慢性动脉血压调节与原发性高血压病
范少光 吴静吕昂
北京大学医学部 生理及病理生理学系
一、动脉血压调节的类型
二、肾脏和慢性动脉血压调节。
（一） 肾脏在慢性动脉血压调节中的作用。
（二） 压力-利尿作用（Pressure-diuresis）和作用的平衡点（Equilibrium point）。
（三） 压力-利尿作用存在的实验根据和形成的机理。
（四） 压力-利尿作用在慢性血压调节中的作用。
（五） 高容量性高血压 （Volume-loading hypertension）
1.高血容量高血压的特点
2.全身自动调节（ Whole body autoregulation）
（1）全身自动调节存在的实验根据。
（2）全身自动调节的机理。
1）代谢途径
2）肌原途径。
3.高容量高血压形成过程的分析。
三、 原发性高血压病（Essential hypertension）
（一） 原发性高血压病与食盐。
1. 人类流行病学的调查。
2. 动物实验。
3. 饮食中的食盐。
（二） 原发性高血压病与肾脏功能。
1动物实验的研究。
2对人类原发性高血压病的观察。
（三） 原发性高血压病与基因
（四）盐敏感性（Salt sensitivity）
1. 盐敏感性的测定。
（1） 静脉点滴（快速）测定法。
（2） 饮食盐控制（慢性）测定法。
2. 盐敏感者的特点。
（1）盐敏感者的分布比例，在正常人群中明显低于高血压患者。
（2）从年龄分布看，随年龄的增长，盐敏感者的比例升高。
（3）从动脉血压的年龄变化看，盐敏感者随年龄增长动脉血压升高的幅度明显大
于盐抵抗者。
3. 盐敏感产生的原因。
4.盐敏感测定的局限性。
四. 什么是正常血压？ *** **
*，通讯作者； **，北京大学医学部 本科生。
原发性高血压病 (Essential hypertension)最重要的表现是动脉血压持续升高。多年来对动脉血压升高的原因，即对原发性高血压产生的机理，从多方面开展了大规模的研究。由于动脉血压调节是机体的一种重要生理调节功能，因此，从动脉血压调节机理的角度，研究原发性高血压病产生的原因，成为探讨原发性高血压病发病机理的一条重要途径。这方面已经积累了大量的资料，而且逐渐形成了一些较为系统的观点和理论。本文从慢性动脉血压调节的基本理论和进展入手，结合原发性高血压病的病理生理过程和理论，概要介绍原发性高血压病的发病机理。
一、 动脉血压调节的类型
机体有很多途径调节动脉血压，使之维持在一定的水平。从调节途径看，通过神经系统完成的，称为神经反射调节；通过体液途径，例如通过激素、旁分泌素等完成的调节，称为体液性调节；也有的是通过血管平滑肌紧张性完成的调节，称为血压的自动调节等等。很多教科书都以这种分类方法讨论动脉血压的调节。
如果从血压调节的时间效应看，可以将调节分为快、中、慢三种类型。动脉血压的快速调节 (Rapid phase )，往往在几秒或几分钟之内完成，完成这种调节的途径包括颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器反射；颈动脉体和主动脉体的化学感受器反射以及由于脑缺血产生的加压反应等等。中间型血压调节 (Intermediate phase)包括由血管紧张素完成的的调节；由组织液和血浆之间的交换，改变血容量实现的调节；还包括血管壁顺应性变化对血压的调节等等。这些调节往往历时几分钟或几小时。慢性血压调节或长时程血压调节(Long term phase)是持续几天、几月或多年的血压调节。这种长时程的血压调节往往是由肾脏主导完成的，是本文讨论的重点。
二、 肾脏和慢性动脉血压调节。
（一）肾脏在慢性动脉血压调节中的作用。（1）
Guyton等的动物实验结果表明，在给动物使用受体阻断剂去除外来神经对心血管的控制后，向动物体内注射一定容量的体液，使动脉血压升高，经过一段时间（约两小时）后，血压可以恢复到原来的水平。提示慢性动脉血压的调节，神经系统的作用可能已经不重要（图-1）。
