泡膜上Mg 2＋-ATP 酶系统被重新摄取，进入囊泡贮存起来。

2.1MAO 的分类

MAO 存在2种同分异构体[15]，即MAO-A 和MAO-B 。这

2种酶的同源性为70%，并且都有一个黄素腺嘌呤二核苷酸

（flavinadeninedinucleotide ，FAD ）以二硫键与活性中心区域的半胱氨酸残基连接[13，16]。

2.2MAO 的分布

MAO 广泛分布于各组织器官。不同动物（啮齿类动物、

猫、灵长类动物和人）CNS 中的MAO-A 和MAO-B 脑分布差异很小，其中MAO-A 主要分布于儿茶酚胺能神经元；MAO-

B 主要分布于5-HT 能神经元、组胺能神经元和神经胶质细

胞。在脑组织中MAO-A 在蓝斑含量最高，MAO-B 在中缝核含量最高。在PNS 、MAO-A 主要分布人胎盘和牛甲状腺，

NE 的代谢：在肝、肾等组织中的NE 经COMT 代谢成甲

氧基代谢物而排泄；在CNS 和PNS ，NE 经MAO 氧化脱氨基生成3，4-二羟基苯乙醇醛，经（CNS 内）还原成3，4-二羟基苯乙二醇，再经COMT 代谢成3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇；经（PNS ）氧化成3，4-二羟基苯乙醇酸，再经COMT 代谢成香草基扁桃酸（vanillylmandelic acid ，VMA ）（注：临床上测定尿中VMA 含量，可作为了解交感神经功能的指标，患嗜铬细胞瘤和神经母细胞瘤时，因肿瘤组织产生NE ，其代谢产物

MAO-B 主要分布在人血小板、牛肝脏和肾脏中。2.3

MAO 的功能

MAO 是一种具有多个结合部位的酶，对底物的特异性不

高，可使多种单胺氧化脱氨，从而具有调节生物体内胺浓度的功能。根据辅酶的不同，MAO 可分为两类：一类是存在于肝和肾等组织线粒体中，以FAD 为辅酶，能氧化伯胺、仲胺和叔胺，参与儿茶酚胺的分解代谢；一类是存在于结缔组织中，以磷酸吡哆醛为辅酶，属于细胞外酶，只氧化伯胺。

脑中的MAO 活性随年龄增加和神经胶质细胞增多而增强。其主要作用是代谢多余的胺，以此调节胺类神经递质含量的稳定。

VMA 相应增多，故在诊断上颇有意义）。

NE 主要激动α受体（而对β1受体作用较弱，对β2受体

几乎无作用），使全身小动脉与小静脉都收缩（但使冠状血管扩张），外周阻力增高，血压上升，可以保证对重要器官（如脑）的血液供应。

当应激时大量释放NE ，激活α1受体明显，引起焦虑和失眠，而焦虑和失眠又导致注意力不集中；激动杏仁核的α1受体，可促进激活中脑-边缘DA 通路，增强边缘系统D 2受体活性，容易引发精神分裂症阳性症状，如幻觉或妄想。

MAO 与其底物在脑的一些区域并未分布在同一神经元

中，如MAO-A 催化氧化5-HT ，在5-HT 神经元中并未见

MAO-A ；MAO-B 催化氧化苯乙胺，但却分布在5-HT 能神经

元和神经胶质细胞中。MAO 在这些区域中的作用，可能是防止一些神经元外部的氧化性胺作为假神经递质对神经元产生影响。

当MAO 活性升高时，可能因肝硬化、急性肝炎肝坏死、慢性肝炎活动期、糖尿病、硬皮病、结缔组织病、甲状腺功能亢进症、充血性心力衰竭和肢端肥大症等所致；而降低时则可能因服用某些药物如L-DOPA 、肾上腺皮质激素和避孕药等而引起。

