激素的不良反应
肾上腺皮质功能的损害
骨质疏松与自发性骨折
对儿童生长发育和生殖功能的影响
诱发和加重感染
诱发和加重溃疡
无菌性骨坏死
行为与精神异常
骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。
准备接受糖皮质激素治疗 （相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者，改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动
使用活性维生素D并补充钙剂
使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）
长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天)
改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动
使用活性维生素D并补充钙剂
使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）
检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD）
如果BMD不正常（T-评分小于-1）
使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）
如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗
如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD
应用最广泛的活性维生素D制剂
维生素D制剂(Cacitrio)
化学成分： 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3)
商品名：罗盖全 (0.25ug/粒, 瑞士,罗氏)
阿法骨化醇（Alphacalcidol）
化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)
商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明贝克诺顿）
萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社）
霜叶红(0.5ug/粒, 上海黄山制药厂）
阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒, 重庆制药六厂）
维生素D制剂
来源：内源性 - 皮肤（主要） 肝脏
靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿
生殖系统、肠道、皮肤、肌
肉、肿瘤等等。
作用环节：维生素D制剂受体（VDR）
维生素D制剂的生理作用
对肠道的作用：
钙结合蛋白(CaBP)：维生素D制剂诱导合成，结合2个钙离子
Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用
—— 促进小肠钙、磷吸收
维生素D制剂的生理作用
对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。
近来的研究认为：维生素D制剂直接增加肾小管对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到。
维生素D制剂的生理作用
对骨骼的作用： 维生素D制剂对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解, 又能加速骨形成、骨矿化, 同时又能调节骨胶原的合成
对内分泌腺的作用
甲状旁腺（PTH):维生素D制剂可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的合成与释放
垂体
胰腺
对蛋白聚糖合成的作用
通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发现：一定浓度的维生素D制剂可促进软骨细胞内蛋白聚糖的合成
对免疫及细胞分化的调节
维生素D制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR
维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性
对肌肉、神经系统的调节
基因方式：肌母细胞的VDR
非基因方式：在肌细胞膜水平调控
诱导合成神经生长因子
—— 提高肌力，缓解疼痛，增强神经肌肉协调性，防止跌倒。
钙、维生素D制剂与骨质疏松
钙： 人体最重要的元素
骨骼的生长、发育
神经介质传递
肌肉活动
细胞分泌
凝血功能
钙、维生素D制剂与骨质疏松
钙元素的吸收减少是人体骨骼系统退变的一个因素。
但就大多数骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏松，其根本的发病原因是由于体内激素调节系统紊乱而导致的内分泌代谢异常，这种代谢异常使得骨骼对钙元素的摄取、吸收和利用能力下降而出现病变
钙、维生素D制剂与骨质疏松
更令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加
钙与维生素D制剂的联合
适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段
机制：
肠钙吸收增加 — PTH分泌减少
促进不全钙化骨的完全钙化
