・２０６－
・小专论・
肠道稳态及相关疾病研究现状与趋势
刘小伟孙瑞娟董尔丹△
（国家自然科学基金委员会医学科学部，北京１０００８３）
一、肠道稳态研究概况
肠道稳态（ｇｕｔｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）是宿主（肠道黏膜和
“肠型”，即Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（肠型１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ（肠型２）和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ（肠型３）。“肠型”结构与功能是
免疫屏障）、肠道内环境（包括肠道菌群）、营养和代谢产物等相互作用所构成的动态平衡状态，受到环境、生活方式、饮食习惯等多种因素影响。肠道黏膜屏障和免疫屏障一直是肠道稳态研究领域中的重点，受到研究者的持续关注，获得了诸多重要进展；而作为肠道内环境重要组成部分的肠道菌群（ｇｕｔ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ／ｇｕｔｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ）则是近５年以来肠道稳态
相符的，提示肠道菌群标志物具有潜在的诊断作用，肠道菌群“肠型”构成可以反映人群的疾病易感性【＿川。但目前对作为一个整体的宏基因组肠道微
生物组（ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）的了解甚少，目前已知的人
体肠道微生物基因不到１％，更多的是未知微生物。通过分析人体肠道中菌群的组成、分布、生理生化特征、功能、相互关系及其与宿主间的关系，可为后续研究肠道稳态与机体健康的关系提供重要的理论依据。
二、肠道稳态与重大慢性疾病
研究中最活跃的领域，尤其是随着２００７年ＮＩＨ人
类微生物组项目（Ｈｕｍａｎ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ
Ｐｒｏｊｅｃｔ，ＨＭＰ）
和２００８年欧盟“人类肠道元基因组计划”（Ｍｅｔ—
ａｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ
Ｔｒａｃｔ，ＭｅｔａＨＩＴ）的胃肠道黏膜屏障阻挡着外界抗原或病原微生物的侵入，并保持着肠道粘膜组织“内环境”的稳定。消化道也是免疫器官，有许多免疫细胞参与了肠道粘膜免疫应答。大量研究表明肠道稳态与人体各个系统疾病关系密切，其构成和功能的改变与炎症性疾病、代谢性疾病、心血管病、过敏性疾病、精神心理性疾病以及肿瘤的发生发展都密切相关（见图
１旧＇９ｏ）。下面将就肠道稳态构成中的菌群与肠道疾
启动，宏基因组学、功能基因组学、代谢组学以及蛋白质组学的不断发展，该领域研究受到空前的
重视ｎ－４］。
肠道菌群作为机体的“体外器官”，其最显著特征是它构成的稳定性，通过影响食物代谢和消化道功能与结构，同时产生大量的生物活性代谢分子而发挥“激素样”效应，从而参与宿主的物质代谢、促进宿主营养物质消化吸收，在维持肠道正常生理功能、调节机体免疫以及拮抗病原微生物定植等方面发挥重要作用口ｏ。同时，免疫系统也可以通过肠道
树突细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｉｌｓ，ＤＣｓ）等免疫细胞和一些
病、肝脏疾病、代谢内分泌疾病、循环系统疾病等重大慢性疾病的研究现状进行综述。
免疫效应器（包括粘液层、上皮的抗菌蛋白和ＩｇＡ分泌的固有层浆细胞）调控肠道菌群的构成和功能，并诱导粘膜免疫系统的免疫应答；肠道菌群也可以通过作用于粘膜和系统免疫而调控宿主的免疫功能［６Ｊ。肠道菌群对机体黏膜免疫系统的发育、形成和功能的维持起着重要作用，而菌群落的哪些成员在上述过程中起重要作用，则是目前的研究热点。应用肠道菌群的宏基因组测序技术（ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆ
～一一一一一一
△通讯作者
霜蠢藏蠢露鬻墨藿霜豳蕊萎釜篓型憋竺…一、簦蒸塑霪懋瓣蠹焉孽黼’譬ｉ雾雾臻鏊嚣豳豳翦瓣藏藕蠹蕊醺鬻隧毯嚣嗣蠹缫熏静鞴蕊黼曛鼹誉霞翻翼爨２憋矍鐾！矍熟～一越遴＆§冀§
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图１肠道菌群对人体健康的影响［８
ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓ）分析发现，人类肠道
微生物包含３００万个基因，是人类基因的１５０倍，同时研究发现人类肠道内包括三类截然不同的细菌生态系统，肠道菌群按构成可以划分为３个明显的
生理型堂选星！Ｑ！！生筮竺鲞筮！塑
（一）肠道稳态与消化道疾病消化道从食管、胃、小肠到大肠，随着结构的不同，菌群的构成和功能均有很大差异。其发生紊乱与消化道的炎症、肿瘤和功能性疾病的发生密切相关，如感染性腹泻、抗
生素相关性腹泻、伪膜性肠炎、肠结核、乳糜泻、炎症性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）、结直肠癌
（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＲＣ）、肠易激综合征（ｉｍｔａｂ｜ｅ
ｂｏｗｅｌ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）等。
胃食管反流病（ｇａｓｔｒｏ—ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｒｅｆｌｕｘｄｉｓｅａｓｅ，ＧＥＲＤ）是消化系统的常见病和慢性病，患病率为５％～１０％，食管末端活检样本菌群构成分析提示，
食管内可鉴定出６个菌门１６６个菌属，正常食管粘
膜以链球菌属为主（Ｉ型），食管炎和Ｂａｒｒｅｔｔ食管以普里沃菌属、拟杆菌属、嗜血菌属和韦荣球菌属等革兰氏阴性厌氧菌为主（ＩＩ型），食管末端炎症和肠上皮化生与该部位菌群构成改变关系密切¨０｜。但菌群变化是继发、还是原发，以及与肠化、Ｂａｒｒｅｔ食管的发生的关系等问题，均尚不清楚。胃黏膜相关菌群
的１６ＳｒＤＮＡ高通量测序分析发现，慢性胃炎（ｃｈｒｏ．
ｎｉｃ
ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）患者胃内菌群分属８个菌门的１３３个菌
属，以链球菌属和普利沃菌属丰度最高，并且不同地
域和种族的患者胃内菌群构成极其相似¨１Ｉ。
肠道菌群是肠道免疫损伤过程的重要激发因素。肠道菌群通过与宿主之间的相互作用而调控肠道稳态。各种原因导致的肠道菌群结构和功能的改
变则与肠道炎症、肿瘤性疾病的形成密切相关¨２’”Ｊ。１６ＳｒＲＮＡ基因序列分析技术分析结肠镜
活检标本，研究者发现ＩＢＤ患者与对照菌群分布存在显著差异，其中溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ
ｃｏｌｉｔｉｓ，
ＵＣ）结肠镜活检标本中，空肠弯曲菌的数量与临床活动度有关，重度ＵＣ与缓解期ＵＣ有显著差异¨４｜。正常人对自身的肠道菌群存在耐受，而在ＩＢＤ患者
中这种耐受被打破，并导致肠道通透性改变，进而引
