心肌细胞钙离子与心力衰竭
吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群
摘要：
Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，Ca2 +的正常调节是心脏正常工作的基础。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节包括L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵，心力衰竭发生时，心肌细胞中Ca2+ 的调节机制发生障碍。针对Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。本文分析Ca2 +在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。
关键词：
L型钙通道，Ryanodine受体，心力衰竭
正文：
1. 心肌细胞内游离的Ca2 +调节
兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制, 在这个过程中, Ca2 +起关键作用。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节主要有以下3个途径：
1） L型钙通道：
钙通道在心肌细胞膜上有两种，根据其不同电流特性分为L型和T型。与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开放，能和多种拮抗剂作用的特点。L型电压依赖性钙通道（L—VDCC）存在于大多数可兴奋细胞膜上，是异四聚体多肽复合体，包含α1，β，α2/S亚基，在某些组织中还有γ亚基，允许去极化介导的Ca2 +内流人胞。辅助亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合，调节其生物特性以及使仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。L型钙通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位平台期的形成和维持。每一次心肌搏动都需要Ca2 + 经L型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量
的Ca2 +，这个过程被Fabiato称为钙诱发的―以钙释钙‖(calcium induced calcium release，CICR)，具体机制见下。
2） Ryanodine受体
RyR（Ryanodine receptor）是一种钙离子释放通道，由于和植物碱
-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。根据不同的组织分布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyR1、RyR2、RyR3。在心肌细胞中钙释放通道的主要类型是RyR2，RyR主要参与了心肌的兴奋收缩耦连，心脏起搏和心率失常的过程，CICR（calcium-induced Ca2 + release，CICR）是心肌中基础钙离子释放（钙火花）的主要方式[18]。RyRs位于肌质网终池并与由质膜内陷形成的T管上的二氢吡啶受体（DHPR）由直接或间接的联系。RyRs的三维结构已经确定，三维重组图像显示RyR由两部分组成：一个较大的四重对称的棱柱状胞内复合体，为29×29×12nm和一个较小的跨膜复合体为7nm [17]。心肌的动作电位时，即T-管上的L型DHPR在去极化作用下开放引起胞外少量钙内流，会激活SR上的RyR2开放从而使SR内大量钙释放入胞将引起心肌收缩，即―以钙释钙‖（calcium-induced Ca2 + release，CICR）[16]。
3） 钙泵，包括细胞膜钙泵（亦称Ca2 + -ATP酶），肌质网钙泵(sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2，SERCA2) 和Na+-Ca2 +交换体(Na+-Ca2 + exchanger, NCX).Ca2 + -ATP酶在有Ca2 + 和Mg2+的条件下每水解一分子ATP可将细胞质内一个Ca2 +单向运出细胞。而SERCA2每水解1分子ATP可转运2分子Ca2 +离开胞质。[1,2,3]
细胞膜去极化时Ca2 +内流，位于横小管处肌膜的L型钙通道被激活，Ca2 +内流激活通过―以钙释钙‖(CICR)的方式触发肌浆网上RyR2 释放更多的Ca2 +，使胞浆Ca2 +的浓度从0.1–0.2 mM 上升到2–10 mM。[4] L型钙通道与邻近RyR2 通道偶联作为一个功能体被称作为―钙火花‖（Ca2+ spark）。钙火花形态学包括钙火花峰值、空间尺度和存在时间而其动力学包括钙火花的上升相和衰减相。[5,6]细胞内Ca2 + 浓度由10-7mol/L增至10-5mol/L左右时, 两个Ca2 +与肌钙蛋白C结合, 使其与肌纤蛋白的结合解除, 肌球蛋白头部与肌纤蛋白之间发生横桥结合；
