华东理工大学学报
668JOurna1OfEaStChinaUniverSityOfscienceandTechnO1Ogy
VO1.28NO.6
2OO2-12
研究简报
文章编号:1OO6-3O8O(2OO2)O6-O668-O3
盐酸西替利嗪的改进合成
王健君
杨雪艳
吴范宏
(华东理工大学化学与制药学院 上海2OO237)
摘要:对氯苄氯和苯经付克反应~光溴化 得到4-氯二苯基溴甲烷 然后经与羟乙基哌嗪缩合~与氯乙酸钠反应~加盐酸成盐 精制得西替利嗪盐酸盐 总收率为29%
关键词:盐酸西替利嗪;合成;付克反应中图分类号:TC463.25
文献标识码:A
Improvedsynthesisofcetirizinehydrochloride
WANGJzan-jmn
YANGXme-yan
WUFan-hong
(CollegeofChemzstryandpharmaCemtzCsECUST Shanghaz2OO237 Chzna)
Abstract:4-Ch1OrOdipheny1brOmOmethane preparedbythebrOminatiOnfO11OWingtheFriede1-CraftSreactiOnOfbenZeneWithp-ch1OrObenZy1ch1Oride underWentthereactiOnSeguenceSOftWOcOndenSatiOnS andSa1tfOrmatiOnWithhydrOch1OricacidtOObtaincetiriZinehydrOch1OrideWithanOvera11yie1dOf29%.
KeyWords:cetiriZinehydrOch1Oride;SyntheSiS;Friede1-CraftSreactiOn
盐酸西替利嗪(CetiriZinehydrOch1Oride)是一种高效和作用时间较长的第二代H1受体拮抗剂(H1-receptOrantagOniSt H1-RA) 用于治疗诸如成人和儿童过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹等过敏性疾病[1]O它具有选择地阻断组胺H1受体的特性 其选择性比特非那丁高 起效比阿司咪唑快O该产品由比利时UCB公司研制 于1987年首次在比利时上市 1996年获FDA批准O
盐酸西替利嗪的合成路线主要有3条 都是以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪为起始原料O文献[2]以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪与氯乙醇反应 再与氯乙酸钠缩合 但对于1-对氯二苯甲基-4羟乙基哌嗪(3)(bp:22OC/6.5Pa)的提纯 该法用减压蒸馏法 对泵的要求很高 不宜工业化O文献[3]以1-[(4-氯
E-mail:[email protected]收稿日期:2OO2-O1-O5
作者简介:王健君(1976-) 男 浙江宁波人 硕士生 研究方向为药物
合成和含氟化合物研究O
苯基)苯甲基]哌嗪与(2-氯乙氧基)乙酸甲酯反应 再水解 但该路线两步反应收率仅为1O.6%O文献[1]以1-[(4-氯苯基)苯甲基)]哌嗪与(2-氯乙氧基)乙腈反应再水解 由于中间体(2-氯乙氧基)乙腈的制备要用氰化亚铜 反应后过量的氰化亚铜难以处理 污染严重O我们在文献[2 4]基础上进行了改进 用市售的羟乙基哌嗪与4-氯二苯基溴甲烷直接反应 然后与氯乙酸钠反应 生成的西替利嗪直接用盐酸成盐 以丁酮重结晶 3步反应的收率为45.6%(4-氯二苯基溴甲烷计)O另外 中间体4-氯二苯基溴甲烷(2) 按文献报道可用溴化苄基镁和对氯苯甲醛[5]反应制得 或先从对苯二苯甲酮用锌粉和氢氧化钠[6]~异丙醇铝[7]还原制得对氯二苯甲醇后 再用溴化氢将羟基以溴取代得到 我们采用文献[8]方法由对氯苄氯和苯经付克反应 然后光照溴化反应制得 该工艺操作简便 成本低廉 适合工业化生产O
第6期王健君等:盐酸西替利嗪的改进合成
669
1
1.1
实验部分
合成路线
1.2
试剂与仪器
所有试剂除叔丁醇需做无水处理 其余均为分盐D 用100g/L盐酸萃取甲苯层Z次 水层用400g/L氢氧化钠调pH=10 用甲苯提取 无水硫酸镁干燥 蒸除甲苯 减压抽干溶剂 得浅黄色油状物Z6.7g 可直接用于下一步反应 产率为81%