图-1.阻断狗动脉血压调节的神经反射途径后，静脉输液对心输出量、动脉血压和排尿量
的影响。
此图表示通过尿的排出，大约一小时后动脉血压恢复到正常水平。
早在上世纪60年代，Guyton等提出，肾脏对水和盐的调节在慢性血压调节中有重要的作用。他们认为动脉血压的升高和降低都会伴有肾脏的排盐和排水的升高和降低，而肾脏的这种作用又直接影响到血容量的升高和降低，通过血容量的变化再影响到动脉血压的升和降，从而形成一条回路：动脉血压→肾脏排水和盐→血容量→动脉血压。
这一理论的核心是肾脏的功能，即全身动脉血压的升高和降低直接影响肾脏排尿量的升高和降低。动脉血压和肾脏排尿的这种关系称为“压力-利尿作用”（Pressure-diuresis）。由于肾脏的排水和排盐（NaCl）是同时进行的，因此又称为“压力-钠利尿 (Pressure-natriuresis)”作用。
（二）压力-利尿作用（Pressure-diuresis）和作用的平衡点（Equilibrium point）。(1,6) 当动脉血压升高时，由肾脏排出的尿量也增加，它们之间形成一种十分明显的正相关关系，即动脉血压越高，由肾排出的尿量也越多，形成一种“压力-利尿作用”。 (图-2)。
图-2.压力-利尿作用。
说明动脉血压、肾脏的排尿和水盐摄取量之间的关系；并表示动脉血压以平衡点为核心的调节。（有很小量的水和盐的排出是通过非肾脏途径实现的，在此图中忽略不计）
Guyton等进一步认为机体的动脉血压、肾脏的排尿量和机体水和盐摄取量三者之间有一平衡点，动脉血压在这一平衡点的上下进行调节（图-2）。他们认为机体的血容量在一定条件下是稳定的，它的稳定是机体由进食和饮水的摄入量（主要是水和盐的摄入）、机体体液的排出量（主要包括由肾脏的排出）、血液和组织液之间的交换等多种途径之间的动态平衡。Guyton等在压力-利尿作用图中，将这种稳定状态，以“摄入量”（intake）表示 （图-2）。由于在一定时间和条件下“摄入量”是稳定不变的，因此以一条水平线表示。这样，在图中有了三个参数：动脉血压、肾脏排水或排钠量以及摄入量。当动脉血压升高时，由于压力-利尿作用，肾脏排出水和钠的量增加，此时血容量将减少。由于血容量减少，使心输出量减少，血压回落。只要血压没有回落到与摄入量相匹配的水平，压力-利尿作用将一直发挥作用，血压由于血容量的减少而继续降低，直到与摄入量相匹配。如果血压继续降低，低于摄入量，此时压力-利尿作用在相反的方向上起作用：由于肾脏排出的尿量继续减少，少于摄取量，
通过血浆与组织液之间的交换，血容量得到补充而升高。由于血容量的恢复，使心输出量升高，血压升高，又回到与摄取量相匹配的水平。Guyton等将这一匹配点称之为“平衡点” （Equilibrium point）。根据这一理论，经由压力-利尿作用，动脉血压经常在平衡点上下作小的微调，保持相对稳定。
图-3. 通过压力-利尿作用，动脉血压升高的两种途径。
A, 压力-利尿曲线向右移动。B, 提高水和盐的摄入量。
依照这一理论，机体动脉血压的升高只可能在以下两个条件下发生：一是压力-利尿曲线的变化（变平坦或右移）；二是摄取量变化（增加摄取量）。从图3看，曲线变得平坦或右移表明肾脏只有在较高的血压条件下才能排出与以前相同的尿量。此时平衡点向右移动，产生高血压，机体在新的平衡点上（高血压）维持动脉血压的稳定。这是由压力-利尿曲线的变化造成的高血压。如果由于某种原因使机体的摄取量上升，即血容量持续升高，也可以使平衡点移向右上方，产生高血压（图3），这是由摄取量的变化造成的高血压。
上述慢性血压调节理论或高血压形成理论的提出，需要解决以下两个问题，一是压力-利尿作用存在的实验根据，二是压力-利尿作用的机理。