1.4PEA

PEA 化学名为β-苯乙胺或2-苯乙胺。人脑中的PEA 具

有神经调节物质、神经递质与示踪胺的功能。

PEA 的作用有4点[7-10]：①可以提升细胞外液中DA 的水

平；②抑制DA 神经活化；③能调整正肾上腺素传导；④与γ-氨基丁酸相互对抗。

PEA 与CNS 疾病有密切关系。当PEA 细胞外水平过低

时，常会引起DEP 与注意力不足过动症[11]；而水平过高时，则会引起精神分裂症[12]。

2.42.4.1

MAO 与疾病MAO 与PD

PD 是一种常见的神经退行性变疾病[17-18]。

一般认为，PD 的病变发生在黑质纹状体系统，PD 患者脑内的

2MAO

MAO 是含有Fe 2+、Cu 2+和磷脂的结合酶。众所周知，因来

源不同，MAO 的相对分子质量相差很大，即低聚MAO 的相对分子质量约为100000，而高聚MAO 的可达1000000以上，这是因同一亚基的聚合程度不同所致。MAO 主要存在于细

MAO 尤其是MAO-B 的活性增高，引起纹状体内DA 的减少，

与此同时MAO-B 代谢DA 产生的H 2O 2与脑内Fe 2+反应则产生自由基，可致神经元的损伤。PD 的主要病因是DA 能神经元功能低下，而胆碱能神经功能亢进，CNS 中DA 含量减少和神经元功能的损伤，其症状特征是肌肉静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和说话含糊等。PD 最主要的病理改变是中脑

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黑质DA 能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA 含量显著性减少而致病。导致PD 病理改变的确切病因目前尚未清楚，而遗传因素、环境因素、年龄老化和氧化应激等均可能参与PD 患者DA 能神经元的变性死亡过程[13]。其信号转导如图2所示。

等神经递质含量过低及其受体功能下降。MAO-A 作为CNS 中NE 和5-HT 的代谢酶，使NE 和5-HT 神经递质破坏增加，在突触间隙内含量减少，从而使情绪低落。其中NE 主要与失眠和注意力等有关；5-HT 与感觉反应等有关；DA 与控制运行和认知功能等有关，这些神经递质既有复杂的相互作用，又有共同影响人焦虑和紧张等心理行为。这就提示脑内单胺类神经递质的功能是比较复杂的，与此同时也受心理、社会和遗传等因素的影响。随着社会压力的增加、心理承受力的降低，患DEP 的比率将有增无减。据世界卫生组织公布，

2.4.2MAO 与DEP DEP 是一种常见而易被忽略的精神类

疾病综合征。其临床表现为情绪低落、思维迟钝、兴趣减低、悲观失望、言语动作减少、睡眠差、疑患各种病以及严重者可产生自杀念头。其发病的原因是CNS 内的NE 、5-HT 和DA

酪氨酸羟化酶

蛋白酶体降解

AMPAR ：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑受体；NMDAR ：N-甲基-D-天冬氨酸受体

cAMP ：腺苷-3’，5’-环化-磷酸图2

PD 中DA 信号转导示意图

Fig.2Schematic diagram of DA signal transduction in PD

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各种DEP 患病占全球人口3%～5%，而老年期DEP 占老年人口的7%～10%。预计到2020年，DEP 将成为全球的第2大常见疾病[13]。

年在法国上市的一种抗抑郁药物，对MAO-A 的抑制作用强而可逆。根据托洛沙酮的结构，修饰制得的化合物（6、7和8）等对MAO-A 的抑制作用比托洛沙酮更强（有效浓度均在

2.4.3MAO 与阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）AD nmol/L级），其中（R ）-（5-甲氧甲基-3-1H-吡咯-1-基）-2-唑烷酮对MAO-A 的抑制作用是托洛沙酮的78倍多，选择性为托洛沙酮的6倍。值得注意的是与药物作用后的