1
析纯试剂 熔点采用毛细管法测定 温度计未校正 BRUKERAM500型核磁共振仪 1.3
合成方法
1.3.14-氯二苯甲烷的合成(1D[9]将Z7g氯化锌和5mL水在反应瓶中调成浆状 加入40mL苯 搅拌加热 升温至85C 滴加3Zg(0.ZmOlD对氯苄氯(溶于Z0mL苯D 加毕 保温搅拌8h 冷后加30mL水 使氯化锌溶解 分层 分去氯化锌水溶液 所得苯层用水洗至中性 干燥 过滤 回收苯 然后减压蒸馏 收
[9]
集137C/Zkpa(文献值:146 C/Z.4kpaD馏分(对氯二苯甲烷D33g 收率81.5%
H-NMR
(CDCl3D6(>10 6D:7.36(5H mD 7.78(4H mD 4.Z3(1H SD 3.9Z(ZH r 4.6HZD 3.55(4H mD 3.46(4H mD 3.40(ZH r 4.6HZD 1.3.4盐酸西替利嗪(4D的合成[Z 4]
将装有搅拌
器~温度计~尾端带有干燥器的回流冷凝管的100mL三口烧瓶充分干燥 通NZ 投入Zg(0.0Z5mOlD钾 41mL无水叔丁醇 在60C左右搅拌反应至钾全部消失 投入16.Zg(0.049mOlD化合物(3D 升温至回流 5min后加无水氯乙酸钠6.5g(0.056mOlD 保持体系回流反应8h 蒸干叔丁醇 加60mL水搅拌使体系全溶 转入分液漏斗 用80mL乙醚分两次提取 回收乙醚 水层加稀盐酸调至pH=5 用30mL二氯甲烷提取3次 提取物合并 MgSO4干燥 过滤 滤液旋转蒸干得白色泡沫状物(4D 加370g/L盐酸5.3mL(0.063mOlD 38mL水 搅拌溶解后蒸去水 残留物中加77mL丁酮 回流1h 过滤 烘干得白色固体盐酸西替利嗪(5D1Z.7g 得率56.3% 熔点为ZZ5C~ZZ6C (文献[Z]m.p.ZZ8CD 1H-NMR(DZOD
6
6(>10D=7.38(5H mD 7.80(4H mD 4.34
1.3.Z4-氯二苯基溴甲烷(ZD[8 10~11]向配有回流冷凝器(其上口接导管 将反应生成的溴化氢导入吸收装置D~滴液漏斗(下口插入液面下D的Z50mL三口圆底烧瓶中加入30g(0.15mOlD化合物(1D和50mL四氯化碳 加热煮沸 在500W水银灯照射下 滴加Z4g溴素 滴加速度以四氯化碳回流液几乎无色为宜 约需1.5h加完 反应物置冰水中冷却后 用冰冷的碳酸氢钠溶液洗涤 再用冰水洗涤 加硫酸镁干燥 在水浴上蒸出四氯化碳 然后进行减压蒸馏 收集187C/1.6kpa馏分 得化合物(ZD3Z.8g 产率78% 1H-NMR(CDCl3D6(>10 6D:7.4Z(5H mD 7.75(4H mD 6.Z1(1H SD
1.3.31-对氯二苯甲基-4-羟乙基哌嗪(3D的合成于Z50mL三口瓶中加入Z7.3g(0.Z1mOlD羟乙基哌嗪 100mL甲苯 搅拌加热至回流 滴加Z8g(0.1mOlD4-氯二苯基溴甲烷 加毕回流10h 冷却后水洗(100mL>3D 分出水层(回收羟乙基哌嗪盐酸
(ZH SD 4.08(1H SD 3.88(ZH r 4.8HZD
3.6Z(4H mD 3.51(4H mD 3.40(ZH r 4.8HZD
Z
结果与讨论
化合物(1D为无色透明液体 用对氯苄氯和苯经
付克反应制得 催化剂的选择对反应产率有很大的
6 0
华东理工大学学报
第28卷
影响 用无水氯化锌作为催化剂 反应副产物多 产率仅为65 的方法 用每2 2 改用文献 9 g无水氯化锌加5mL水作为催化剂 产率可达到8 .5 这是由于苯烷基化后变得更加活泼 很容易发生进一步的烷基化反应 在氯化锌中加水 使其催化活性降低 不能迅速发生进一步的烷基化反应 从而使副反应减少 产率得以提高
化事物 2 为无色液体 因为苄溴很活泼 所以制得后应立即用于下一步反应 以防止变质 化合物 3 文献 先用 氯二苯基氯甲烷与 无水哌嗪反应得到 氯苯基 苯甲基 哌嗪 再 与氯乙醇反应制得 由于 3 是粘稠高沸点液体 b.p.:220C/6.5Pa 用减压蒸馏很难蒸出 同时 氯二苯基氯甲烷与无水哌嗪反应 哌嗪两个氮
2
参考文献:
BaltesE DeLannoyJ RodriguezL.2 diphenylmethy