同时细胞内游离Ca2 +激活肌球蛋白头部ATP酶, 水解ATP释放能量, 促使横桥向线方向M线摆动, 拖动细丝定向移动, 肌节缩短。[7]心肌细胞舒张时，Ca2+与肌钙蛋白C解离，Ca2+的浓度降到舒张期水平，大约为100-300 nM。大约75%的Ca2+被肌质网钙泵转运到内质网，而25%被Na+—Ca2 +交换体转运出细胞。Ca2 + 经肌浆网上的Ca2 +-ATPase (SERCA2a) 被重摄取回肌浆网。SERCA2a的活性由受磷蛋白（PLB）调节，在非磷酸化状态下,PLB 抑制SERCA2a的活性;而在磷酸化状态下这种抑制得以逆转。[2]
2. 心力衰竭状况下的Ca2+调节
在心力衰竭的状况下，心肌不适的改变将导致细胞内Ca2+循环障碍，肌浆网Ca2+浓度下降，以致一旦有动作电位就会引起CICR释放更少的Ca2+并在E-C偶联产生更小的张力。细胞内流的Ca2+幅度下降，导致心肌收缩力下降。
心力衰竭时细胞内cAMP含量减少，由cAMP介导的Ca2+内流减少。酸中毒影响膜电位，抑制电压依赖性通道的开放，使Ca2+内流减少和降低细胞膜β受体对去甲肾上腺索的敏感性，抑制Ca2+经受体依赖性通道进入细胞内。心衰时心肌细胞β受体下调，心肌细胞膜腺苷酸环化酶活性下降使细胞膜特殊磷酸化作甩减弱及cAMP介导的第二信使通道的Ca2+内流减少。[8]
细胞内游离Ca2+的浓度、上升速率、下降速率直接影响到心肌的收缩和舒张活动。心衰时, Ca2+瞬变峰值降低, 下降速率减慢, 从而导致了心肌收缩和舒张同时受损，但收缩期功能异常往往先出现。研究发现收缩期Ca2+的浓度上升而舒张期的Ca2+浓度下降[9,10]。大量研究表明，收缩期的Ca2+再摄取减少，这与肌质网钙泵的活性下降功能降低有关。心力衰竭时，SERCA2a和RyR2基因表达下调，相关的mRNA和蛋白质减少，导致肌质网的Ca2 + -ATP酶功能下降了，肌质网的Ca2+再摄取减少。受磷蛋白上16位丝氨酸和17位的苏氨酸磷酸化下降，抑制了SERCA2a的功能。[4]
心力衰竭会导致PKA对RyR2的释放Ca2+通道过度磷酸化并且功能强化，令Ca2+泄漏，使得肌浆网Ca2+存贮减少。但由于Ca2+的再摄取减少降低了RyR2 通道开放的几率，同时也减少了肌质网释放的可利用的Ca2+总量。有研究证实在衰竭心脏中PKA 高度磷酸化增加了RyR2的对钙诱导激活的敏感性, 导致RyR2
功能的缺陷，肌浆网对钙的渗漏和钙瞬变增加。[2,11]β肾上腺素能神经下调导致PKA对RyR2的过度磷酸化，相应的补偿则是RyR2复合物的PP1（protein phosphatase 1）和PP2A的下调。RyR2的释放Ca2+通道通过PKA、PP1和PP2A调节，来完成对Ca2+调节而且，尽管心肌变性应答下调减弱，但是cAMP介导的途径依旧在发挥作用。因为肌浆网的Ca2+泄漏，使得游离的Ca2+浓度上升，相应的是NCX作用加强，将细胞内的Ca2+排出，以维持细胞内Ca2+浓度。[12]在心里衰竭中，很小的Ca2+瞬流，Na+内流和动作电位持续时间的延长都能导致NCX对Ca2+ 的内流增加。[13]
心力衰竭时L型钙通道的丰度和功能均有变化，严重心力衰竭时，L型钙通道的丰度和功能呈平行性降低。[14,15]
3. 与Ca2+ 相关的心力衰竭的治疗的最新进展
3.1. 阻止Ca2+泄漏来治疗心力衰竭
L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵均参与Ca2+的调节，同时也表现出了在心力衰竭时自身的异常，因而能够调节这三者的药物也成了通过调节Ca2+的来治疗心力衰竭的选择。
β受体阻断剂是广泛用于治疗心力衰竭的药物，出了其可以抑制心肌重构外，其另外的机制与阻止Ca2+泄漏有关。它通过降低细胞内cAMP的量来降低PKA的活性，减少对RyR2的磷酸化，不仅抑制了RyR2本身的活性，同时也使calstabin2与RyR2的结合增加，从而抑制了钙通道的开放。
细胞内Ca2+代谢影响着心肌细胞的功能，目前的研究主要RYR2和SERCA上，对NCX为靶点的药物尚未应用于临床。[1]
3.2. 腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）
由β受体阻断剂对Ca2+泄漏的作用机理可见，胞内Ca2+--cAMP—PKA通路对于Ca2+的调节至关重要。实验发现，腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）参与了心力衰竭过程中的Ca2+浓度异常[19]。2007年，在AC5基因敲除的小鼠中发现，AC5 KO的小鼠寿命更长，其机理可能与心脏功能的保护和氧化应激相关
[20]。因而也进一步提示AC成为治疗心力衰竭的新的靶点。
结语
Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵是Ca2 +调节的基础。心力衰竭时心肌细胞中Ca2+ 的调节机制发生障碍，针对Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用，随着这些靶点的心力衰竭的药物研究，治疗会获得更大的进展。
参考文献
[1]韩娟,刘宏艳,肖照岑. 心肌细胞钙离子转运与心力衰竭及药物治疗的研究进展
[J]中西医结合心脑血管病杂志, 2008,(02) .