又叫老年性痴呆，是一种CNS 退行性变疾病，其主要可分为老年性痴呆、血管性痴呆和混合型痴呆等3类。AD 的发病原因较复杂。文献[19]报道，通过对AD 死亡病人尸检，测定各脑区MAO 的活性，其结果表明，因AD 死亡的患者脑部梅纳德氏基底核中MAO-B 活性下降，颞授区活性升高，而MAO-

MAO 置于0.1mol/L磷酸缓冲液中浸泡24h 后，其活性恢复

在90％以上，这表明该类药物作用均为可逆性的[22-23]。5~8化学结构见图3。

A 在下丘和额极区均上升。其临床特征为进行性记忆丧失和

后天获得的知识丧失，病程呈慢性进行性、发展最终导致患者完全丧失生活的能力。

3.2.2喹喔啉类MAO-A 抑制药物近年来，有很多关于喹

唑啉合成方面的报道，但就其作为MAOID 的研究却不多见。文献[24]报道，设计合成的化合物（9）及其衍生物对MAO-A 具有很好选择性的抑制作用[最高的选择指数（selection index ，

2.4.4MAO 与衰老衰老是指生物体随着时间推移且自发

的必然过程，可表现为结构的退行性变、机能衰退以及适应性和抵抗力减退等。一般认为，MAO 可以间接地反映生物体的老化程度，特别是人脑中MAO-B 活性在45岁后随年龄增加而急剧增加，而被认为是老化的标志。换言之，MAO-B 活性升高则可能加速老化。脑内MAO-B 的增龄变化可引起脑内儿茶酚胺含量紊乱，促进生理活动的失调，从而导致衰老的发生。在衰老过程中脑内不同区域递质含量也有变化。例如，大鼠额前叶DA 和NA 含量增高，而5-HT 含量下降，但在人脑豆状核内则5-HT 含量增加，DA 含量下降，而NA 基本不变[20]。这些都提示MAO 活性与衰老过程有着密切的联系。

SI ）=646153]，并且剂量达250mg/kg对小鼠均无毒作用，这

意味着该类化合物具有较好成药性的发展潜力。9~11化学结构见图3。

3.2.3其它类MAO-A 抑制药物吗氯贝胺（10）于1990年

在英国上市的新一代MAO-A 抑制药物，呈可逆性抑制MAO-

A ，用于治疗DEP ，对双相和单相精神疾病、内因性、官能性、

反应性和症状性等DEP 均有疗效，老幼均可使用，特别适用于老年患者。本品副作用较小，耐受性好，用药期间不必禁食含酪食品。氯吉林（11）能选择地抑制MAO-A ，使5-HT 在神经未梢部位显著增加，用于治疗DEP 。10、11化学结构见图3。

3.3MAO-B 抑制药物

脑内MAO-B 的作用有3个方面[25-27]：（1）能将DA 分解

3MAO 抑制药物（MAO inhibitor drugs ，MAOID ）

MAOID 系指能治疗与MAO 相关多种神经系统疾病的

一类药物，可分为非选择性MAOID 、MAO-A 抑制药物和

代谢为HVA ，同时产生H 2O 2，对神经细胞有毒性作用；（2）可以刺激DA 分泌，抑制DA 再摄取；（3）能将1-甲基-4-苯基-

1，2，3，6-四氢嘧啶分解代谢为具有神经毒性的1-甲基-4-苯基吡啶离子。为此，抑制MAO-B 的活性，可提高DA 的浓度，并降低脑内H 2O 2和1-甲基-4-苯基吡啶离子等神经毒素水平可延缓黑质细胞的死亡过程。这意味着抑制MAO-B 的药物不仅能改善PD 的症状，而且还能起保护神经的作用。