piperazinyl aceticacidsandtheiramidesandpharmaceuti .EP:58 6 982 08 8.calcompositions P
2 CossementE MotteG BodsonG etal.Processforprepa
rationofcetirizine itsdihydrochlorideandopticalisomersvia.GB:222532 hydrolysisandcorrespondingnitriles P 990 08 30.
3 CossementE GobertJ BodsonG.Processfortheprepara
tionofcetirizineanditsdihydrochlorideviaetherificationwith.GB:2225320 990 05 30.haloacetates P
李荣东 朱志宏 段立新.盐酸西替利嗪的合成 .中国药物J
化学杂志 2000 1o :66 6 .
5 ~amlinKE BugerWB.~istamineantagonists unsymmet
. .JACA 9 9 71:rical disubstitutedpiperazines J 2 3 .
6 Gilman~ AdamsR.Marvel organicsynthesis Collective
.NewYork:JohnWiley8sonsInc VolumeI 2nded M 993.8 .
BachmannWE MaestreA YanesC.Theeffectofhalogen
atomsandofalkylgroupsontheratesofdissociationofpen .JorgChem 98 13:9 .taarylethanes J
8 余一成 雷传铭 李琳瑛.安他乐生产路线的研究 .药学学J
报 966 13 :5 5 .
9
樊能廷.有机合成词典 .北京:北京理工大学出版社 M 992.5 6.
0 WindholzMartha.TheMerckIndex .Rahwaythed M
NewJersey :Merck8CoInc 988. 2.
~einzB.Practical~andbookoforganicChemistry M .
9 3. 2.London:PergamonPressLtd
上都会接 氯二苯基氯甲烷 使产率不高 并且用
氯苯基 苯甲基 哌嗪与氯乙醇反应容易形成 低聚物 使得 3 的纯度不理想 最终导致 5 不能达到药典要求 我们以 2 和羟乙基哌嗪一步反应制两步反应的66.5 大 3 产率为8 较文献 8
有提高 该反应的杂质为羟乙基哌嗪 沸点相对较低 容易回收再用 从而使 3 的纯度在98 以上 ~PLC测定 可直接用于下一步反应
经丁酮重结晶后 得到化合物 5 核磁~熔点的测定确定其为盐酸西替利嗪 ~PLC测定其纯度大于99 达到欧洲药典的要求
该路线反应条件温和 收率高 操作简单 且符合环境保护要求 是一条理想的合成盐酸西替利嗪的工业化路线
下期发表论文摘要预报
乙酸乙烯合成催化剂有效导热系数和壁给热系数的测定
范兆馨
杨运信2
朱炳辰
房鼎业
.华东理工大学化工学院 上海20023 2.上海石化科技开发公司 上海2005 0
摘要:以壁冷式固定床测定 种同种材质不同几何形状的负载型催化剂的传热参数 建立二维
拟均相模型 并以正交配置法进行求解催化剂床层的径向有效导热系数和壁给热系数 比较催化剂几何形状的不同对于床层传热参数的影响
盐酸西替利嗪的改进合成
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
王健君， 杨雪艳， 吴范宏
华东理工大学化学与制药学院,上海,200237
华东理工大学学报(自然科学版)
JOURNAL OF EAST CHINA UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(NATURAL SCIENCE)2002,28(6)6次
1.Baltes E;De Lannoy J;Rodriguez L 2-[4-(diphenylmethy)-1-piperazinyl] acetic acids and theiramides and pharmaceutical compositions 1982