在我们的教科书上都会谈到肾脏的一种重要功能：“肾脏血流的自动调节”（Autoregulation of renal blood flow）。肾脏本身对由肾动脉进入的血流量有一种自动调节作用，当肾动脉血压在90-160 mmHg之间时，由于血管平滑肌的自动收缩和舒张作用，流经肾脏的血流量和肾小球滤过率都不会发生明显的变化，而且在去神经的肾脏，这种作用依然存在，因此称为“肾脏血流的自动调节”。这种自动调节似乎保证了肾脏在一定范围之内，肾动脉血压的变化不会对肾脏的血流量和肾小球滤过滤产生影响，似乎也不会影响肾脏的排尿量。看来，这种自动调节作用与压力-利尿作用是矛盾的。因此，肾动脉血压是否能影响肾脏的排尿量成为这一理论的关键。
（三）压力-利尿作用存在的实验根据和形成的机理。
早在上世纪70年代和80年代已经有实验证明，肾动脉血压升高或降低可以加强或减少
1975年将SD大鼠一侧肾动脉结扎，降低肾脏的灌流，肾脏的排尿量。例如Mohring 等（2）
结果产生了钠和水的潴留，并引起全身动脉血压升高。Gross等（3）1981年在清醒的狗，用结扎颈总动脉造成反射性的动脉血压升高（+49.6%），引起肾脏排尿（+80.5%）和排钠增
加（+85.3%）以及肾脏对钠的重吸收率降低（-0.9%）。为了进一步证明这种作用是通过肾动脉血压的变化实现的，他们在结扎颈总动脉的同时，用结扎肾动脉的方法保持肾脏的血压或灌流量不变，结果上述现象不再出现。说明肾动脉血压的升高可引起利尿作用，即压力-利尿作用。Roman等（4）1985年用去神经的肾脏研究肾脏灌流压与尿生成的关系，他们在90-160 mmHg的范围内升高灌流压，发现尿的生成可以上升5-20倍。此时肾小球滤过率、肾血流量和肾小管周围毛细血管压（肾髓质毛细血管压可能有变化，详见后述）都未见明显变化。上述研究从多个侧面，包括不同动物的种类，不同方法造成动脉压升高，整体或离体，清醒或麻醉等的条件下，证明动脉血压和肾脏排出量之间的确存在一种正相关关系。
关于“压力-利尿作用”与“肾脏血流的自动调节”矛盾的问题，Cowley等根据他们的研究，提出了一种新的解释，解决上述矛盾（5）。他们认为压力-利尿作用主要由肾髓质血流的变化造成。他们应用微导管和激光-多普勒血流测量技术，在整体和清醒动物，分别测定肾脏不同部位的血流，研究肾脏髓质的血流和全身动脉血压的关系。经过近10年的研究，证明肾脏髓质血管不存在“肾脏的自动调节”。对于肾脏的其他部位，当全身动脉血压升高时，由于肾脏的自动调节作用，肾血流量、肾小球滤过压、肾小管周围毛细血管压等不会有很大变化。但唯有肾髓质毛细血管与动脉血压之间没有这种“自动调节”，而是一种平行互动的关系，即当动脉血压升高时，肾髓质中毛细血管的血压升高，由于肾髓质中毛细血管血压的升高，也升高了组织液的压力，从而降低或丢失了肾髓质的渗透压梯度。肾髓质内毛细管血压的升高和渗透压梯度的丧失这两个因素，可明显抑制近曲小管和Henle攀对钠和水的重吸收，从而增加了肾脏的排尿量，形成 “压力-利尿作用”。因此他们认为，在全身动脉血压波动在60-160 mmHg时，由于自动调节作用，虽然全肾中肾血流量、肾小球滤过压、肾小管周围毛细血管压等不会产生明显的变化，但肾髓质中血流动力学的变化可以引起“压力-利尿作用”。
尽管Cowley等的研究，看到了肾动脉血压变化时，肾髓质中血流动力学的相应变化，从理论上也可以解释压力-利尿作用形成的原因。但肾髓质中血流动力学的变化和动脉血压变化之间的“因果关系”，仍然缺乏明确的实验证明。由于内侧肾髓质的血流量只占肾脏血流量的1%，肾脏髓质血流动力学的变化是否足以形成压力-利尿作用？为此，他们首先改进了实验技术，可以在清醒动物同时对肾脏中不同部位的很小范围内作灌流，从而设计了多项实验。例如他们以一种一氧化氮（NO）合酶抑制剂（NG-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME）灌流肾髓质（ 图-4），引起血管收缩，选择性地降低肾髓质毛细血管血流（-30%），而肾皮质的血流不受影响，也不影响全肾血流量和肾小球滤过率。此时动物的平均动脉血压明显升高，并一直维持在高水平。当L-NAME灌流停止时，髓质的血流和平均动脉压都逐渐恢复到对照水平。他们还利用其它缩血管药，也得到了类似的结果。