维生素D制剂应用可消除 高钙所致的副作用
人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素D制剂补充而保持，骨质疏松时维生素D制剂的缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维生素D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。
钙与维生素D制剂的联合
目前的研究证明：适量的钙与维生素D制剂的补充不仅可确实提高骨量，还可有效地改善骨骼生物力学性能，减少骨质疏松骨折的发生
维生素D制剂与继发性骨质疏松
辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、甲状旁腺、肾及骨骼的作用
免疫系统疾病：免疫功能的调节
肿瘤 ：细胞分化的调节
继发性骨质疏松治疗的前提：原发疾病的控制和治疗
Still病的治疗
传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗。
长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用，尤其是生长发育障碍。
最近目前的研究显示：
尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Still病，可获得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。
经检索PubMed数据库，国际上至今未见有取代激素治疗成人Still病的治疗方案。
尼美舒利与MTX联合治疗成人Still病用药方法：
口服尼美舒利100mg，每12小时1次，对于体温超过39 oC的高热者，为防止体温聚降过低，尼美舒利首剂为50mg。
生理盐水40ml + MTX 10mg，静脉注射，每周1次，4次后改为口服MTX 10mg，每周1次。
尼美舒利和MTX联合治疗2周，体温仍不下降者，加口服泼尼松，每日10mg。
联合治疗持续至症状好转（包括体温正常、多汗现象消失、关节疼痛消失）2周后先停用尼美舒利。
血沉、C反应蛋白、血白血胞、血清铁蛋白均恢复正常后8周，且症状和实验室指标均无反复，则MTX剂量减半，4周后仍病情稳定，症状和实验室指标无反复则停用MTX。
目前已运用这种方法治疗了多例儿童的Still病，同样获得成功。
儿童SLE：
不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病。
认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。
科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。
临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者。相反，目前每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。
最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。
因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点。
目前对多例10～14岁的SLE，长期用激素影响发育的病孩，运用下列方案，既控制了病情，又摆脱了激素对生长发育的影响。
激素较快速减量，至停药
MMF治疗
如果疗效不够理想，加用MTX
罗钙全
葡萄碳酸钙
抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的威胁由小到大依次是：
非甾体抗炎药：
低剂量激素：Prednisone ＜10mg qd
雷公藤制剂
甲氨蝶呤：10～15mg/wk
中~大剂量激素： Prednisone 0.5～1mg/kg
环磷酰胺、激素冲击治疗
Prednisone
Prednisone ＞ 15mg/d 可使结核菌素试验出现“假阴性”。
美国胸科学会要求，对于激素剂量Prednisone＞15mg/d者，如果 结核菌素试验（＋＋），需要用异烟肼治疗1年。
静脉使用免疫球蛋白，可以增强病人非特异性的抗感染能力。
MP冲击治疗
一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的1~2周才出现。
不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。
但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。
按照我们的经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。
在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。
若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化 。
然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。
根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。
这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。
激素的不良反应
肾上腺皮质功能的损害
骨质疏松与自发性骨折
对儿童生长发育和生殖功能的影响
诱发和加重感染
诱发和加重溃疡
无菌性骨坏死
行为与精神异常