2.Cossement E;Motte G;Bodson G Process for preparation of cetirizine, its dihydrochloride andoptical isomers via hydrolysis and corresponding nitriles 1990
3.Cossement E;Gobert J;Bodson G Process for the preparation of cetirizine and its dihydrochloridevia etherification with haloacetates 1990
4.李荣东;朱志宏;段立新 盐酸西替利嗪的合成[期刊论文]-中国药物化学杂志 2000(01)
5.Hamlin K E;Buger W B Histamine antagonists,unsymmetrical 1.4-disubstituted piperazines 19496.GilmanH;Adams R Marvel,Organic Synthesis,Collective Volume I,2nd ed 1993
7.Bachmann W E;Maestre A;Yanes C The effect of halogen atoms and of alkyl groups on the rates ofdissociation of pentaarylethanes 1984
8.余一成;雷传铭;李琳瑛 安他乐生产路线的研究 1966(07)9.樊能廷 有机合成词典 1992
10.Windholz Martha The Merck Index.11th ed 198811.Heinz B Practical Handbook of Organic Chemistry 1973
1. 何永志.刘东志 盐酸西替利嗪的合成工艺改进[期刊论文]-天津医科大学学报2003,9(4)
2. 谭转云.向红琳.杨晓红.周海燕.Tan Zhuan-yun.Xiang Hong-lin.Yang Xiao-hong.Zhou Hai-yan 盐酸西替利嗪的合成工艺改进[期刊论文]-中南药学2006,4(5)
3. 李荣东.朱志宏.段立新 盐酸西替利嗪的合成[期刊论文]-中国药物化学杂志2000,10(1)
4. 王新平.李翠翠.WANG Xin-ping.LI Cui-cui 盐酸西替利嗪的合成[期刊论文]-齐鲁药事2006,25(5)5. 刘补娥.Liu Bue 盐酸西替利嗪合成工艺的改进[期刊论文]-广东化工2008,35(9)
6. 王娟.康怀萍.聂新永.刘少琴.WANG Juan.KANG Huai-ping.NIE Xin-yong.LIU Shao-qin 盐酸西替利嗪合成路线的发展[期刊论文]-河北工业科技2006,23(1)
7. 王立升.王天文.朱红元.乔红运.WANG Li-sheng.WANG Tian-wen.ZHU Hong-yuan.QIAO Hong-yun 左西替利嗪的合成[期刊论文]-广西大学学报（自然科学版）2007,32(4)
8. 王玉玲.高乾善.周伟.杨素珍.WANG Yu-Ling.GAO Qian-San.ZHOU Wei.YANG Su-Zhen 左旋西替利嗪盐酸盐的合成[期刊论文]-食品与药品A2005,7(9)
9. 刘浩.徐勇.覃广德.LIU Hao.XU Yong.QING Guang-de 盐酸西替利嗪的合成工艺综述[期刊论文]-浙江化工2011,42(4)
10. 谢正平.李忠铭.尤庆亮.喻宗沅.XIE Zheng-ping.LI Zhong-ming.YOU Qing-liang.YU Zong-yuan 盐酸西替利嗪的合成与应用[期刊论文]-化学与生物工程2009,26(1)
1.付金广 吡罗昔康工艺的改进[期刊论文]-山东化工 2013(9)
2.康怀萍.王娟.刘玉真.聂新永 相转移催化法合成4-氯二苯基溴甲烷[期刊论文]-化学世界 2006(1)3.谭转云.向红琳.杨晓红.周海燕 盐酸西替利嗪的合成工艺改进[期刊论文]-中南药学 2006(5)