起肠腔内的抗原、内毒素等促炎症物质进入肠黏膜
固有层，诱发免疫反应。因此，肠道稳态是ＩＢＤ发生机制中的重要始动因素之一。
目前研究表明，ＩＢＳ人群肠道菌群代谢产物与健康人群存在差异，并与症状相关。进一步的研究证明，部分ＩＢＳ与早期罹患急性胃肠炎有关。ＩＢＳ患者普遍存在肠道菌群失调，对入体有益的双歧杆菌减少，具有潜在致病性的肠杆菌过度生长。小肠细
菌过渡生长，提示肠道细菌感染在ＩＢＳ的发病机理
中起重要作用，可能的机制包括炎症对肠道免疫功能、传人神经、肠黏膜屏障的影响以及对中枢神经系统的作用¨５Ｉ。进一步研究发现，ＩＢＳ相关菌群构成可分为两个聚类，并可与健康人区分开来，主要表现为硬壁菌Ｉ＇ｑ／拟杆菌门的比率和多样性的变化，但微生物构成分型与Ｒｏｍｅ标准的ＩＢＳ症状分型如何统
一，则有待进一步研究。
大肠肿瘤的发生是宿主因素和环境因素共同作
用的结果。其中，内因是易感基因及其相应通路异常表达和活化，而外因则首推环境因素异常，如饮食不当（如膳食纤维减少和脂肪过多）等。流行病学调查发现，结直肠癌高发区与低发区人群肠道菌群组成方面有很大的差异，不同饮食习惯的人患结直
肠癌的危险性也不同，提示肠道菌群的变化与结直
肠癌的发生、发展密切相关¨…。环境因素异常（如膳食纤维减少、抗生素使用），或肠道炎症、肥胖，可影响肠道菌群结构和功能变化，诱导某些具有基因毒性微生物的繁殖（如共生菌Ｅ．ｃｏｌｉＮＣｌ０１），通过调控相关信号通路，参与肠道肿瘤的发生和发
展＿ｌ７Ｉ；肥胖患者肠道菌群发现改变，并与结直肠癌发病呈正相关，如纤维素饮食与结直肠癌发生呈负
相关¨引。肠道菌群紊乱可导致肠道胆汁酸代谢紊乱、短链脂肪酸含量减少、肠粘膜免疫功能失调，促进肠道上皮增生和对致癌物的易感性增加；同时，胆汁酸在肠道细菌的作用下产生环戊烯菲的致癌代谢物，增加肠胺浓度，参与大肠腺瘤的发生、演变、甚至恶变成为腺癌¨９‘。而在结肠炎症的癌变过程中，肠
道黏膜免疫紊乱可导致肠道稳态的破坏，通过ＩＬ一８＋
Ｆｏｘｐ３＋Ｔ细胞促进结肠的炎癌转变怛…。但是，腺
瘤一肠癌进展过程中，肠道稳态如何改变，胖瘦结直肠癌患者的肠道稳态有何差异，微生物一宿主相互作
用在结直肠癌发生中机制，如何筛选和验证具有预警作用的肠道菌群，均需进一步研究。
（二）肠道稳态与肝脏疾病
消化道和肝脏之
间存在解剖和功能方面的紧密联系，“肠－肝轴”（ｇｕｔ—
ｌｉｖｅｒ
ａｘｉｓ）的概念已扩展至能量代谢、免疫应答、肠
道菌群和肠黏膜屏障等诸多领域。肝脏处于清除肠
源性微生物及其产物的第一防线，在肠道稳态的维
持中具有重要作用。研究发现，在酒精性肝病患者和动物实验中，乙醇可改变肠道黏膜屏障，导致肠道
稳态的改变，循环肠源性内毒素水平升高；而肠道菌
群可代谢乙醇产生代谢产物乙醛，抑制紧密连接蛋
白（ｚｏｎｕｌａｏｃｃｌｕｄｅｎ一１，ＺＯ．１）及Ｅ一钙粘附素（Ｅ—ｃａｄ—ｈｅｒｉｎ，Ｅ－ｃａｄ）表达，同时肠腔内乙醛的增加可导致某
些细菌过度生长，特异性激活Ｔｏｌｌ样受体（ｔｏｌｌ
ｌｉｋｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
４，ＴＬＲ４）及肝脏Ｋｕｆｆｅｒ细胞，促进肝脏损伤
的发展。
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ
ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是代谢综合征的肝脏表现，肥胖、胰岛素抵抗均为ＮＡＦＬＤ的高危因素，而肠道菌群恰恰可以通过影响肥胖、胰岛素抵抗以及干扰胆碱代谢等促进ＮＡＦＬＤ发生。首先，高脂饮食和肠道内脂肪酸可通过改变宿主胆汁酸成分对肠道菌群的生存环境产生影响，导致肠道稳态失衡，进而影响免疫平衡；其次，肠道菌群直接影响机体的能量代谢，诱发
代谢综合征和脂肪性肝病的发生；最后，肠道菌群释放免疫活性物质如脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）
等，通过门脉血流进入肝脏激活巨噬细胞等天然免疫细胞进而诱发肝脏炎症。
肠源性抗原物质和内毒素血症所致的肝脏免疫激活是肝纤维化（１ｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ）的主要启动因素，在慢性肝病的进展中起着重要作用，而肝纤维化等慢
性肝病患者胆汁酸分泌下降，肠道通透性下降，肠道动力异常，导致肠道微生态构成和功能的改变。另外，包括肠道菌群、肠道粘膜屏障在内的肠道稳态的改变在肝硬化及其并发症如肝性脑病、自发性细菌
性腹膜炎、“慢加急”肝功能衰竭的发病机制中发挥重要作用。
研究发现，肝癌患者血清内毒素水平明显升高，
葡聚糖硫酸钠（ｄｅｘｔｒａｎ
ｓｕｌｆａｔｅ
ｓｏｄｉｕｍ，ＤＳＳ）、青霉素
处理可导致肠道菌群失衡，促进ＤＥＮ模型鼠的肝脏炎症和肿瘤发生，而益生菌的干预可通过激活损伤
相关分子模式（ｄａｍａｇｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，
ＤＡＭＰｓ）达到部分拮抗的作用心１｜；肠道菌群的构成决定了化学或肝炎病毒诱导肝癌发生的风险，为肝癌风险评估和预防提供了新的潜在靶标。Ｄａｐｉｔｏ等在用抗生素清除肠道菌群、脂多糖长期刺激、ＴＬＲ４敲除小鼠以及无菌小鼠等四种方法都证明肠道菌群
来源的脂多糖通过ＴＬＲ４促进肝癌的发生。肠道菌群通过促进ｈｅｐａｔｏｍｉｔｏｇｅｎｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ表达，抑制细胞
凋亡，在慢性肝损伤向肝癌发展过程起到促进作用，
有可能成为预防进展期肝病发展为肝癌的靶点心２Ｉ。（三）肠道稳态与代谢性内分泌疾病肠道菌群的构成和功能改变可以通过影响宿主能量吸收和储存而导致肥胖和胰岛素抵抗，并且对胆固醇代谢、
脂肪总量、肝脏和脂肪组织的糖脂代谢产生重要影响。近年来，随着新型ＤＮＡ测序技术和宏基因组学的发展，越来越多的证据显示肠道菌群构成的改变
影响了糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢眭疾病的发
生发展。肠道微生物可分解膳食纤维素成分，产生生堡型堂鲞屋！！！！至筮塑鲞笠！塑
的终末产物短链脂肪酸在结肠吸收后，一部分作为结肠上皮的能源，其他部分则进入肝脏和周边器官
用于糖原异生及脂肪形成，为宿主提供营养物和能
量，并维持与宿主的代谢及免疫系统的平衡；而生成短链脂肪酸的种类及数量取决于菌群构成及微生物
间的相互作用¨“。
大量研究表明，肥胖和代谢综合征的个体发生显著的肠道菌群改变；而实验研究结果也证实，通过粪便移植可诱导出代谢综合征表型，进一步表明肠道菌群在代谢综合征中的关键作用Ⅲｊ。肥胖和糖尿病动物和人群肠道菌群分布发生改变，主要改变为厚壁菌比例增高，而拟杆菌比例降低；用抗生素处
理肥胖小鼠而抑制肠道细菌后，发现肠道通透性和
炎症反应降低，内毒素血症减轻，同时发现肝脏和脂肪中的脂肪含量降低，肝糖原含量升高，脂联素水平升高，可以明显改善葡萄糖耐量受损和胰岛素抵
抗旧５。。肠道菌群可能通过产生内毒素之类的免疫
毒素诱发慢性炎症，促进胰岛素抵抗和代谢综合征的发生，还通过调节能量代谢基因造成脂肪过度积累，从而参与代谢紊乱性疾病的发生。随着对人群中不同个体菌群结构复杂性和功能的关联性等研究的进展，肠道菌群结构与宿主代谢表型的差异，调控膳食或来自宿主的化合物，有助于代谢性疾病的个