多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大。
中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。
冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：
MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。
我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射H2受体阻滞剂。
多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。
无菌性骨坏死
在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。
必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）。
行为与精神异常
激素减量
镇静、抗精神病治疗
激素的不良反应
肾上腺皮质功能的损害
骨质疏松与自发性骨折
对儿童生长发育和生殖功能的影响
诱发和加重感染
诱发和加重溃疡
无菌性骨坏死
行为与精神异常
骨质疏松是激素治疗，尤其是长疗程激素治疗的主要副作用之一。但常常被临床医生忽视，不少病人发生了骨折才被重视，但已为时过晚。
准备接受糖皮质激素治疗 （相当于强的松大于5mg/d）超过3个月者，改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动
使用活性维生素D并补充钙剂
使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）
长期接受糖皮质激素治疗(相当于强的松大于5mg/天)
改变生活方式，减少危险因素：戒烟、减少饮酒、适当运动
使用活性维生素D并补充钙剂
使用性激素替代治疗（如果缺乏或有临床表现）
检测腰椎和/或臀部骨密度（BMD）
如果BMD不正常（T-评分小于-1）
使用双磷酸盐（绝经后妇女慎用）
如果患者禁忌使用或无法耐受双磷酸盐治疗，降钙素可作为二线治疗
如果BMD正常，每年或半年重复随访BMD
应用最广泛的活性维生素D制剂
维生素D制剂(Cacitrio)
化学成分： 1,25(OH)2D3 (1,25-dihydroxyvitaminD3)
商品名：罗盖全 (0.25ug/粒, 瑞士,罗氏)
阿法骨化醇（Alphacalcidol）
化学成分：1a-(OH)D3(1a-hydroxyvitaminD3)
商品名：阿法D3 (0.25ug/粒, 昆明贝克诺顿）
萌格旺(0.5ug/粒,日本帝人株式会社）
霜叶红(0.5ug/粒, 上海黄山制药厂）
阿法维生素D制剂片(0.25、0.5ug/粒, 重庆制药六厂）
维生素D制剂
来源：内源性 - 皮肤（主要） 肝脏
靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿
生殖系统、肠道、皮肤、肌
肉、肿瘤等等。
作用环节：维生素D制剂受体（VDR）
维生素D制剂的生理作用
对肠道的作用：
钙结合蛋白(CaBP)：维生素D制剂诱导合成，结合2个钙离子
Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用
—— 促进小肠钙、磷吸收
维生素D制剂的生理作用
对肾脏的作用：促进钙、磷重吸收、促进成骨。
近来的研究认为：维生素D制剂直接增加肾小管对钙的重吸收，但并不直接增加肾小管对磷的重吸收，对磷的重吸收是通过PTH被抑制的间接作用而达到。
维生素D制剂的生理作用
对骨骼的作用： 维生素D制剂对骨代谢的影响是双向性的，既可促进骨吸收、骨溶解, 又能加速骨形成、骨矿化, 同时又能调节骨胶原的合成
对内分泌腺的作用
甲状旁腺（PTH):维生素D制剂可通过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性而间接抑制PTH水平，也可直接抑制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的合成与释放
垂体
胰腺
对蛋白聚糖合成的作用
通过对动物生长骺板的软骨细胞培养发现：一定浓度的维生素D制剂可促进软骨细胞内蛋白聚糖的合成
对免疫及细胞分化的调节
维生素D制剂有一定的免疫调节功能：巨噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有VDR
维生素D制剂能诱导细胞的分化，抑制某些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有治疗白血病的可能性
对肌肉、神经系统的调节
基因方式：肌母细胞的VDR
非基因方式：在肌细胞膜水平调控
诱导合成神经生长因子
—— 提高肌力，缓解疼痛，增强神经肌肉协调性，防止跌倒。
钙、维生素D制剂与骨质疏松
钙： 人体最重要的元素
骨骼的生长、发育
神经介质传递
肌肉活动
细胞分泌
凝血功能
钙、维生素D制剂与骨质疏松
钙元素的吸收减少是人体骨骼系统退变的一个因素。
但就大多数骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏松，其根本的发病原因是由于体内激素调节系统紊乱而导致的内分泌代谢异常，这种代谢异常使得骨骼对钙元素的摄取、吸收和利用能力下降而出现病变
钙、维生素D制剂与骨质疏松
更令人吃惊的是美国、瑞士等6国老人院经5年多的流行病学研究发现：补钙不仅不能降低骨质疏松骨折的发生率，相反骨质疏松患者高钙补充后髋部骨折的发生率上升了50%，髋部骨折发生率随钙剂的高量摄入而明显增加