4.郭力民 1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪的合成研究[期刊论文]-化学与生物工程 2010(2)5.谢正平.李忠铭.尤庆亮.喻宗沅 盐酸西替利嗪的合成与应用[期刊论文]-化学与生物工程 2009(1)6.刘浩.徐勇.覃广德 盐酸西替利嗪的合成工艺综述[期刊论文]-浙江化工 2011(4)
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华东理工大学学报
668JOurna1OfEaStChinaUniverSityOfscienceandTechnO1Ogy
VO1.28NO.6
2OO2-12
研究简报
文章编号:1OO6-3O8O(2OO2)O6-O668-O3
盐酸西替利嗪的改进合成
王健君
杨雪艳
吴范宏
(华东理工大学化学与制药学院 上海2OO237)
摘要:对氯苄氯和苯经付克反应~光溴化 得到4-氯二苯基溴甲烷 然后经与羟乙基哌嗪缩合~与氯乙酸钠反应~加盐酸成盐 精制得西替利嗪盐酸盐 总收率为29%
关键词:盐酸西替利嗪;合成;付克反应中图分类号:TC463.25
文献标识码:A
Improvedsynthesisofcetirizinehydrochloride
WANGJzan-jmn
YANGXme-yan
WUFan-hong
(CollegeofChemzstryandpharmaCemtzCsECUST Shanghaz2OO237 Chzna)
Abstract:4-Ch1OrOdipheny1brOmOmethane preparedbythebrOminatiOnfO11OWingtheFriede1-CraftSreactiOnOfbenZeneWithp-ch1OrObenZy1ch1Oride underWentthereactiOnSeguenceSOftWOcOndenSatiOnS andSa1tfOrmatiOnWithhydrOch1OricacidtOObtaincetiriZinehydrOch1OrideWithanOvera11yie1dOf29%.
KeyWords:cetiriZinehydrOch1Oride;SyntheSiS;Friede1-CraftSreactiOn
盐酸西替利嗪(CetiriZinehydrOch1Oride)是一种高效和作用时间较长的第二代H1受体拮抗剂(H1-receptOrantagOniSt H1-RA) 用于治疗诸如成人和儿童过敏性鼻炎和慢性自发性荨麻疹等过敏性疾病[1]O它具有选择地阻断组胺H1受体的特性 其选择性比特非那丁高 起效比阿司咪唑快O该产品由比利时UCB公司研制 于1987年首次在比利时上市 1996年获FDA批准O
盐酸西替利嗪的合成路线主要有3条 都是以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪为起始原料O文献[2]以1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪与氯乙醇反应 再与氯乙酸钠缩合 但对于1-对氯二苯甲基-4羟乙基哌嗪(3)(bp:22OC/6.5Pa)的提纯 该法用减压蒸馏法 对泵的要求很高 不宜工业化O文献[3]以1-[(4-氯
E-mail:[email protected]收稿日期:2OO2-O1-O5
作者简介:王健君(1976-) 男 浙江宁波人 硕士生 研究方向为药物
合成和含氟化合物研究O
苯基)苯甲基]哌嗪与(2-氯乙氧基)乙酸甲酯反应 再水解 但该路线两步反应收率仅为1O.6%O文献[1]以1-[(4-氯苯基)苯甲基)]哌嗪与(2-氯乙氧基)乙腈反应再水解 由于中间体(2-氯乙氧基)乙腈的制备要用氰化亚铜 反应后过量的氰化亚铜难以处理 污染严重O我们在文献[2 4]基础上进行了改进 用市售的羟乙基哌嗪与4-氯二苯基溴甲烷直接反应 然后与氯乙酸钠反应 生成的西替利嗪直接用盐酸成盐 以丁酮重结晶 3步反应的收率为45.6%(4-氯二苯基溴甲烷计)O另外 中间体4-氯二苯基溴甲烷(2) 按文献报道可用溴化苄基镁和对氯苯甲醛[5]反应制得 或先从对苯二苯甲酮用锌粉和氢氧化钠[6]~异丙醇铝[7]还原制得对氯二苯甲醇后 再用溴化氢将羟基以溴取代得到 我们采用文献[8]方法由对氯苄氯和苯经付克反应 然后光照溴化反应制得 该工艺操作简便 成本低廉 适合工业化生产O