MAO-B 抑制药物。这3类药物又可分为可逆性和不可逆性

抑制药物[21]。

3.1非选择性MAOID

本类药物主要有苯异丙肼（1）、苯乙肼（2）、异卡波肼（3）

和反苯环丙胺（4）等（化学结构见图3），其中苯异丙肼作为第1个抗DEP 药物，于1957年试用于DEP 患者并获得成功。这些药物曾一度在临床上广为用于抗DEP ，其主要作用是使脑内NA 和5-HT 的水平提高，而使其代谢产物的水平降低，同时使体内酪胺代谢受抑，吸收增多，促进了NA 的释放，引起血压升高、心动过速、头痛以及呕吐等症状。此种现象被称为“干酪样效应”。不久，因这些药物可与一些食物和药物相互作用，引起高血压危象和急性黄色肝萎缩等严重不良反应而被淘汰。

3.3.1含苯乙胺或苄胺类MAO-B 抑制药物司来吉兰

（12）是第1代不可逆的MAO-B 选择性抑制药物，可单药用于治疗早期PD ，延缓病情进展；若与L-DOPA 合用，既能明显减少L-DOPA 引起的“开-关”现象和运动障碍等，又能有效缓解晚期PD 患者的震颤、强直和运动迟缓等[28]。司来吉兰的选择性较差，不良反应较大，可产生恶心、幻觉和高血压危象等。另外，司来吉兰体内代谢为安非他命（13）类衍生物，可产生CNS 兴奋作用[29]。故有人主张限制其在治疗PD 中的广泛应用[30]。12、13化学结构见图3。

雷沙吉兰（14，化学结构见图3）是临床上治疗PD 主要应用的不可逆且选择性好的第2代MAO-B 抑制药物[31]，可提高突触前DA 的水平，调节DA 能运动功能。雷沙吉兰的作用比司来吉兰强5～10倍，但不良反应较低。雷沙吉兰在体内不会被代谢为安非他命类的衍生物，因此无CNS 兴奋作用。

3.2MAO-A 抑制药物

MAO-A 抑制药物系指一类能选择性抑制MAO-A 的药

物，主要用于治疗抑郁症，其作用机制是其能可逆性且选择性地抑制MAO-A ，阻止脑内5-HT 和NE 降解，同时增加脑内突触间隙5-HT 和NE 的浓度，起抗抑郁作用。

3.2.1唑烷酮类MAO-A 抑制药物托洛沙酮（5）是1985

Safinamide （15，化学结构见图3）是新一代的MAO-B 抑

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制药物，不仅能选择性抑制MAO-B ，还能够阻断电压依赖的钠通道和N-型钙通道，从而抑制谷氨酸的释放[32]。其作用是可逆的且选择性好，对MAO-B 的抑制强度分别是MAO-A 的5000倍、司来吉兰的127倍和雷沙吉兰的103倍；并且不良反应小，还具有保护神经的功能，目前处于临床Ⅲ期研究阶段[33]。

基嘌呤，是广泛分布于人体和其他生物体器官及体液内的1种嘌呤碱。据文献[46]报道，副黄嘌呤（1，7-二甲基黄嘌呤，

40，化学结构见图3）8位连接苯乙烯基的衍生物（41）对MAO-B 具有可逆性的抑制作用。另有文献[47-48]报道，用苯

烷氧基替换衍生物（41，化学结构见图3）中苯乙烯基所得衍生物（42，IC 50为0.062μmol/L，SI 大于10，化学结构见图3），其活性大大增强。

3.3.23.3.2.1

含氮杂5元环类MAO-B 抑制药物吡咯类MAO-B 抑制药物

据文献[34-35]报道，在

3.3.3黄酮类MAO-B 抑制药物黄酮系指以苯色酮环为

吡咯类MAO-B 抑制药物构效关系中，设计并合成的吡咯类衍生物及其相关的胺醇类化合物都具有抑制MAO-B 的活性，其中化合物（16，化学结构见图3）作用最好（IC 50为1.3