[2] 张媛, 戴德哉. Ryanodine受体结构、功能的病变与心力衰竭及药物治疗[J]. 药学进展, 2005,(02).
[3]孙祝美.心肌细胞质膜与钙离子调控[J] 中国现代实用医学杂志.2008,(07).
[4] Federica del Monte ,Roger J. Hajjar. Intracellular devastation in heart failure. Heart Fail Rev (2008) 13:151–162.
[5] 赵婷,魏盛,方华强,王显花,郑铭,程和平. 钙火花研究进展与瞻望[J]. 生物物理学报, 2007,(04).
[6] 张广钦,付昱,阳冬梅,郝雪梅,白淑华,汤依群,E.G.Lakatta,程和平. L型Ca2+通道自发激活对静息心肌细胞钙火花的影响[J]. 中国科学C辑, 2003,(05) .
[7] 王道河，王中琰. 心肌收缩钙与心力衰竭[J]临沂医专学报, 1995,(01) .
[8]李爱民, 祝善俊. 心肌细胞内 Ca2+代谢与心功能不全[J]. 国际心血管病杂志, 1993,(05)
[9] Beuckelmann DJ, Erdmann E (1992) Ca(2+)-currents and intracellular
[Ca2+]i-transients in single ventricular myocytes isolated from terminally failing human myocardium. Basic Res Cardiol 87(Suppl 1):235–243
[10] Masahiko Hoshijima, Ralph Knöll, Mohammad Pashmforoush, Kenneth R. Chien. Reversal of Calcium Cycling Defects in Advanced Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2006 Nov 7;48
[11]杨泉, 盖鲁粤, 何昆仑. Ryanodine受体与心力衰竭[J]. 现代诊断与治疗, 2008,(01).
[12] Wehrens XH, Lehnart SE, Marks AR.Intracellular calcium release and cardiac disease. Annu Rev Physiol. 2005;67:69-98.
[13] Donald M. Bers. Altered Cardiac Myocyte Ca Regulation In Heart Failure. Physiology, Vol. 21, No. 6, 380-387, December 2006
[14]林吉进, 霍霞, 丁报春. 心肌L型钙通道/电流及其在心肌肥大和心力衰竭时的变化[J]. 中国病理生理杂志, 2000,(09)
[15] 张朝,翟溯澜. 心肌细胞L型钙离子通道分子结构与疾病. 河南大学学报2007,(03).
[16] Ogawa Y:. Role of ryanodine receptors. Crit Rev Biochem Mol Biol . 1994，29:229–274
[17] Nakai J, Sekiguchi N, Rando TA, et al.. Two regions of the ryanodine receptor involved in coupling with L-type Ca2+ channels. J Biol Chem .1998, 273: 13,403–13,406
[18] Bers DM. Cardiac excitation–contraction coupling. Nature 2002,415:198–205
[19] Tong Tang, Mei Hua Gao, David M. Roth, Tracy Guo, and H. Kirk Hammond Adenylyl cyclase type VI corrects cardiac sarcoplasmic reticulum calcium uptake defects in cardiomyopathy，2004 Am J Physiol Heart Circ Physiol 287: 1906-1912
[20] L Yan, DE. Vatner, J. PO’Connor, A Ivessa, H Ge, W Chen, S Hirotani, Y Ishikawa, J Sadoshima, and SF. Vatner. Type 5 Adenylyl Cyclase DisruptionIncreases Longevity and Protects Against Stress.2007, Cell 130: 247–258.