第6期王健君等:盐酸西替利嗪的改进合成
669
1
1.1
实验部分
合成路线
1.2
试剂与仪器
所有试剂除叔丁醇需做无水处理 其余均为分盐D 用100g/L盐酸萃取甲苯层Z次 水层用400g/L氢氧化钠调pH=10 用甲苯提取 无水硫酸镁干燥 蒸除甲苯 减压抽干溶剂 得浅黄色油状物Z6.7g 可直接用于下一步反应 产率为81%
1
析纯试剂 熔点采用毛细管法测定 温度计未校正 BRUKERAM500型核磁共振仪 1.3
合成方法
1.3.14-氯二苯甲烷的合成(1D[9]将Z7g氯化锌和5mL水在反应瓶中调成浆状 加入40mL苯 搅拌加热 升温至85C 滴加3Zg(0.ZmOlD对氯苄氯(溶于Z0mL苯D 加毕 保温搅拌8h 冷后加30mL水 使氯化锌溶解 分层 分去氯化锌水溶液 所得苯层用水洗至中性 干燥 过滤 回收苯 然后减压蒸馏 收
[9]
集137C/Zkpa(文献值:146 C/Z.4kpaD馏分(对氯二苯甲烷D33g 收率81.5%
H-NMR
(CDCl3D6(>10 6D:7.36(5H mD 7.78(4H mD 4.Z3(1H SD 3.9Z(ZH r 4.6HZD 3.55(4H mD 3.46(4H mD 3.40(ZH r 4.6HZD 1.3.4盐酸西替利嗪(4D的合成[Z 4]
将装有搅拌
器~温度计~尾端带有干燥器的回流冷凝管的100mL三口烧瓶充分干燥 通NZ 投入Zg(0.0Z5mOlD钾 41mL无水叔丁醇 在60C左右搅拌反应至钾全部消失 投入16.Zg(0.049mOlD化合物(3D 升温至回流 5min后加无水氯乙酸钠6.5g(0.056mOlD 保持体系回流反应8h 蒸干叔丁醇 加60mL水搅拌使体系全溶 转入分液漏斗 用80mL乙醚分两次提取 回收乙醚 水层加稀盐酸调至pH=5 用30mL二氯甲烷提取3次 提取物合并 MgSO4干燥 过滤 滤液旋转蒸干得白色泡沫状物(4D 加370g/L盐酸5.3mL(0.063mOlD 38mL水 搅拌溶解后蒸去水 残留物中加77mL丁酮 回流1h 过滤 烘干得白色固体盐酸西替利嗪(5D1Z.7g 得率56.3% 熔点为ZZ5C~ZZ6C (文献[Z]m.p.ZZ8CD 1H-NMR(DZOD
6
6(>10D=7.38(5H mD 7.80(4H mD 4.34
1.3.Z4-氯二苯基溴甲烷(ZD[8 10~11]向配有回流冷凝器(其上口接导管 将反应生成的溴化氢导入吸收装置D~滴液漏斗(下口插入液面下D的Z50mL三口圆底烧瓶中加入30g(0.15mOlD化合物(1D和50mL四氯化碳 加热煮沸 在500W水银灯照射下 滴加Z4g溴素 滴加速度以四氯化碳回流液几乎无色为宜 约需1.5h加完 反应物置冰水中冷却后 用冰冷的碳酸氢钠溶液洗涤 再用冰水洗涤 加硫酸镁干燥 在水浴上蒸出四氯化碳 然后进行减压蒸馏 收集187C/1.6kpa馏分 得化合物(ZD3Z.8g 产率78% 1H-NMR(CDCl3D6(>10 6D:7.4Z(5H mD 7.75(4H mD 6.Z1(1H SD
1.3.31-对氯二苯甲基-4-羟乙基哌嗪(3D的合成于Z50mL三口瓶中加入Z7.3g(0.Z1mOlD羟乙基哌嗪 100mL甲苯 搅拌加热至回流 滴加Z8g(0.1mOlD4-氯二苯基溴甲烷 加毕回流10h 冷却后水洗(100mL>3D 分出水层(回收羟乙基哌嗪盐酸
(ZH SD 4.08(1H SD 3.88(ZH r 4.8HZD
3.6Z(4H mD 3.51(4H mD 3.40(ZH r 4.8HZD
Z
结果与讨论
化合物(1D为无色透明液体 用对氯苄氯和苯经
付克反应制得 催化剂的选择对反应产率有很大的
6 0
华东理工大学学报
第28卷
影响 用无水氯化锌作为催化剂 反应副产物多 产率仅为65 的方法 用每2 2 改用文献 9 g无水氯化锌加5mL水作为催化剂 产率可达到8 .5 这是由于苯烷基化后变得更加活泼 很容易发生进一步的烷基化反应 在氯化锌中加水 使其催化活性降低 不能迅速发生进一步的烷基化反应 从而使副反应减少 产率得以提高