体化防治∽Ｊ。由于目前大多数研究是相关性研究，并多源自基因缺陷或无菌小鼠模型等动物实验，来
自人体的相应研究显得格外重要。
Ｗｅｎ等（２００８）的研究显示，髓样分化蛋白８８
（ｍｙｅｌｏｉｄ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｇｅｎｅ
８８，
ＭｙＤ８８）基因敲除显著改变了小鼠肠道菌群的组分和比例，也说明了免疫系统对肠道菌群的调节作用。
敲除髓样分化蛋白８８（ＭｙＤ８８。一）基因的ＮＯＤ小
鼠１型糖尿病发病率显著下降，而抗生素的使用使ＭｙＤ８８。一小鼠的１型糖尿病发病率显著增加，说明
肠道菌群在其中的保护作用。将不发生糖尿病的
ＭｙＤ８８。一小鼠粪便中的细菌移植到无菌环境下饲养的ＮＯＤ小鼠，小鼠的糖尿病发病率显著下降Ⅲ１。肠道微生物与环境和遗传因素共同作用，导致胰腺Ｂ细胞自身免疫损伤，在１型糖尿病的发病中起到
了重要作用。
２型糖尿病的肠道菌群以革兰氏阴性菌为主，与单纯性肥胖有所不同。流行病学调查显示，２型
糖尿病患者血浆脂多糖水平增高，肠道菌群通过其
代谢产物影响宿主的代谢，同时肠道菌群组成的改变引起免疫反应，这些都可以产生胰岛素抵抗，导致
肥胖、代谢综合征和２型糖尿病及心血管疾病等心ｎ２７］。Ｍｅｍｂｒｅｚ等使用抗生素处理肥胖型小鼠和胰岛素抵抗型小鼠，全面抑制肠道菌群，发现血浆中脂多糖减少、乙二腈增加，改变了肝脏与肠道中与炎症和代谢相关基因的表达，导致肝脏甘油三酯减少以及肝糖原增加，并且改善小鼠的糖
耐量‘冽。
。。一蕊告Ｉ。一莓。ｊ訾。一辫。。“
ｃＨ，
Ｌｃ№Ｊ
ｃＨ３
近年来国内外对肠道稳态与代谢性内分泌疾病的研究有了重要的进展，但是依然有大量基础性科学问题需要更深入的探讨，如肠道菌群改变如何导致宿主代谢变化和疾病发生；饮食与肠道菌群之间的相互作用对代谢性疾病的影响及其免疫学机制；不同地域、人种的大规模人群肠道菌群与代谢性疾病的关系；ＪＥ胖、糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病
发生发展的标志性肠道菌群的筛选；抗生素使用对肠道菌群的影响及对代谢性疾病发生发展、转归的作用机制等。
（四）肠道稳态与循环系统疾病冠心病的危险因素包括高血压、糖尿病及脂质异常等代谢综合征表现。宿主饮食结构、生活方式等因素的变化可
引发肠道菌群结构的改变，造成人体处于慢性低内
ｔｕｔｅ
”喘静”““絮怒“一
图２肠道菌群依赖的饮食卵磷脂代谢与动脉粥样硬化【３０１
三、国内外肠道稳态领域资助趋势和研究队伍
现状
２００６年来，美国国立卫生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ
ｏｆ
ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｌｌ
Ｉｎｓｔｉ—
Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ）、加拿大卫生研究院（Ｃａｎａｄｉａｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＩＨＲ）、中国国家自然
ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ
科学基金委员会（Ｎａｔｉｏｎａｌ
ｏｆ
Ｃｈｉｎａ，ＮＳＦＣ）受理的肠道稳态相关研究项目呈逐
年增长的趋势。以所使用项目主题词“肠道菌群”或“ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ”为例，ＮＩＨ从２００６年开始呈现快速增长的趋势，项目数从２００６年的９项增长到２０１２
年的１７１项；而ＣＩＨＲ和ＮＳＦＣ资助项目数的增长则
毒素血症状态，使宿主的炎症反应水平升高，促进了脂肪堆积和肥胖，进而造成代谢性疾病和心血管系统的损伤。
目前认为，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素，肠道菌群可能通过激活Ｔｏｌｌ样受体信号传导通路来影响动脉粥样硬化的发生发展。研究发现，粥样硬化斑块中可鉴定出Ｃｈｒｙｓｅｏｍｏｎａｓ（单胞菌）、ＶｅｉＵｏｎｅｌｌａ（韦荣菌属）和Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（链球菌），其丰度与口腔、消化道一致，提示口腔、消化道菌群与动脉粥样硬化相关；进一步研究发现，卵磷脂代谢产物胆碱、甜菜碱、三甲胺Ｎ一氧化物（ＴＭＡＯ）浓度与心脏事件正相关。食物磷脂酰基胆碱（ＰＣ）在肠道菌群作用下代谢成ＴＭＡ，肝细胞中的ＦＭ０３将ＴＭＡ转换为ＴＭＡＯ而作用于泡沫细胞，导致动脉粥样硬化（见图２）Ｅ勰－３０３。肠道菌群对食物的代谢和哺乳动物对微生物产物的代谢之间存在确切的联系，为预防和治疗循环系统疾病提供了新的可能，然而，由于肠道菌群自身的复杂性，其与机体相互作用机制尚未充分阐明，距离发现
疾病致病机制、确立新的治疗靶点的目标还有很多工作要做。
比ＮＩＨ滞后了三年，从２００９年开始有了较明显增长；ＮＳＦＣ从２００９年的２项增长到２０１２年的２３项，但增长速率与ＮＩＨ相比有较大差距（图３），表明近六年以来国内外更加重视对肠道稳态领域的研究，但我国对该领域的资助相对滞后，可能与本领域的基础研究队伍建设相对薄弱、研究方法和技术相对
落后有关。
２００３
２００４
２∞５
２００６２００７２００８２００９２０１０２０１１
２０１２
年份
图３近１０年国内外肠道菌群研究领域资助概况
从所资助项目的研究方向来看，主要包括肠道菌群的构成和功能研究、肠道菌群和肠道屏障研究，以及肠道菌群和慢性肝病、代谢综合征、结直肠肿瘤、肝脏肿瘤等疾病的关系研究。以ＮＩＨ资助项目为例，２０１２年肠道稳态领域中分别资助了肠道相关
项目７５项；肝脏相关项目１５项；肥胖项目３２项；糖尿病项目１９项；心血管项目５项；肿瘤相关项目２７项（图４）。可见，除了传统的肠道稳态与肠道相关疾病的研究外，肠道稳态与肥胖、糖尿病等代谢内分泌疾病和肿瘤研究得到了研究者的高度关注，获得了较多的ＮＩＨ项目资助。２００６年以来，ＮＳＦＣ收到的肠道稳态领域的项目申请呈逐年上升的趋势，虽然项目增长幅度不如ＮＩＨ，但也通过对该领域相关项目的资助，培育了相应的研究队伍，少数研究团队还获得了重点项目的资助，例如２００７年上海交通大学赵立平教授“肠道微生物群落的结构动力学与功
能解析研究”；２００８年南京军区南京总医院黎介寿
组的代谢组学研究（ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓｏｆｏｂｅｓｅａｎｄｌｅａｎ
ｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅ
ｇｕｔ
ｔｗｉｎｓ）；（３）无菌鼠肠
道菌群与肥胖（ｇｕｔ
ｇｎｏｔｏｂｉｏｔｉｃ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ：ｓｔｕｄｉｅｓｉｎ
ｍｉｃｅ）；（４）无菌转基因动物模型的胃内
ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｏｄｅｌｓｏｆｔｈｅｇａｓ—
微生态系统（ｇｕｏｔｏｂｉｏｔｉｅ
ｔｒｉｃ