作者 ：吴军舟 90505137
叶绽蕾 90505140
曹群 90405139
潘雪阳 905013
心肌细胞钙离子与心力衰竭
吴军舟，叶绽蕾，潘雪阳，曹群
摘要：
Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，Ca2 +的正常调节是心脏正常工作的基础。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节包括L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵，心力衰竭发生时，心肌细胞中Ca2+ 的调节机制发生障碍。针对Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用。本文分析Ca2 +在心衰中的扮演的角色，寻找临床治疗心衰的方法。
关键词：
L型钙通道，Ryanodine受体，心力衰竭
正文：
1. 心肌细胞内游离的Ca2 +调节
兴奋-收缩耦联是心脏力学活动的基本机制, 在这个过程中, Ca2 +起关键作用。心肌细胞游离的Ca2+ 浓度的调节主要有以下3个途径：
1） L型钙通道：
钙通道在心肌细胞膜上有两种，根据其不同电流特性分为L型和T型。与T型钙通道相比，L型钙通道具有大电导、高电压激活、长时间开放，能和多种拮抗剂作用的特点。L型电压依赖性钙通道（L—VDCC）存在于大多数可兴奋细胞膜上，是异四聚体多肽复合体，包含α1，β，α2/S亚基，在某些组织中还有γ亚基，允许去极化介导的Ca2 +内流人胞。辅助亚基β、α2/δ均与αl亚基以非共价方式紧密结合，调节其生物特性以及使仅αl亚基锚定/镶嵌在细胞膜[15]。L型钙通道电流主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位平台期的形成和维持。每一次心肌搏动都需要Ca2 + 经L型钙通道进人胞浆内，然后触发肌浆网释放大量
的Ca2 +，这个过程被Fabiato称为钙诱发的―以钙释钙‖(calcium induced calcium release，CICR)，具体机制见下。
2） Ryanodine受体
RyR（Ryanodine receptor）是一种钙离子释放通道，由于和植物碱
-Ryanodine呈高亲和力的结合，并受其调节而得名。根据不同的组织分布和药理学作用，RyR可以分为三类：RyR1、RyR2、RyR3。在心肌细胞中钙释放通道的主要类型是RyR2，RyR主要参与了心肌的兴奋收缩耦连，心脏起搏和心率失常的过程，CICR（calcium-induced Ca2 + release，CICR）是心肌中基础钙离子释放（钙火花）的主要方式[18]。RyRs位于肌质网终池并与由质膜内陷形成的T管上的二氢吡啶受体（DHPR）由直接或间接的联系。RyRs的三维结构已经确定，三维重组图像显示RyR由两部分组成：一个较大的四重对称的棱柱状胞内复合体，为29×29×12nm和一个较小的跨膜复合体为7nm [17]。心肌的动作电位时，即T-管上的L型DHPR在去极化作用下开放引起胞外少量钙内流，会激活SR上的RyR2开放从而使SR内大量钙释放入胞将引起心肌收缩，即―以钙释钙‖（calcium-induced Ca2 + release，CICR）[16]。
3） 钙泵，包括细胞膜钙泵（亦称Ca2 + -ATP酶），肌质网钙泵(sarcoendoplasmic reticulum calcium-ATPase2，SERCA2) 和Na+-Ca2 +交换体(Na+-Ca2 + exchanger, NCX).Ca2 + -ATP酶在有Ca2 + 和Mg2+的条件下每水解一分子ATP可将细胞质内一个Ca2 +单向运出细胞。而SERCA2每水解1分子ATP可转运2分子Ca2 +离开胞质。[1,2,3]
细胞膜去极化时Ca2 +内流，位于横小管处肌膜的L型钙通道被激活，Ca2 +内流激活通过―以钙释钙‖(CICR)的方式触发肌浆网上RyR2 释放更多的Ca2 +，使胞浆Ca2 +的浓度从0.1–0.2 mM 上升到2–10 mM。[4] L型钙通道与邻近RyR2 通道偶联作为一个功能体被称作为―钙火花‖（Ca2+ spark）。钙火花形态学包括钙火花峰值、空间尺度和存在时间而其动力学包括钙火花的上升相和衰减相。[5,6]细胞内Ca2 + 浓度由10-7mol/L增至10-5mol/L左右时, 两个Ca2 +与肌钙蛋白C结合, 使其与肌纤蛋白的结合解除, 肌球蛋白头部与肌纤蛋白之间发生横桥结合；
同时细胞内游离Ca2 +激活肌球蛋白头部ATP酶, 水解ATP释放能量, 促使横桥向线方向M线摆动, 拖动细丝定向移动, 肌节缩短。[7]心肌细胞舒张时，Ca2+与肌钙蛋白C解离，Ca2+的浓度降到舒张期水平，大约为100-300 nM。大约75%的Ca2+被肌质网钙泵转运到内质网，而25%被Na+—Ca2 +交换体转运出细胞。Ca2 + 经肌浆网上的Ca2 +-ATPase (SERCA2a) 被重摄取回肌浆网。SERCA2a的活性由受磷蛋白（PLB）调节，在非磷酸化状态下,PLB 抑制SERCA2a的活性;而在磷酸化状态下这种抑制得以逆转。[2]