基础的一大类酚类化合物。天然存在的黄酮可分为黄酮类、黄酮醇类和查尔酮等，其中黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环（A-环与B-环）通过中央三碳原子相互连接而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。已知的黄酮类化合物已达8000多种，不仅能减少自由基的形成，而且能清除体内的自由基，以调节MAO 等各种酶的生物活性。有文献报道，3-苯基黄酮（43）和3-苯基硫黄酮（44）对MAO-B 具有较强的抑制作用[49]，设计合成的查尔酮化合物（45和46）[50]和3-甲酸黄酮（47）[51]对MAO-B 具有不可逆性的抑制作用。在3-甲酸黄酮结构上优化制得的3-酰胺黄酮衍生物（48）[52-53]对MAO-B 具有可逆性的较强抑制作用（IC 50为62nmol/L，SI 大于1585）。43~48化学结构见图3。

μmol/L），而化合物（17，化学结构见图3）作用最差。另外还设

计合成了高效的MAO 抑制剂（18～20，化学结构见图3）。

3.3.2.2吡唑类MAO-B 抑制药物据文献[36-38]报道，含

3，5-二苯基吡唑结构的化合物（21）对MAO-B 抑制作用强

且可逆，当吡唑N 1位H 被苯甲酰基或氨甲硫酰基取代（22或

23）则选择性降低。21~23化学结构见图3。

若将其中1个苯环换为呋喃环并用氨甲酰基或氨甲硫酰基取代吡唑N 1位H 所得物（24或25）对MAO-B 选择性较高。另外，当化合物（26）中R 1位为H 、甲基或乙基时对

MAO-B 的选择性和抑制作用均有所增强，而为烯丙基或苯

基时对MAO-A 具有选择性的抑制作用。24~26化学结构见图3。

3.3.4香豆素类MAO-B 抑制药物香豆素化学名为2H-

1-苯并吡喃-2-酮，根据香豆素环上取代基的不同，可分为简

单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他种类香豆素。本类化合物广泛存在于自然界，并分布在芸香科、伞形科、茄科和豆科等多种高等植物中，具有抗MAO 、抗乙酰胆碱酯酶、抗肿瘤、抗氧化和抗炎等作用。据文献[54]报道，在沙芬酰胺（49）结构上优化制得的7-（3-氯苄基）-4-（甲氨基）甲基香豆素（50）和7-（3-氯苄氧基）-4-甲醛基香豆素（51）对MAO-

3.3.2.3咪唑类MAO-B 抑制药物据文献[39-40]报道，咪

唑2位取代物（27，化学结构见图3）的活性较高（IC 50为3.63

μmol/L），而化合物（28，化学结构见图3）选择性较好（SI 为31.05），这2个化合物均可作为先导物进行优化研究。3.3.2.4

噻唑类MAO-B 抑制药物

据文献[41-43]报道，2-肼基-4-间甲氧苯基噻唑衍生物对MAO 具有较好的不可逆性抑制作用。从构-效关系上看，肼基上连接脂肪链或呋喃等时，其对MAO 的选择性较小；而连吡啶的衍生物（29，化学结构见图3）或连芳香烃衍生物（30，化学结构见图3），都对MAO-B 具有较好的抑制作用。

B 具有可逆性的较强抑制作用。另有文献[55-56]报道，设计

合成并经体内外研究显示其中6-甲基-3-（间甲氧基苯）-香豆素（52）对MAO-B 的抑制作用强（IC 50为0.80nmol/L），并且可逆。49~52化学结构见图3。

3.3.2.5吲哚类MAO-B 抑制药物吲哚为苯并吡咯共

4结语与展望

从MAO 发现至今，经过大量的试验与研究，人们对单胺

平面的化合物，广泛存在于自然界，含吲哚结构的天然产物已经成为数目最多的生物碱，具有重要的药理作用。例如，吲哚的氧化物靛红（31，化学结构见图3）就是一个可逆性的MAOID ，对MAO-B 的选择性抑制作用强于MAO-A [44]。靛红的5-取代或6-取代的苯乙烯基、苄氧或苯氧衍生物（32～