例如使用精氨酸血管紧张素（arginine vasopressin，AVP）V1受体激动剂灌流肾髓质，使肾脏髓质内侧的血流减少35%，在灌流的14天内，平均动脉血压持续升高（+20 mmHg）。灌流停止后，血压迅速回到对照水平（100 mmHg）。相反，使用卡托普利 (captopril)抑制血管紧张素II（AGII）的生成，并作肾髓质的灌流（5天），由于AGII收缩血管的作用受到抑制，引起肾髓质血管扩张，血流增加40%，此时肾皮质的血流保持不变。此时动物的动脉血压明显减低（-20 mmHg）。灌流停止，血压恢复。上述多项正反两方面的实验证明，肾脏髓质的血流动力学的变化是引起压力-利尿作用的主要原因。
图-4. 肾脏髓质血流、全身平均动脉血压（MPA）和肾脏皮质血流之间的关系。
SD大鼠的一侧肾脏切除，向肾髓质组织间灌注NG-N-L-甲基精氨酸酯（NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)5天，血流的记录来自埋置在肾组织中的探头，通过多普勒记录的原始电压信号。*，p
Hall等（6）近年的研究发现在影响压力-利尿作用的各种体液因素中，血管紧张素系统的作用十分重要。他们采用清醒动物肾组织灌流（24小时/天），并通过特定的装置自动调节肾脏灌流压力，这种技术可以在灌流药物的同时，观察动物全身动脉压、肾动脉压、肾脏排出量等的关系（图-5）。结果表明，当血管紧张素系统的功能正常时，压力-利尿作用曲线十分陡峭，即动脉压很小的变化就可以明显改变肾脏的排水和排钠量，因此可以在很大范围内适应进食的盐和水量。例如当进食的盐量升高，此时可以抑制AGII的生成和释放，促进排钠，保持体内钠和水的平衡。相反，如果进食盐量减少，AGII分泌增加，肾脏重吸收纳增加，也能保持体内的钠和水的平衡。在有AGII的条件下，曲线很陡，动脉血压变化很小就可以达到水和盐的平衡。当使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂阻断AGII的生成时，曲线左移并变得平坦。曲线平坦表明肾动脉血压需要较大的的变动才能达到水和盐的平衡，因此降低了肾脏调节的灵活性。说明正常条件下血管紧张素系统的作用是肾脏调节水盐平衡灵活性的重要保证。
图-5. 动脉血压、钠摄取和排出之间的关系。
狗（6只）的慢性实验。AGNII，血管紧张素II注射（5ng/ kg /分）; ACE，血管紧张素II转换酶。
（四）压力-利尿作用在慢性血压调节中的作用。
近年来的研究表明，压力-利尿作用在慢性血压调节中具有主导的作用。有资料表明，只要机体的这一功能正常，单纯外周阻力或血容量的的变化，不会明显影响动脉血压的稳定。Hall等（6，7）的研究，在清醒狗以去甲肾上腺素（0.2 µ l / Kg / min）灌流（共7天），动物的平均动脉血压只有轻度升高（由100升高到108 mmHg）。但如果在实验中使用血压自动控制装置，使肾动脉血压不受全身动脉血压的影响而保持恒定。此时动物的平均动脉血压在7天内不断升高达138 mmHg。他们的解释是，在动物压力-利尿作用保持正常的条件下，单纯由于去甲肾上腺素造成的血管收缩，外周阻力升高，血压升高，由于压力-利尿作用，促使肾脏排水和排钠的作用加强，造成机体体液量减少，血容量减少，心输出量减少，血压降低，从而抵消了由于外周阻力升高造成的血压升高。从调节的生理学意义上看，机体以血压轻度的升高换取水和盐的平衡。如果压力-利尿作用由于血压自动调控装置而失去作用，不能通过肾脏加强水盐的的排出，血压将持续升高。
同样，如果压力-利尿作用功能正常，单纯升高血容量造成动脉血压的升高也只是短暂的。例如以醛固酮（aldosterone）作灌流实验（狗），动物只是在1-2天之内表现有排钠减少和轻度的高血压，随后回到正常。但如果以自动调节装置使肾脏的灌流压保持恒定，消除压力-利尿作用。此时醛固酮的灌流可引起动物进行性钠储留和细胞外液升高，动脉血压持续升高。终止肾脏灌流压的自动调控，随肾脏的灌流压的升高，动脉血压则下降。（6） 图-6.