钙与维生素D制剂的联合
适量的钙与维生素D制剂的联合应用，是骨质疏松治疗的重要手段
机制：
肠钙吸收增加 — PTH分泌减少
促进不全钙化骨的完全钙化
维生素D制剂应用可消除 高钙所致的副作用
人体内钙的平衡可通过低剂量的维生素D制剂补充而保持，骨质疏松时维生素D制剂的缺乏比钙的不足更为重要。钙剂只有在维生素D制剂的作用下方可被骨骼有效的利用。
钙与维生素D制剂的联合
目前的研究证明：适量的钙与维生素D制剂的补充不仅可确实提高骨量，还可有效地改善骨骼生物力学性能，减少骨质疏松骨折的发生
维生素D制剂与继发性骨质疏松
辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、甲状旁腺、肾及骨骼的作用
免疫系统疾病：免疫功能的调节
肿瘤 ：细胞分化的调节
继发性骨质疏松治疗的前提：原发疾病的控制和治疗
Still病的治疗
传统治疗Still病的方案是首选糖皮质激素。在激素减量的过程中，常常出现病情复发，大部分需要长期使用较大剂量的激素治疗。
长期使用较大剂量的激素治疗，导致激素明显的副作用，尤其是生长发育障碍。
最近目前的研究显示：
尼美舒利和甲氨蝶呤联合治疗成人Still病，可获得到比传统大剂量激素更好的疗效和更少的副作用。
经检索PubMed数据库，国际上至今未见有取代激素治疗成人Still病的治疗方案。
尼美舒利与MTX联合治疗成人Still病用药方法：
口服尼美舒利100mg，每12小时1次，对于体温超过39 oC的高热者，为防止体温聚降过低，尼美舒利首剂为50mg。
生理盐水40ml + MTX 10mg，静脉注射，每周1次，4次后改为口服MTX 10mg，每周1次。
尼美舒利和MTX联合治疗2周，体温仍不下降者，加口服泼尼松，每日10mg。
联合治疗持续至症状好转（包括体温正常、多汗现象消失、关节疼痛消失）2周后先停用尼美舒利。
血沉、C反应蛋白、血白血胞、血清铁蛋白均恢复正常后8周，且症状和实验室指标均无反复，则MTX剂量减半，4周后仍病情稳定，症状和实验室指标无反复则停用MTX。
目前已运用这种方法治疗了多例儿童的Still病，同样获得成功。
儿童SLE：
不少临床医生采用一种“朴素的临床思维”治疗儿童风湿病。
认为儿童卵巢非常娇嫩，经不起环磷酰胺“摧残”，因此对重症的儿童红斑狼疮，不忍心给予环磷酰胺治疗，而是长期靠激素维持，反而导致生长发育障碍。
科学的临床思维是，环磷酰胺主要作用于活跃期的细胞（骨髓和生殖细胞），而对静止期的细胞并不敏感。儿童卵巢尚未发育排卵，仍处在静止期，因此对环磷酰胺的耐受性更佳。
临床上几乎见不到因为儿童期使用过环磷酰胺，导致终身无月经的女性红斑狼疮患者。相反，目前每年均会遇见多例由于长期依靠激素治疗，导致生长发育障碍的儿童红斑狼疮。这种现象值得我们深思。
最近一份儿童红斑狼疮预后研究显示，延长激素治疗是危险因素，而免疫抑制药治疗是保护性因素。
因此我们呼吁，为了生长发育和控制病情，治疗儿童风湿病时，免疫抑制剂的应用指征放宽一点，而激素的剂量和疗程限紧一点。
目前对多例10～14岁的SLE，长期用激素影响发育的病孩，运用下列方案，既控制了病情，又摆脱了激素对生长发育的影响。
激素较快速减量，至停药
MMF治疗
如果疗效不够理想，加用MTX
罗钙全
葡萄碳酸钙
抗炎与免疫抑制的治疗由温和至强烈，对感染的威胁由小到大依次是：
非甾体抗炎药：
低剂量激素：Prednisone ＜10mg qd
雷公藤制剂
甲氨蝶呤：10～15mg/wk
中~大剂量激素： Prednisone 0.5～1mg/kg
环磷酰胺、激素冲击治疗
Prednisone
Prednisone ＞ 15mg/d 可使结核菌素试验出现“假阴性”。
美国胸科学会要求，对于激素剂量Prednisone＞15mg/d者，如果 结核菌素试验（＋＋），需要用异烟肼治疗1年。
静脉使用免疫球蛋白，可以增强病人非特异性的抗感染能力。
MP冲击治疗
一般来说，由于MP冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的1~2周才出现。
不论如何，MP冲击治疗的病人，一旦出现发热，必须立即做血培养，然后给予广谱抗生素。
但对于没有感染迹象的病人，不要预防性使用抗生素，因为抗生素不能预防免疫抑制者的感染。
按照我们的经验，预防性地使用抗生素，尤其是预防性使用二线或三线抗生素的狼疮危象者，最终多死于感染。
在没有预防性使用抗生素的情况下，所感染的菌株多是大肠杆菌、葡萄球菌、绿脓杆菌等，此时抗生素效果多很好。
若预防性使用二线或三线抗生素，非但不能起到预防的作用，反而使感染的菌种复杂化 。
然而，有时危重风湿病伴发热者，MP冲击治疗后体温再次升高，医生们常常为此纳闷，究竟是感染性发热，还是风湿病性发热。
根据我们的体会，多数风湿病性发热在MP连续冲击3天后，体温多可维持正常5天以上，如果在5天之内再次发热，多是感染性发热。
这只是一个粗略的估计，临床上必须根据病人的伴随症状等仔细分析和判断。
激素的不良反应
肾上腺皮质功能的损害
骨质疏松与自发性骨折
对儿童生长发育和生殖功能的影响
诱发和加重感染
诱发和加重溃疡
无菌性骨坏死
行为与精神异常
多数情况下，小剂量激素对胃肠粘膜影响不大。
中等剂量以上者需要注意胃肠粘膜病变。
冲击治疗需要常规用胃肠粘膜保护性药物：
MP冲击治疗的病人均为危重病人，如果合并上消化道大出血无疑是雪上加霜。
我们常规在MP冲击治疗日，加用静脉注射H2受体阻滞剂。
多年来未见因MP冲击治疗导致的上消化道大出血。
无菌性骨坏死
在病情许可的前提下，尽快减少激素剂量，争取早日停用激素。
必要时运用免疫抑制剂（激素助减剂）。
行为与精神异常
激素减量
镇静、抗精神病治疗