ｅｃｏｓｙｓｔｅｍ）。研究方向主要涉及肠道分子生态学；微生物组学方法及模型动物的建立；肠道微生物组进化和发育、免疫；肠道微生物组与肠道营养代谢、肥胖、糖尿病、肠道炎症、脂肪肝的关系等。国内在肠道稳态领域研究起步虽然较晚，但已有相关优秀论文发表，形成了相对优势的研究队伍。获得ＮＳＦＣ资助相关项目数量位居前列的单位包括上海交通大学、浙江大学、南京军区南京总医院等，其研究团队在肠道稳态研究领域做出了优秀的研究成果。上海交通大学赵立平教授团队，研究方向集中于肠道菌群、宿主遗传背景、饮食等因素相互作用与肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征不同表型、肠道炎症／肿瘤的关系，发表了创新性的成果”１’３２１；第二军医大学王红阳院士团队则在肠道菌群与肝脏炎症恶性转化的关系方面做出了重要的工作口ｕ；深圳华大基因研究院王俊研究员团队则在人类肠道微生物组研究技术以及与糖尿病关系方面发表了高水平科研论文口３—１；浙江大学李兰娟院士团队在肠道微生态与慢性肝病的关系方面做了大量工作，发现肝硬化粪便菌群与正常人群比较有明显变化并与预后有关［３５Ｉ；南京军区总医院黎介寿院士团队对肠道菌群与肠粘膜屏障、肠道菌群与小肠移植等的关系进行了深入研究¨钆”ｏ。
１Ｂ１６１４
院士“肠黏膜屏障损伤、菌群失衡与细菌易位形成”；２０１２年同济大学秦环龙教授“高脂及肠道微生态代谢异常影响结直肠癌发病风险的机制研究”；２０１２年中国科学院生物物理研究所唐宏研究员重大国际（地区）合作项目“肥胖症的肠道生态免疫学调控机制”等。
８０７０６０
茎５０
喜４０
３０２０１００
２００３
２００４
２００５
２００６
２００７
２００８
２００９
２０１０
２０１１
２０１２
年份
图４近ｌＯ年ＮＩＨ对肠道菌群研究领域的资助趋势
２００７～２０１２年ＮＳＦＣ资助的与疾病相关的肠道稳态研究项目约５４项，主要分布在胃肠道疾病、肝脏疾病、肥胖、糖尿病与代谢综合征、消化系统肿瘤和呼吸系统疾病等（图５）。随着该领域的迅速发展和我国相关研究水平的不断提高，中国国家自然科学基金委员会医学科学部于２０１２年１１月份举办了主题为“肠道稳态与重大慢性疾病”的学术研讨会，并于２０１３年设立了“肠道稳态与消化系统疾病”的重点项目立项领域，目的在于进一步推动我国学者关注和解决该领域的重要基础科学问题。
在国外主要研究团队中，华盛顿大学的ＪｅｆｆｒｅｙＩ．Ｇｏｒｄｏｎ团队处于领先地位，２００２年以来在该领域获得ＮＩＨ资助４０余项，项目主要集中于：（１）人体－肠道微生物相互作用中的基因组学和代谢组学（ｇｅ—
ｎｏｍｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｈｕｍａｎ—ｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｙｍｂｉｏｓｉｓｉｎｔｈｅ
１２
塑ｉｏ
馨８
６４
０
《蕊穸爹Ｗ譬’
图５
２００７—２０１２年ＮＳＦＣ对肠道菌群研究领域的资助方向概况
ｍｉｃｒｏｂｉ—
从发表肠道菌群相关论文来看，以“ｇｕｔ
ｏｔａ”或“ｇｕｔｍｉｅｒｏｂｉｏｍｅ”搜索Ｐｕｂｍｅｄ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．
ｇｕｔ）；（２）胖瘦匹配人群肠道微生物
ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／），第一作者或通讯作者
生理型堂进匮！！！！至笠竺鲞箍！翅
单位为中国大陆的论文数占全部发表论文数比例较
低，２００９年至２０１２年分别为１．５３８％（４／２６０）、３．０３％（１４／４６２）、３．４３７％（２１／６１１）、４．９４０％（３３／
６６８），这可能与中国肠道稳态领域受资助项目增长高峰比ＮＩＨ晚３年有关，但近３年所占比重有了明显提升，表明我国学者对肠道稳态领域的关注度明显增强，同时通过科研基金资助的培育，该领域研究队伍建设和科研产出开始步入良性循环轨道。
四、未来研究方向和建议
随着各种肠道研究手段的发展，目前国内外对肠道稳态领域的研究Ｅｔ益获得重视，尤其是近６年以来，该领域获得基金资助项目数以及发表相关论文数量均明显增加，涉及到肠道稳态与消化系统疾病、代谢内分泌疾病、循环系统疾病、精神心理疾病、过敏性疾病等，但国内外在该领域研究均处于初期阶段，尤其是我国近３年项目数和发表论文数才有
明显增长。
通过全面分析相关领域的研究现状，该领域急需关注和解决的重要科学问题主要包括：（１）加强
肠道稳态研究中的方法学研究，包括进行基于宏基因组学策略的细菌高通量测序和生物信息学组装和
分析，搭建宏基因组与经典微生物培养方法间的桥梁，促进肠道微生物组的分类学研究向功能基因组学研究发展；建立合适的动物模型（如猪、大鼠等）
用于肠道稳态与疾病发生机理和干预措施的研究；
（２）探索肠道稳态研究方法的标准化，使不同实验室之间的测定值具有可比性，使常规测定的准确性可溯源于公认的参考系统；（３）研究肠道菌群的构成和功能，包括对粪便标本或胃肠道粘膜活检样本的不同微生物的基因组建立临床标本库；建立代表
性的中国人肠道微生物组学数据，打造中国的肠道微生物组学研究计划；全面、深入地揭示消化道慢性
病人群消化道菌群构成和多样性，以及相关的代谢物组学的研究；（４）肠道稳态与宿主之间的关系及相互调控作用的机理研究，聚焦肠道稳态与疾病发生、发展、转归的作用机制；（５）应用高通量测序及生物信息学分析技术，研究不同个体、生命不同阶段
的微生物组的动态发育过程，寻找与疾病发生、发展
直接相关的微生物类型，进行标志性肠道微生物的鉴定，加强转化医学、个体化医学的研究。
对以上科学问题的系统性阐述，将从消化道功能的内在整体层面为理解疾病发生提供客观的证据，并有可能使目前的疾病治疗和预防理念发生重要的转变。同时，这也是从综合观、整体观的角度理解疾病发生的内在过程，是对临床实践工作的有利指导。
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肠道稳态及相关疾病研究现状与趋势
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
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国家自然科学基金委员会医学科学部,北京,100083生理科学进展
Progress in Physiological Sciences2013,44(3)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_slkxjz201303010.aspx
・２０６－
・小专论・
肠道稳态及相关疾病研究现状与趋势
刘小伟孙瑞娟董尔丹△
（国家自然科学基金委员会医学科学部，北京１０００８３）
一、肠道稳态研究概况
肠道稳态（ｇｕｔｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）是宿主（肠道黏膜和
“肠型”，即Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ（肠型１）、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ（肠型２）和Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ（肠型３）。“肠型”结构与功能是