2. 心力衰竭状况下的Ca2+调节
在心力衰竭的状况下，心肌不适的改变将导致细胞内Ca2+循环障碍，肌浆网Ca2+浓度下降，以致一旦有动作电位就会引起CICR释放更少的Ca2+并在E-C偶联产生更小的张力。细胞内流的Ca2+幅度下降，导致心肌收缩力下降。
心力衰竭时细胞内cAMP含量减少，由cAMP介导的Ca2+内流减少。酸中毒影响膜电位，抑制电压依赖性通道的开放，使Ca2+内流减少和降低细胞膜β受体对去甲肾上腺索的敏感性，抑制Ca2+经受体依赖性通道进入细胞内。心衰时心肌细胞β受体下调，心肌细胞膜腺苷酸环化酶活性下降使细胞膜特殊磷酸化作甩减弱及cAMP介导的第二信使通道的Ca2+内流减少。[8]
细胞内游离Ca2+的浓度、上升速率、下降速率直接影响到心肌的收缩和舒张活动。心衰时, Ca2+瞬变峰值降低, 下降速率减慢, 从而导致了心肌收缩和舒张同时受损，但收缩期功能异常往往先出现。研究发现收缩期Ca2+的浓度上升而舒张期的Ca2+浓度下降[9,10]。大量研究表明，收缩期的Ca2+再摄取减少，这与肌质网钙泵的活性下降功能降低有关。心力衰竭时，SERCA2a和RyR2基因表达下调，相关的mRNA和蛋白质减少，导致肌质网的Ca2 + -ATP酶功能下降了，肌质网的Ca2+再摄取减少。受磷蛋白上16位丝氨酸和17位的苏氨酸磷酸化下降，抑制了SERCA2a的功能。[4]
心力衰竭会导致PKA对RyR2的释放Ca2+通道过度磷酸化并且功能强化，令Ca2+泄漏，使得肌浆网Ca2+存贮减少。但由于Ca2+的再摄取减少降低了RyR2 通道开放的几率，同时也减少了肌质网释放的可利用的Ca2+总量。有研究证实在衰竭心脏中PKA 高度磷酸化增加了RyR2的对钙诱导激活的敏感性, 导致RyR2
功能的缺陷，肌浆网对钙的渗漏和钙瞬变增加。[2,11]β肾上腺素能神经下调导致PKA对RyR2的过度磷酸化，相应的补偿则是RyR2复合物的PP1（protein phosphatase 1）和PP2A的下调。RyR2的释放Ca2+通道通过PKA、PP1和PP2A调节，来完成对Ca2+调节而且，尽管心肌变性应答下调减弱，但是cAMP介导的途径依旧在发挥作用。因为肌浆网的Ca2+泄漏，使得游离的Ca2+浓度上升，相应的是NCX作用加强，将细胞内的Ca2+排出，以维持细胞内Ca2+浓度。[12]在心里衰竭中，很小的Ca2+瞬流，Na+内流和动作电位持续时间的延长都能导致NCX对Ca2+ 的内流增加。[13]
心力衰竭时L型钙通道的丰度和功能均有变化，严重心力衰竭时，L型钙通道的丰度和功能呈平行性降低。[14,15]
3. 与Ca2+ 相关的心力衰竭的治疗的最新进展
3.1. 阻止Ca2+泄漏来治疗心力衰竭
L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵均参与Ca2+的调节，同时也表现出了在心力衰竭时自身的异常，因而能够调节这三者的药物也成了通过调节Ca2+的来治疗心力衰竭的选择。
β受体阻断剂是广泛用于治疗心力衰竭的药物，出了其可以抑制心肌重构外，其另外的机制与阻止Ca2+泄漏有关。它通过降低细胞内cAMP的量来降低PKA的活性，减少对RyR2的磷酸化，不仅抑制了RyR2本身的活性，同时也使calstabin2与RyR2的结合增加，从而抑制了钙通道的开放。
细胞内Ca2+代谢影响着心肌细胞的功能，目前的研究主要RYR2和SERCA上，对NCX为靶点的药物尚未应用于临床。[1]
3.2. 腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）
由β受体阻断剂对Ca2+泄漏的作用机理可见，胞内Ca2+--cAMP—PKA通路对于Ca2+的调节至关重要。实验发现，腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase，AC）参与了心力衰竭过程中的Ca2+浓度异常[19]。2007年，在AC5基因敲除的小鼠中发现，AC5 KO的小鼠寿命更长，其机理可能与心脏功能的保护和氧化应激相关
[20]。因而也进一步提示AC成为治疗心力衰竭的新的靶点。
结语
Ca2 +是参与心脏兴奋-收缩耦联的重要环节，L型钙通道，Ryanodine受体和钙泵是Ca2 +调节的基础。心力衰竭时心肌细胞中Ca2+ 的调节机制发生障碍，针对Ca2+ 调节机制的治疗也在治疗心力衰竭中有广泛的应用，随着这些靶点的心力衰竭的药物研究，治疗会获得更大的进展。
参考文献
[1]韩娟,刘宏艳,肖照岑. 心肌细胞钙离子转运与心力衰竭及药物治疗的研究进展
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[4] Federica del Monte ,Roger J. Hajjar. Intracellular devastation in heart failure. Heart Fail Rev (2008) 13:151–162.