与MAO 、MAO 与神经系统疾病以及专一性的MAOID 已经有了十分深刻的了解与认识。

单胺类物质作为生物体内分布极广泛的一类重要物质，有着很强的生理活性（如升高血压），维系正常的生理过程。当外源性的单胺类物质进入生物体，一般经胃肠道和肝脏被MAO 氧化代谢而失活，维系着单胺类物质在生物体内的相对稳定性，避免让其进入血液循环，否则可能引起强烈的生理作用，轻则引起不良反应（如血压骤然升高），重则导致严重而甚至于危及生命的不良反应（如高血压危象、心动过速、呼吸困难、运动失调、高热和精神错乱等）。就这个意义而言，MAO 对生物体是具有重要的保护作用。但是，若MAO 活

36，化学结构见图3）均为对MAO-B 具有选择性且可逆的抑

制剂，5-取代衍生物的活性强于6-取代的，其中化合物（36，化学结构见图3）的活性最强（IC 50为0.066μmol/L），化合物（35，化学结构见图3）选择性最好（SI 为321）。另外，2-甲基吲哚的5-取代的苯甲酰或环已甲酰衍生物（37～39，化学结构见图3）均为MAO-B 的选择性可逆性抑制剂，其中化合物（37）的活性最强（IC 50为0.06μmol/L）[45]。

3.3.2.6黄嘌呤类MAO-B 抑制药物黄嘌呤为2，6-二羟

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12345678

[1**********]

[1**********]021

[1**********]7

2829303132

[1**********]8

[1**********]4

4546474849

图3

1~52化学结构图

Fig.3Chemical structure of 1-52

性过高，可引起单胺类物质相对不足甚至于匮乏，轻则引起如血压骤然降低等不良反应，重则导致严重而甚至于危及生命的各种疾病，如DEP 、PD 以及老年痴呆等。

现已证实，人类脑中含有MAO-A 和MAO-B ，而血小板中

含有MAO-B ，但脑和血小板中MAO 与其底物亲和力有一定的相似之处。为此，可以通过血小板中MAO 浓度的变化在一定程度上反映脑中MAO 浓度的变化，从而可将血小板MAO 活性作为某些中枢神经疾患的生化指标之一。在临床上，

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MAO 活性升高可见的疾病有：肝硬化（血清MAO 活性升高的

阳性率可达80%以上）、急性重型肝炎、活动性慢性肝炎（约

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性降低可因服用肾上腺皮质激素、避孕药和左旋多巴肼类等药物所致。

在MAO 活性的影响方面，有多个基因参与了MAO 活性的调控，主要包括MAO 的结构基因、编码MAO 转录水平调控因子的基因、转录后修饰基因以及控制MAO 微环境的基因等。迄今为止，对MAO 的调控了解还不多，为此，可展开的研究工作有3个方面：①MAO 基因在转录水平上调控因子的基因及其机制的研究；②对MAO 晶体结构的研究；③

MAO 的活性中心与底物结合位点的研究，以便能设计更多

专一、高效且可逆的MAOID 。

从MAO-A 抑制药物研究来看，其中

唑烷酮类和喹喔

啉类化合物具有较好的选择性且呈可逆性的抑制作用。从

MAO-B 抑制药物研究来看，其中含有氮杂环结构类、黄酮类

和香豆素类化合物的活性与选择性最好，而后二类还具有保护神经的作用。

综上所述，目前MAO 抑制药物在治疗DEP 、PD 和AD 中具有不可替代的重要作用。为此，不断设计合成研究各种新型结构的MAOID ，以便能找到适合临床应用、副作用小、可逆以及选择性强的MAOID ，更好地用于治疗各类神经退行性变疾病。

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（责任编辑：罗萍）