免疫屏障）、肠道内环境（包括肠道菌群）、营养和代谢产物等相互作用所构成的动态平衡状态，受到环境、生活方式、饮食习惯等多种因素影响。肠道黏膜屏障和免疫屏障一直是肠道稳态研究领域中的重点，受到研究者的持续关注，获得了诸多重要进展；而作为肠道内环境重要组成部分的肠道菌群（ｇｕｔ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ／ｇｕｔｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ）则是近５年以来肠道稳态
相符的，提示肠道菌群标志物具有潜在的诊断作用，肠道菌群“肠型”构成可以反映人群的疾病易感性【＿川。但目前对作为一个整体的宏基因组肠道微
生物组（ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ）的了解甚少，目前已知的人
体肠道微生物基因不到１％，更多的是未知微生物。通过分析人体肠道中菌群的组成、分布、生理生化特征、功能、相互关系及其与宿主间的关系，可为后续研究肠道稳态与机体健康的关系提供重要的理论依据。
二、肠道稳态与重大慢性疾病
研究中最活跃的领域，尤其是随着２００７年ＮＩＨ人
类微生物组项目（Ｈｕｍａｎ
Ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅ
Ｐｒｏｊｅｃｔ，ＨＭＰ）
和２００８年欧盟“人类肠道元基因组计划”（Ｍｅｔ—
ａｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｔｈｅＨｕｍａｎＩｎｔｅｓｔｉｎａｌ
Ｔｒａｃｔ，ＭｅｔａＨＩＴ）的胃肠道黏膜屏障阻挡着外界抗原或病原微生物的侵入，并保持着肠道粘膜组织“内环境”的稳定。消化道也是免疫器官，有许多免疫细胞参与了肠道粘膜免疫应答。大量研究表明肠道稳态与人体各个系统疾病关系密切，其构成和功能的改变与炎症性疾病、代谢性疾病、心血管病、过敏性疾病、精神心理性疾病以及肿瘤的发生发展都密切相关（见图
１旧＇９ｏ）。下面将就肠道稳态构成中的菌群与肠道疾
启动，宏基因组学、功能基因组学、代谢组学以及蛋白质组学的不断发展，该领域研究受到空前的
重视ｎ－４］。
肠道菌群作为机体的“体外器官”，其最显著特征是它构成的稳定性，通过影响食物代谢和消化道功能与结构，同时产生大量的生物活性代谢分子而发挥“激素样”效应，从而参与宿主的物质代谢、促进宿主营养物质消化吸收，在维持肠道正常生理功能、调节机体免疫以及拮抗病原微生物定植等方面发挥重要作用口ｏ。同时，免疫系统也可以通过肠道
树突细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｉｌｓ，ＤＣｓ）等免疫细胞和一些
病、肝脏疾病、代谢内分泌疾病、循环系统疾病等重大慢性疾病的研究现状进行综述。
免疫效应器（包括粘液层、上皮的抗菌蛋白和ＩｇＡ分泌的固有层浆细胞）调控肠道菌群的构成和功能，并诱导粘膜免疫系统的免疫应答；肠道菌群也可以通过作用于粘膜和系统免疫而调控宿主的免疫功能［６Ｊ。肠道菌群对机体黏膜免疫系统的发育、形成和功能的维持起着重要作用，而菌群落的哪些成员在上述过程中起重要作用，则是目前的研究热点。应用肠道菌群的宏基因组测序技术（ｍｅｔａｇｅｎｏｍｉｃ
ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆ
～一一一一一一
△通讯作者
霜蠢藏蠢露鬻墨藿霜豳蕊萎釜篓型憋竺…一、簦蒸塑霪懋瓣蠹焉孽黼’譬ｉ雾雾臻鏊嚣豳豳翦瓣藏藕蠹蕊醺鬻隧毯嚣嗣蠹缫熏静鞴蕊黼曛鼹誉霞翻翼爨２憋矍鐾！矍熟～一越遴＆§冀§
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图１肠道菌群对人体健康的影响［８
ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓ）分析发现，人类肠道
微生物包含３００万个基因，是人类基因的１５０倍，同时研究发现人类肠道内包括三类截然不同的细菌生态系统，肠道菌群按构成可以划分为３个明显的
生理型堂选星！Ｑ！！生筮竺鲞筮！塑
（一）肠道稳态与消化道疾病消化道从食管、胃、小肠到大肠，随着结构的不同，菌群的构成和功能均有很大差异。其发生紊乱与消化道的炎症、肿瘤和功能性疾病的发生密切相关，如感染性腹泻、抗
生素相关性腹泻、伪膜性肠炎、肠结核、乳糜泻、炎症性肠病（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＩＢＤ）、结直肠癌
（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＲＣ）、肠易激综合征（ｉｍｔａｂ｜ｅ
ｂｏｗｅｌ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＩＢＳ）等。
胃食管反流病（ｇａｓｔｒｏ—ｅｓｏｐｈａｇｅａｌｒｅｆｌｕｘｄｉｓｅａｓｅ，ＧＥＲＤ）是消化系统的常见病和慢性病，患病率为５％～１０％，食管末端活检样本菌群构成分析提示，
食管内可鉴定出６个菌门１６６个菌属，正常食管粘
膜以链球菌属为主（Ｉ型），食管炎和Ｂａｒｒｅｔｔ食管以普里沃菌属、拟杆菌属、嗜血菌属和韦荣球菌属等革兰氏阴性厌氧菌为主（ＩＩ型），食管末端炎症和肠上皮化生与该部位菌群构成改变关系密切¨０｜。但菌群变化是继发、还是原发，以及与肠化、Ｂａｒｒｅｔ食管的发生的关系等问题，均尚不清楚。胃黏膜相关菌群
的１６ＳｒＤＮＡ高通量测序分析发现，慢性胃炎（ｃｈｒｏ．
ｎｉｃ
ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）患者胃内菌群分属８个菌门的１３３个菌
属，以链球菌属和普利沃菌属丰度最高，并且不同地
域和种族的患者胃内菌群构成极其相似¨１Ｉ。
肠道菌群是肠道免疫损伤过程的重要激发因素。肠道菌群通过与宿主之间的相互作用而调控肠道稳态。各种原因导致的肠道菌群结构和功能的改
变则与肠道炎症、肿瘤性疾病的形成密切相关¨２’”Ｊ。１６ＳｒＲＮＡ基因序列分析技术分析结肠镜
活检标本，研究者发现ＩＢＤ患者与对照菌群分布存在显著差异，其中溃疡性结肠炎（ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ
ｃｏｌｉｔｉｓ，
ＵＣ）结肠镜活检标本中，空肠弯曲菌的数量与临床活动度有关，重度ＵＣ与缓解期ＵＣ有显著差异¨４｜。正常人对自身的肠道菌群存在耐受，而在ＩＢＤ患者
中这种耐受被打破，并导致肠道通透性改变，进而引
起肠腔内的抗原、内毒素等促炎症物质进入肠黏膜
固有层，诱发免疫反应。因此，肠道稳态是ＩＢＤ发生机制中的重要始动因素之一。
目前研究表明，ＩＢＳ人群肠道菌群代谢产物与健康人群存在差异，并与症状相关。进一步的研究证明，部分ＩＢＳ与早期罹患急性胃肠炎有关。ＩＢＳ患者普遍存在肠道菌群失调，对入体有益的双歧杆菌减少，具有潜在致病性的肠杆菌过度生长。小肠细
菌过渡生长，提示肠道细菌感染在ＩＢＳ的发病机理
中起重要作用，可能的机制包括炎症对肠道免疫功能、传人神经、肠黏膜屏障的影响以及对中枢神经系统的作用¨５Ｉ。进一步研究发现，ＩＢＳ相关菌群构成可分为两个聚类，并可与健康人区分开来，主要表现为硬壁菌Ｉ＇ｑ／拟杆菌门的比率和多样性的变化，但微生物构成分型与Ｒｏｍｅ标准的ＩＢＳ症状分型如何统