[5] 赵婷,魏盛,方华强,王显花,郑铭,程和平. 钙火花研究进展与瞻望[J]. 生物物理学报, 2007,(04).
[6] 张广钦,付昱,阳冬梅,郝雪梅,白淑华,汤依群,E.G.Lakatta,程和平. L型Ca2+通道自发激活对静息心肌细胞钙火花的影响[J]. 中国科学C辑, 2003,(05) .
[7] 王道河，王中琰. 心肌收缩钙与心力衰竭[J]临沂医专学报, 1995,(01) .
[8]李爱民, 祝善俊. 心肌细胞内 Ca2+代谢与心功能不全[J]. 国际心血管病杂志, 1993,(05)
[9] Beuckelmann DJ, Erdmann E (1992) Ca(2+)-currents and intracellular
[Ca2+]i-transients in single ventricular myocytes isolated from terminally failing human myocardium. Basic Res Cardiol 87(Suppl 1):235–243
[10] Masahiko Hoshijima, Ralph Knöll, Mohammad Pashmforoush, Kenneth R. Chien. Reversal of Calcium Cycling Defects in Advanced Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2006 Nov 7;48
[11]杨泉, 盖鲁粤, 何昆仑. Ryanodine受体与心力衰竭[J]. 现代诊断与治疗, 2008,(01).
[12] Wehrens XH, Lehnart SE, Marks AR.Intracellular calcium release and cardiac disease. Annu Rev Physiol. 2005;67:69-98.
[13] Donald M. Bers. Altered Cardiac Myocyte Ca Regulation In Heart Failure. Physiology, Vol. 21, No. 6, 380-387, December 2006
[14]林吉进, 霍霞, 丁报春. 心肌L型钙通道/电流及其在心肌肥大和心力衰竭时的变化[J]. 中国病理生理杂志, 2000,(09)
[15] 张朝,翟溯澜. 心肌细胞L型钙离子通道分子结构与疾病. 河南大学学报2007,(03).
[16] Ogawa Y:. Role of ryanodine receptors. Crit Rev Biochem Mol Biol . 1994，29:229–274
[17] Nakai J, Sekiguchi N, Rando TA, et al.. Two regions of the ryanodine receptor involved in coupling with L-type Ca2+ channels. J Biol Chem .1998, 273: 13,403–13,406
[18] Bers DM. Cardiac excitation–contraction coupling. Nature 2002,415:198–205
[19] Tong Tang, Mei Hua Gao, David M. Roth, Tracy Guo, and H. Kirk Hammond Adenylyl cyclase type VI corrects cardiac sarcoplasmic reticulum calcium uptake defects in cardiomyopathy，2004 Am J Physiol Heart Circ Physiol 287: 1906-1912
[20] L Yan, DE. Vatner, J. PO’Connor, A Ivessa, H Ge, W Chen, S Hirotani, Y Ishikawa, J Sadoshima, and SF. Vatner. Type 5 Adenylyl Cyclase DisruptionIncreases Longevity and Protects Against Stress.2007, Cell 130: 247–258.
作者 ：吴军舟 90505137
叶绽蕾 90505140
曹群 90405139
潘雪阳 905013