化事物 2 为无色液体 因为苄溴很活泼 所以制得后应立即用于下一步反应 以防止变质 化合物 3 文献 先用 氯二苯基氯甲烷与 无水哌嗪反应得到 氯苯基 苯甲基 哌嗪 再 与氯乙醇反应制得 由于 3 是粘稠高沸点液体 b.p.:220C/6.5Pa 用减压蒸馏很难蒸出 同时 氯二苯基氯甲烷与无水哌嗪反应 哌嗪两个氮
2
参考文献:
BaltesE DeLannoyJ RodriguezL.2 diphenylmethy
piperazinyl aceticacidsandtheiramidesandpharmaceuti .EP:58 6 982 08 8.calcompositions P
2 CossementE MotteG BodsonG etal.Processforprepa
rationofcetirizine itsdihydrochlorideandopticalisomersvia.GB:222532 hydrolysisandcorrespondingnitriles P 990 08 30.
3 CossementE GobertJ BodsonG.Processfortheprepara
tionofcetirizineanditsdihydrochlorideviaetherificationwith.GB:2225320 990 05 30.haloacetates P
李荣东 朱志宏 段立新.盐酸西替利嗪的合成 .中国药物J
化学杂志 2000 1o :66 6 .
5 ~amlinKE BugerWB.~istamineantagonists unsymmet
. .JACA 9 9 71:rical disubstitutedpiperazines J 2 3 .
6 Gilman~ AdamsR.Marvel organicsynthesis Collective
.NewYork:JohnWiley8sonsInc VolumeI 2nded M 993.8 .
BachmannWE MaestreA YanesC.Theeffectofhalogen
atomsandofalkylgroupsontheratesofdissociationofpen .JorgChem 98 13:9 .taarylethanes J
8 余一成 雷传铭 李琳瑛.安他乐生产路线的研究 .药学学J
报 966 13 :5 5 .
9
樊能廷.有机合成词典 .北京:北京理工大学出版社 M 992.5 6.
0 WindholzMartha.TheMerckIndex .Rahwaythed M
NewJersey :Merck8CoInc 988. 2.
~einzB.Practical~andbookoforganicChemistry M .
9 3. 2.London:PergamonPressLtd
上都会接 氯二苯基氯甲烷 使产率不高 并且用
氯苯基 苯甲基 哌嗪与氯乙醇反应容易形成 低聚物 使得 3 的纯度不理想 最终导致 5 不能达到药典要求 我们以 2 和羟乙基哌嗪一步反应制两步反应的66.5 大 3 产率为8 较文献 8
有提高 该反应的杂质为羟乙基哌嗪 沸点相对较低 容易回收再用 从而使 3 的纯度在98 以上 ~PLC测定 可直接用于下一步反应
经丁酮重结晶后 得到化合物 5 核磁~熔点的测定确定其为盐酸西替利嗪 ~PLC测定其纯度大于99 达到欧洲药典的要求
该路线反应条件温和 收率高 操作简单 且符合环境保护要求 是一条理想的合成盐酸西替利嗪的工业化路线
下期发表论文摘要预报
乙酸乙烯合成催化剂有效导热系数和壁给热系数的测定
范兆馨
杨运信2
朱炳辰
房鼎业
.华东理工大学化工学院 上海20023 2.上海石化科技开发公司 上海2005 0
摘要:以壁冷式固定床测定 种同种材质不同几何形状的负载型催化剂的传热参数 建立二维
拟均相模型 并以正交配置法进行求解催化剂床层的径向有效导热系数和壁给热系数 比较催化剂几何形状的不同对于床层传热参数的影响
盐酸西替利嗪的改进合成
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
王健君， 杨雪艳， 吴范宏
华东理工大学化学与制药学院,上海,200237
华东理工大学学报(自然科学版)
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