一，则有待进一步研究。
大肠肿瘤的发生是宿主因素和环境因素共同作
用的结果。其中，内因是易感基因及其相应通路异常表达和活化，而外因则首推环境因素异常，如饮食不当（如膳食纤维减少和脂肪过多）等。流行病学调查发现，结直肠癌高发区与低发区人群肠道菌群组成方面有很大的差异，不同饮食习惯的人患结直
肠癌的危险性也不同，提示肠道菌群的变化与结直
肠癌的发生、发展密切相关¨…。环境因素异常（如膳食纤维减少、抗生素使用），或肠道炎症、肥胖，可影响肠道菌群结构和功能变化，诱导某些具有基因毒性微生物的繁殖（如共生菌Ｅ．ｃｏｌｉＮＣｌ０１），通过调控相关信号通路，参与肠道肿瘤的发生和发
展＿ｌ７Ｉ；肥胖患者肠道菌群发现改变，并与结直肠癌发病呈正相关，如纤维素饮食与结直肠癌发生呈负
相关¨引。肠道菌群紊乱可导致肠道胆汁酸代谢紊乱、短链脂肪酸含量减少、肠粘膜免疫功能失调，促进肠道上皮增生和对致癌物的易感性增加；同时，胆汁酸在肠道细菌的作用下产生环戊烯菲的致癌代谢物，增加肠胺浓度，参与大肠腺瘤的发生、演变、甚至恶变成为腺癌¨９‘。而在结肠炎症的癌变过程中，肠
道黏膜免疫紊乱可导致肠道稳态的破坏，通过ＩＬ一８＋
Ｆｏｘｐ３＋Ｔ细胞促进结肠的炎癌转变怛…。但是，腺
瘤一肠癌进展过程中，肠道稳态如何改变，胖瘦结直肠癌患者的肠道稳态有何差异，微生物一宿主相互作
用在结直肠癌发生中机制，如何筛选和验证具有预警作用的肠道菌群，均需进一步研究。
（二）肠道稳态与肝脏疾病
消化道和肝脏之
间存在解剖和功能方面的紧密联系，“肠－肝轴”（ｇｕｔ—
ｌｉｖｅｒ
ａｘｉｓ）的概念已扩展至能量代谢、免疫应答、肠
道菌群和肠黏膜屏障等诸多领域。肝脏处于清除肠
源性微生物及其产物的第一防线，在肠道稳态的维
持中具有重要作用。研究发现，在酒精性肝病患者和动物实验中，乙醇可改变肠道黏膜屏障，导致肠道
稳态的改变，循环肠源性内毒素水平升高；而肠道菌
群可代谢乙醇产生代谢产物乙醛，抑制紧密连接蛋
白（ｚｏｎｕｌａｏｃｃｌｕｄｅｎ一１，ＺＯ．１）及Ｅ一钙粘附素（Ｅ—ｃａｄ—ｈｅｒｉｎ，Ｅ－ｃａｄ）表达，同时肠腔内乙醛的增加可导致某
些细菌过度生长，特异性激活Ｔｏｌｌ样受体（ｔｏｌｌ
ｌｉｋｅ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
４，ＴＬＲ４）及肝脏Ｋｕｆｆｅｒ细胞，促进肝脏损伤
的发展。
非酒精性脂肪性肝病（ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃ
ｆａｔｔｙｌｉｖｅｒ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＦＬＤ）是代谢综合征的肝脏表现，肥胖、胰岛素抵抗均为ＮＡＦＬＤ的高危因素，而肠道菌群恰恰可以通过影响肥胖、胰岛素抵抗以及干扰胆碱代谢等促进ＮＡＦＬＤ发生。首先，高脂饮食和肠道内脂肪酸可通过改变宿主胆汁酸成分对肠道菌群的生存环境产生影响，导致肠道稳态失衡，进而影响免疫平衡；其次，肠道菌群直接影响机体的能量代谢，诱发
代谢综合征和脂肪性肝病的发生；最后，肠道菌群释放免疫活性物质如脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）
等，通过门脉血流进入肝脏激活巨噬细胞等天然免疫细胞进而诱发肝脏炎症。
肠源性抗原物质和内毒素血症所致的肝脏免疫激活是肝纤维化（１ｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ）的主要启动因素，在慢性肝病的进展中起着重要作用，而肝纤维化等慢
性肝病患者胆汁酸分泌下降，肠道通透性下降，肠道动力异常，导致肠道微生态构成和功能的改变。另外，包括肠道菌群、肠道粘膜屏障在内的肠道稳态的改变在肝硬化及其并发症如肝性脑病、自发性细菌
性腹膜炎、“慢加急”肝功能衰竭的发病机制中发挥重要作用。
研究发现，肝癌患者血清内毒素水平明显升高，
葡聚糖硫酸钠（ｄｅｘｔｒａｎ
ｓｕｌｆａｔｅ
ｓｏｄｉｕｍ，ＤＳＳ）、青霉素
处理可导致肠道菌群失衡，促进ＤＥＮ模型鼠的肝脏炎症和肿瘤发生，而益生菌的干预可通过激活损伤
相关分子模式（ｄａｍａｇｅ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，
ＤＡＭＰｓ）达到部分拮抗的作用心１｜；肠道菌群的构成决定了化学或肝炎病毒诱导肝癌发生的风险，为肝癌风险评估和预防提供了新的潜在靶标。Ｄａｐｉｔｏ等在用抗生素清除肠道菌群、脂多糖长期刺激、ＴＬＲ４敲除小鼠以及无菌小鼠等四种方法都证明肠道菌群
来源的脂多糖通过ＴＬＲ４促进肝癌的发生。肠道菌群通过促进ｈｅｐａｔｏｍｉｔｏｇｅｎｅｐｉｒｅｇｕｌｉｎ表达，抑制细胞
凋亡，在慢性肝损伤向肝癌发展过程起到促进作用，
有可能成为预防进展期肝病发展为肝癌的靶点心２Ｉ。（三）肠道稳态与代谢性内分泌疾病肠道菌群的构成和功能改变可以通过影响宿主能量吸收和储存而导致肥胖和胰岛素抵抗，并且对胆固醇代谢、
脂肪总量、肝脏和脂肪组织的糖脂代谢产生重要影响。近年来，随着新型ＤＮＡ测序技术和宏基因组学的发展，越来越多的证据显示肠道菌群构成的改变
影响了糖尿病、肥胖、代谢综合征等代谢眭疾病的发
生发展。肠道微生物可分解膳食纤维素成分，产生生堡型堂鲞屋！！！！至筮塑鲞笠！塑
的终末产物短链脂肪酸在结肠吸收后，一部分作为结肠上皮的能源，其他部分则进入肝脏和周边器官
用于糖原异生及脂肪形成，为宿主提供营养物和能
量，并维持与宿主的代谢及免疫系统的平衡；而生成短链脂肪酸的种类及数量取决于菌群构成及微生物
间的相互作用¨“。
大量研究表明，肥胖和代谢综合征的个体发生显著的肠道菌群改变；而实验研究结果也证实，通过粪便移植可诱导出代谢综合征表型，进一步表明肠道菌群在代谢综合征中的关键作用Ⅲｊ。肥胖和糖尿病动物和人群肠道菌群分布发生改变，主要改变为厚壁菌比例增高，而拟杆菌比例降低；用抗生素处
理肥胖小鼠而抑制肠道细菌后，发现肠道通透性和
炎症反应降低，内毒素血症减轻，同时发现肝脏和脂肪中的脂肪含量降低，肝糖原含量升高，脂联素水平升高，可以明显改善葡萄糖耐量受损和胰岛素抵
抗旧５。。肠道菌群可能通过产生内毒素之类的免疫
毒素诱发慢性炎症，促进胰岛素抵抗和代谢综合征的发生，还通过调节能量代谢基因造成脂肪过度积累，从而参与代谢紊乱性疾病的发生。随着对人群中不同个体菌群结构复杂性和功能的关联性等研究的进展，肠道菌群结构与宿主代谢表型的差异，调控膳食或来自宿主的化合物，有助于代谢性疾病的个
体化防治∽Ｊ。由于目前大多数研究是相关性研究，并多源自基因缺陷或无菌小鼠模型等动物实验，来
自人体的相应研究显得格外重要。
Ｗｅｎ等（２００８）的研究显示，髓样分化蛋白８８
（ｍｙｅｌｏｉｄ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｇｅｎｅ
８８，
ＭｙＤ８８）基因敲除显著改变了小鼠肠道菌群的组分和比例，也说明了免疫系统对肠道菌群的调节作用。
敲除髓样分化蛋白８８（ＭｙＤ８８。一）基因的ＮＯＤ小
鼠１型糖尿病发病率显著下降，而抗生素的使用使ＭｙＤ８８。一小鼠的１型糖尿病发病率显著增加，说明
肠道菌群在其中的保护作用。将不发生糖尿病的
ＭｙＤ８８。一小鼠粪便中的细菌移植到无菌环境下饲养的ＮＯＤ小鼠，小鼠的糖尿病发病率显著下降Ⅲ１。肠道微生物与环境和遗传因素共同作用，导致胰腺Ｂ细胞自身免疫损伤，在１型糖尿病的发病中起到