上述结果表明，只要压力-利尿作用保持正常，由于某种原因升高或降低动脉血压，从长远效果看，机体可以通过肾脏的缓冲作用，维持动脉血压基本正常。说明压力-利尿作用在慢性血压调节中的重要作用。
图-6.在肾动脉灌流压保持不变的条件下，灌流醛固酮的影响。
在肾动脉灌流压保持不变的条件下，连续7天醛固酮的灌流造成动脉血压升高和全身水肿。当肾动脉灌流压的自动控制停止，允许肾动脉灌流自由升高，钠平衡迅速恢复。动脉血压也降低。
（五）高容量性高血压 （Volume-loading hypertension）
1. 高血容量高血压的特点
高容量高血压是指血容量升高后产生的动脉血压升高。从动脉血压的形成原理看，平均动脉血压(MAP)是由心输出量(Q)和外周阻力(R)决定的：MAP = Q x R。机体血容量的升高，增加血管内的充盈压力，势必升高心脏舒张期的压力，通过增加心肌的前负荷，引起心输出量（Q）增加（Starling定律），最终导致平均动脉压(MAP)升高。因此，高容量性高血压产生的特点应当是高心输出量性的高血压。
从人和动物实验的结果看，尽管造成动物或人血容量升高的原因很多，但在形成高血压后，心血管系统有以下几个特点是共同的：外周阻力升高；心输出量基本正常；当血压稳定在某一高水平后，血容量基本正常或略有升高。从上述特点看，动脉血压升高和外周阻力升高是共同的阳性指标，而不是高心输出量性的高血压。
如何解释高容量高血压的这些特点，长期以来是有争论的。由于高血容量性高血压存在高外周阻力，因此很容易想到高血压是由外周阻力的升高所造成。血管的收缩和舒张又受到神经和体液强有力的控制，因此，也很容易联想到神经和体液的调节可能起有主要的作用。
Guyton等从上世纪60年代一直主张，外周阻力升高，是高容量高血压形成后的结果，而不是产生高血的原因。这一理论在很多论文中常常被大家引用，并用于解释高容量性高血压形成的机理。下面重点介绍这一理论的内容。
Guyton等（1）认为高容量性高血压产生的高外周阻力与“全身自动调节”（ Whole body autoregulation）有关。他们认为高容量引起动脉压升高后，分布到全身各器官和组织的动脉压力也升高，组织的血液灌流量也会随之上升。这种过渡的血液灌流（Overperfusion）通过“全身自动调节”引起组织中血管收缩，减少流经组织的血流量，使血液灌流恢复到正常水平。外周血管的收缩，升高了外周阻力，外周阻力升高本身增加了心脏射血的后负荷，使原本升
，“全身自动调节”是指当高血压形成后，全身高的心输出量降低。因此，Guyton认为（8）
组织的血流量升高，通过全身自动调节作用引起血管收缩，外周阻力增加，从而减少血液的灌流，使组织的血流恢复到正常或基本接近正常的水平。因此，通过全身自动调节的作用，“将高心输出量的高血压转变为高外周阻力的高血压。”
上述 “全身自动调节” 理论是否有扎实的实验作为依据，成为大家关注的问题。
2. 全身自动调节（ Whole body autoregulation）
（1）全身自动调节存在的实验根据。随着对血流动力学研究技术的改进，可以在不同条件下，对动物作长期的观察。研究结果表明，在狗、猫和大鼠等动物上造成动物高血容量后，血液循环的外周阻力确有明显的升高。
Hinojosa-Laborde等（9）以清醒大鼠为实验对象。为了观察‘全身自动调节’是否受到神
（chlorisondamine，10 mg/kg), 经和体液调节的影响，他们以多种药理学阻断剂，包括松达氯铵