了重要作用。
２型糖尿病的肠道菌群以革兰氏阴性菌为主，与单纯性肥胖有所不同。流行病学调查显示，２型
糖尿病患者血浆脂多糖水平增高，肠道菌群通过其
代谢产物影响宿主的代谢，同时肠道菌群组成的改变引起免疫反应，这些都可以产生胰岛素抵抗，导致
肥胖、代谢综合征和２型糖尿病及心血管疾病等心ｎ２７］。Ｍｅｍｂｒｅｚ等使用抗生素处理肥胖型小鼠和胰岛素抵抗型小鼠，全面抑制肠道菌群，发现血浆中脂多糖减少、乙二腈增加，改变了肝脏与肠道中与炎症和代谢相关基因的表达，导致肝脏甘油三酯减少以及肝糖原增加，并且改善小鼠的糖
耐量‘冽。
。。一蕊告Ｉ。一莓。ｊ訾。一辫。。“
ｃＨ，
Ｌｃ№Ｊ
ｃＨ３
近年来国内外对肠道稳态与代谢性内分泌疾病的研究有了重要的进展，但是依然有大量基础性科学问题需要更深入的探讨，如肠道菌群改变如何导致宿主代谢变化和疾病发生；饮食与肠道菌群之间的相互作用对代谢性疾病的影响及其免疫学机制；不同地域、人种的大规模人群肠道菌群与代谢性疾病的关系；ＪＥ胖、糖尿病和代谢综合征等代谢性疾病
发生发展的标志性肠道菌群的筛选；抗生素使用对肠道菌群的影响及对代谢性疾病发生发展、转归的作用机制等。
（四）肠道稳态与循环系统疾病冠心病的危险因素包括高血压、糖尿病及脂质异常等代谢综合征表现。宿主饮食结构、生活方式等因素的变化可
引发肠道菌群结构的改变，造成人体处于慢性低内
ｔｕｔｅ
”喘静”““絮怒“一
图２肠道菌群依赖的饮食卵磷脂代谢与动脉粥样硬化【３０１
三、国内外肠道稳态领域资助趋势和研究队伍
现状
２００６年来，美国国立卫生研究院（Ｎａｔｉｏｎａｌ
ｏｆ
ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｌｌ
Ｉｎｓｔｉ—
Ｈｅａｌｔｈ，ＮＩＨ）、加拿大卫生研究院（Ｃａｎａｄｉａｎ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＣＩＨＲ）、中国国家自然
ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ
科学基金委员会（Ｎａｔｉｏｎａｌ
ｏｆ
Ｃｈｉｎａ，ＮＳＦＣ）受理的肠道稳态相关研究项目呈逐
年增长的趋势。以所使用项目主题词“肠道菌群”或“ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ”为例，ＮＩＨ从２００６年开始呈现快速增长的趋势，项目数从２００６年的９项增长到２０１２
年的１７１项；而ＣＩＨＲ和ＮＳＦＣ资助项目数的增长则
毒素血症状态，使宿主的炎症反应水平升高，促进了脂肪堆积和肥胖，进而造成代谢性疾病和心血管系统的损伤。
目前认为，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和影响因素，肠道菌群可能通过激活Ｔｏｌｌ样受体信号传导通路来影响动脉粥样硬化的发生发展。研究发现，粥样硬化斑块中可鉴定出Ｃｈｒｙｓｅｏｍｏｎａｓ（单胞菌）、ＶｅｉＵｏｎｅｌｌａ（韦荣菌属）和Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（链球菌），其丰度与口腔、消化道一致，提示口腔、消化道菌群与动脉粥样硬化相关；进一步研究发现，卵磷脂代谢产物胆碱、甜菜碱、三甲胺Ｎ一氧化物（ＴＭＡＯ）浓度与心脏事件正相关。食物磷脂酰基胆碱（ＰＣ）在肠道菌群作用下代谢成ＴＭＡ，肝细胞中的ＦＭ０３将ＴＭＡ转换为ＴＭＡＯ而作用于泡沫细胞，导致动脉粥样硬化（见图２）Ｅ勰－３０３。肠道菌群对食物的代谢和哺乳动物对微生物产物的代谢之间存在确切的联系，为预防和治疗循环系统疾病提供了新的可能，然而，由于肠道菌群自身的复杂性，其与机体相互作用机制尚未充分阐明，距离发现
疾病致病机制、确立新的治疗靶点的目标还有很多工作要做。
比ＮＩＨ滞后了三年，从２００９年开始有了较明显增长；ＮＳＦＣ从２００９年的２项增长到２０１２年的２３项，但增长速率与ＮＩＨ相比有较大差距（图３），表明近六年以来国内外更加重视对肠道稳态领域的研究，但我国对该领域的资助相对滞后，可能与本领域的基础研究队伍建设相对薄弱、研究方法和技术相对
落后有关。
２００３
２００４
２∞５
２００６２００７２００８２００９２０１０２０１１
２０１２
年份
图３近１０年国内外肠道菌群研究领域资助概况
从所资助项目的研究方向来看，主要包括肠道菌群的构成和功能研究、肠道菌群和肠道屏障研究，以及肠道菌群和慢性肝病、代谢综合征、结直肠肿瘤、肝脏肿瘤等疾病的关系研究。以ＮＩＨ资助项目为例，２０１２年肠道稳态领域中分别资助了肠道相关
项目７５项；肝脏相关项目１５项；肥胖项目３２项；糖尿病项目１９项；心血管项目５项；肿瘤相关项目２７项（图４）。可见，除了传统的肠道稳态与肠道相关疾病的研究外，肠道稳态与肥胖、糖尿病等代谢内分泌疾病和肿瘤研究得到了研究者的高度关注，获得了较多的ＮＩＨ项目资助。２００６年以来，ＮＳＦＣ收到的肠道稳态领域的项目申请呈逐年上升的趋势，虽然项目增长幅度不如ＮＩＨ，但也通过对该领域相关项目的资助，培育了相应的研究队伍，少数研究团队还获得了重点项目的资助，例如２００７年上海交通大学赵立平教授“肠道微生物群落的结构动力学与功
能解析研究”；２００８年南京军区南京总医院黎介寿
组的代谢组学研究（ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｍｅｓｏｆｏｂｅｓｅａｎｄｌｅａｎ
ｓｔｕｄｉｅｓｏｆｔｈｅ
ｇｕｔ
ｔｗｉｎｓ）；（３）无菌鼠肠
道菌群与肥胖（ｇｕｔ
ｇｎｏｔｏｂｉｏｔｉｃ
ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ：ｓｔｕｄｉｅｓｉｎ
ｍｉｃｅ）；（４）无菌转基因动物模型的胃内
ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｏｄｅｌｓｏｆｔｈｅｇａｓ—
微生态系统（ｇｕｏｔｏｂｉｏｔｉｅ
ｔｒｉｃ
ｅｃｏｓｙｓｔｅｍ）。研究方向主要涉及肠道分子生态学；微生物组学方法及模型动物的建立；肠道微生物组进化和发育、免疫；肠道微生物组与肠道营养代谢、肥胖、糖尿病、肠道炎症、脂肪肝的关系等。国内在肠道稳态领域研究起步虽然较晚，但已有相关优秀论文发表，形成了相对优势的研究队伍。获得ＮＳＦＣ资助相关项目数量位居前列的单位包括上海交通大学、浙江大学、南京军区南京总医院等，其研究团队在肠道稳态研究领域做出了优秀的研究成果。上海交通大学赵立平教授团队，研究方向集中于肠道菌群、宿主遗传背景、饮食等因素相互作用与肥胖、胰岛素抵抗等代谢综合征不同表型、肠道炎症／肿瘤的关系，发表了创新性的成果”１’３２１；第二军医大学王红阳院士团队则在肠道菌群与肝脏炎症恶性转化的关系方面做出了重要的工作口ｕ；深圳华大基因研究院王俊研究员团队则在人类肠道微生物组研究技术以及与糖尿病关系方面发表了高水平科研论文口３—１；浙江大学李兰娟院士团队在肠道微生态与慢性肝病的关系方面做了大量工作，发现肝硬化粪便菌群与正常人群比较有明显变化并与预后有关［３５Ｉ；南京军区总医院黎介寿院士团队对肠道菌群与肠粘膜屏障、肠道菌群与小肠移植等的关系进行了深入研究¨钆”ｏ。
１Ｂ１６１４
院士“肠黏膜屏障损伤、菌群失衡与细菌易位形成”；２０１２年同济大学秦环龙教授“高脂及肠道微生态代谢异常影响结直肠癌发病风险的机制研究”；２０１２年中国科学院生物物理研究所唐宏研究员重大国际（地区）合作项目“肥胖症的肠道生态免疫学调控机制”等。