甲基东莨菪碱（methscopolamine ，0.5 mg/kg), 卡托普利（captopril ，1.0mg/kg),和精氨酸-加压素[d (CH2) 5Tyr (Me) arginine vasopressin ，10µg / kg] 取消神经体液的调节作用。在实验过程中始终维持平均动脉压、心输出量、外周阻力、血气、血pH等在正常范围之内。实验分两阶段进行，第一阶段给大鼠灌注0.9 ml血液（6分钟之内），结果表明动物的心输出量上升9 ±1% （± SEM.），平均动脉压升高30 ±3%，外周阻力升高22 ±2%。第二阶段，给大鼠抽取0.9 ml血液（6分钟之内），结果是动物的心输出量下降12 ±1%，平均动脉压下降26 ±4 %，外周阻力降低16 ±4%。（图-7）
图-7.采用多种受体阻断剂抑制各种神经和体液调节后，6分钟内静脉灌注（A）或抽取 (B)血液，大鼠（n = 7）平均动脉压、心输出量和外周阻力的变化。
数据以均值 ±SEM表示；*表示与注射前（0点）相比 p
这一结果从正反两方面，在清醒动物中，看到了血容量的升高可以引起外周阻力升高，
而且从一个侧面提示，外周阻力的升高可能与神经体液的调节无关。为了检验动物对血容量变化的敏感性，他们发现，血量只增加5%，外周阻力可增加22%。说明血容量变化很小，甚至无法准确测定的条件下，就能引起外周阻力明显升高。
在实验性高血压的动物模型（切除大部分肾脏造成动物的高血压）的研究中也发现，（10）在早期（急性期），动物表现为高心输出量高血压，此时外周阻力变化不大；动物进入慢性期后，心输出量仅有轻度升高，而外周阻力明显升高。因此从高血压的进展过程看，先有心输出量增加，而后才过渡到外周阻力升高。
（2）全身自动调节的机理。为什么动脉血压升高后可引起外周小动脉收缩，从而形成高外周阻力？这一机制，目前还不完全清楚。从生理学意义看，任何组织的血流量总是与其代谢率相匹配的：当代谢率升高时，小血管扩张，血流量升高，供应更多的氧气和营养物质。相反，则小血管收缩，血流降低。因此，实际上全身自动调节的机理涉及的是局部组织血流调节的机理。目前看来，当动脉血压升高时，至少可以通过以下两种途径引起全身小动脉收缩，升高外周阻力。
1）代谢途径。（10，11，12）当代谢率升高对氧气的需求增加时，或由于某种原因造成组织缺氧时，在局部可以诱发一些物质的生成，通常都是一些能扩张血管的物质，包括腺苷
（adenosine phosphate compounds）, 组织胺（histamine）, （adenosine）,CO2, 磷酸腺苷化合物
K+, 和H+.等等，其中腺苷的作用可能最为重要。这些物质通过弥散作用到达前毛细血管括约肌、直通血管和小动脉，引起血管扩张。
腺苷对心肌血管的作用研究最多。例如当心脏代谢增加时，对氧气的利用明显增加并造成过度利用时，可引起心肌中氧浓度降低。由于组织中氧浓度降低，引起ATP降解增加，促使组织中腺苷浓度升高。这些腺苷可弥散到心肌细胞，引起冠状血管扩张。相反，当动脉血压升高，组织过度灌流，提高了组织的氧浓度，腺苷的浓度降低，扩张血管的作用减少，引起小动脉收缩，减少心肌的血流量。实际上这是机体通过腺苷对心肌血管的“自动”调节，从而实现血流和代谢的平衡。机体的其它组织，例如骨骼肌等都存在类似的调节。因此，当动脉血压升高时，一些扩张血管的物质例如腺苷的生成减少，造成小动脉收缩，外周阻力升高。