８０７０６０
茎５０
喜４０
３０２０１００
２００３
２００４
２００５
２００６
２００７
２００８
２００９
２０１０
２０１１
２０１２
年份
图４近ｌＯ年ＮＩＨ对肠道菌群研究领域的资助趋势
２００７～２０１２年ＮＳＦＣ资助的与疾病相关的肠道稳态研究项目约５４项，主要分布在胃肠道疾病、肝脏疾病、肥胖、糖尿病与代谢综合征、消化系统肿瘤和呼吸系统疾病等（图５）。随着该领域的迅速发展和我国相关研究水平的不断提高，中国国家自然科学基金委员会医学科学部于２０１２年１１月份举办了主题为“肠道稳态与重大慢性疾病”的学术研讨会，并于２０１３年设立了“肠道稳态与消化系统疾病”的重点项目立项领域，目的在于进一步推动我国学者关注和解决该领域的重要基础科学问题。
在国外主要研究团队中，华盛顿大学的ＪｅｆｆｒｅｙＩ．Ｇｏｒｄｏｎ团队处于领先地位，２００２年以来在该领域获得ＮＩＨ资助４０余项，项目主要集中于：（１）人体－肠道微生物相互作用中的基因组学和代谢组学（ｇｅ—
ｎｏｍｉｃａｎｄｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｓｏｆｈｕｍａｎ—ｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｙｍｂｉｏｓｉｓｉｎｔｈｅ
１２
塑ｉｏ
馨８
６４
０
《蕊穸爹Ｗ譬’
图５
２００７—２０１２年ＮＳＦＣ对肠道菌群研究领域的资助方向概况
ｍｉｃｒｏｂｉ—
从发表肠道菌群相关论文来看，以“ｇｕｔ
ｏｔａ”或“ｇｕｔｍｉｅｒｏｂｉｏｍｅ”搜索Ｐｕｂｍｅｄ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．
ｇｕｔ）；（２）胖瘦匹配人群肠道微生物
ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／），第一作者或通讯作者
生理型堂进匮！！！！至笠竺鲞箍！翅
单位为中国大陆的论文数占全部发表论文数比例较
低，２００９年至２０１２年分别为１．５３８％（４／２６０）、３．０３％（１４／４６２）、３．４３７％（２１／６１１）、４．９４０％（３３／
６６８），这可能与中国肠道稳态领域受资助项目增长高峰比ＮＩＨ晚３年有关，但近３年所占比重有了明显提升，表明我国学者对肠道稳态领域的关注度明显增强，同时通过科研基金资助的培育，该领域研究队伍建设和科研产出开始步入良性循环轨道。
四、未来研究方向和建议
随着各种肠道研究手段的发展，目前国内外对肠道稳态领域的研究Ｅｔ益获得重视，尤其是近６年以来，该领域获得基金资助项目数以及发表相关论文数量均明显增加，涉及到肠道稳态与消化系统疾病、代谢内分泌疾病、循环系统疾病、精神心理疾病、过敏性疾病等，但国内外在该领域研究均处于初期阶段，尤其是我国近３年项目数和发表论文数才有
明显增长。
通过全面分析相关领域的研究现状，该领域急需关注和解决的重要科学问题主要包括：（１）加强
肠道稳态研究中的方法学研究，包括进行基于宏基因组学策略的细菌高通量测序和生物信息学组装和
分析，搭建宏基因组与经典微生物培养方法间的桥梁，促进肠道微生物组的分类学研究向功能基因组学研究发展；建立合适的动物模型（如猪、大鼠等）
用于肠道稳态与疾病发生机理和干预措施的研究；
（２）探索肠道稳态研究方法的标准化，使不同实验室之间的测定值具有可比性，使常规测定的准确性可溯源于公认的参考系统；（３）研究肠道菌群的构成和功能，包括对粪便标本或胃肠道粘膜活检样本的不同微生物的基因组建立临床标本库；建立代表
性的中国人肠道微生物组学数据，打造中国的肠道微生物组学研究计划；全面、深入地揭示消化道慢性
病人群消化道菌群构成和多样性，以及相关的代谢物组学的研究；（４）肠道稳态与宿主之间的关系及相互调控作用的机理研究，聚焦肠道稳态与疾病发生、发展、转归的作用机制；（５）应用高通量测序及生物信息学分析技术，研究不同个体、生命不同阶段
的微生物组的动态发育过程，寻找与疾病发生、发展
直接相关的微生物类型，进行标志性肠道微生物的鉴定，加强转化医学、个体化医学的研究。
对以上科学问题的系统性阐述，将从消化道功能的内在整体层面为理解疾病发生提供客观的证据，并有可能使目前的疾病治疗和预防理念发生重要的转变。同时，这也是从综合观、整体观的角度理解疾病发生的内在过程，是对临床实践工作的有利指导。
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ＢＢ．弛ｅ
ｆｕｔｕｒｅｏｆｍｕｃｏｓａｌ
ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ：ｓｔｕｄｙｉｎｇ
ａｎ
ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｓｙｓｔｅｍ—ｗｉｄｅｏｒｇａｎ．Ｎａｔ
Ｉｍｍｕｎ０１．２０１０，１１：５５８～５６０．
１３
ＧａｒｒｅｔｔＷＳ，ＧｏｒｄｏｎＪＩ，Ｇ１ｉｍｃｈｅｒＬＨ．Ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｉｎ—ｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｉｎｔｅｓｔｉｎｅ．Ｃｅｌｌ．２０１０．１４０：８５９—８７０．１４
ＶｅｒｍａＲ，Ｖｅｒｍａ
ＡＫ，ＡｈｕｊａＶ，ｅｔａ１．Ｒｅａｌ—ｔｉｍｅａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆｍｕｃｏｓａｌｆｌｏｒａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ
ｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅ
ｉｎＩｎｄｉａ．ＪＣｌｉｎＭｉｃｒｏｂｉｏｌ。２０１０，４８：４２７９—４２８２．１５
ＰｉｍｅｎｔｅｌＭ，ＬｅｍｂｏＡ，ＣｈｅｙＷＤ，ｅｔａ１．Ｒｉｆａｘｉｍｉｎｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｉｒｒｉｔａｂｌｅｂｏｗｅｌｓｙｎｄｒｏｍｅｗｉｔｈｏｕｔｃｏｎｓｔｉｐａ—ｔｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２０１１，３６４：２２～３２．
－２１２・
１６
ＭａＸ，ＨｕａＪ，ＬｉＺ．Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ
ｉｍｐｒｏｖｅｈｉｇｈｆａｔｄｉｅｔ—ｉｎ—
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肠道稳态及相关疾病研究现状与趋势
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
刘小伟， 孙瑞娟， 董尔丹
国家自然科学基金委员会医学科学部,北京,100083生理科学进展
Progress in Physiological Sciences2013,44(3)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_slkxjz201303010.aspx