血液中的氧不仅参与物质代谢，它本身对血管平滑肌的收缩和舒张也有明显的影响。血管平滑肌的收缩需要氧和其它的营养物质，当这些物质缺少时，血管将会舒张。例如当代谢增高，由于组织对氧的利用率升高，可以降低组织中的氧分压，引起血管平滑肌收缩减弱，血管扩张，血流升高。当氧的浓度升高时，平滑肌的收缩也加强。实际上，毛细血管前括约肌具有节律性收缩和舒张的特性（每分几次），它的舒张时间是与组织代谢率相匹配的。当氧的浓度高过一定水平后，毛细血管前括约肌和直通小动脉强烈收缩，引起血管封闭，直到细胞消耗了过多的氧，氧浓度下降到一定的水平，括约肌才舒张，开始另一循环。由此可见，当动脉血压升高时，通过氧分压本身的调节也可以造成小动脉的收缩，外周阻力升高。除氧具有上述作用外，其它的营养物质如：葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，也都有类似的作用。
2）肌原途径。当动脉血压升高时，对小动脉是一种牵拉作用，扩张血管。这种牵拉本身是一种刺激，引起平滑肌收缩，血管口径减小，血流减小。相反，如果血压降低，可引起平滑肌舒张，血流增加。这是肌肉本身存在的一种自动调节，对保持组织的血流稳定有重要的作用。因此，当动脉血压升高时，通过肌原途径也可以引起小动脉收缩，升高外周阻力。
3. 高容量高血压形成过程的分析。
Guyton和 Osborn等（1，13）对这一过程作了详细的分析。他们将细胞外液、血容量、心输出量、外周阻力和动脉血压的变化在时间上作了对比（图-8）。在血容量刚刚升高时，由于减压反射的作用，外周血管舒张，外周阻力有短时间的降低。随后，由于血容量的升高，血管内的充盈压升高，回心血量升高，心肌的前负荷升高，心收缩力升高，心输出量升高。
由于心输出量升高，血压也逐渐升高。此时，外周阻力没有明显的变化。这一过程进入中期时，血容量上升到高峰，动脉血压也上升到高峰，外周阻力仍然没有明显的变化。由于动脉血压升高，对外周组织的血液灌流明显增加，此时，由于“全身自动调节”作用，外周血管开始收缩，降低进入组织的血流量。由于外周血管收缩，外周阻力也随之升高。当这一过程进入后期，由于小血管的收缩，外周阻力明显升高，动脉血压也明显升高。由于动脉血压的升高，压力-利尿作用发挥作用，由肾脏排出的尿量增加。如果肾脏的功能正常，肾脏将过多的水和盐排出，一切将恢复正常。如果肾脏的功能不良，只能在高血压的条件下排出过多的水和盐，此时机体在新的平衡点上达到水和盐的进出平衡。因此，高容量高血压的产生是在肾脏功能不良的条件下，血容量升高引起的。最后的结果是，由于压力-利尿作用，机体在高血压的条件下，基本恢复了血容量，从而也回复了心输出量。从生理学意义看，可以认为机体是用高动脉血压换取水和盐的平衡。因此，可以认为在肾脏功能不良的条件下，高血容量高血压中的外周阻力升高，是血容量升高的结果，而不是产生高血压的原因。
图-8.
开始心输出量的增加，是形成高血压的原因。由于全身自动调节作用，使心输出量几乎回到正常水平。此时产生了继发性的外周阻力升高。
由上述分析可见，高血容量高血压的特点是：高动脉血压，高外周阻力，基本正常的心输出量，基本正常的血容量。
三、 原发性高血压病（Essential hypertension）
原发性高血压病是高血压病中最为常见的一种类型。它的早期，往往只表现为动脉血压的升高，而没有其它症状。常规体检和各项化验指标也看不到明显的改变。由于引起动脉血压升高的原因不明确，因此称为“原发”性高血压病。从血液动力学和动脉血压调节的角度看，原发性高血压病的特点是，平均动脉血压升高，外周阻力升高，心输出量不变（或略有升高），血容量不变（或略有升高）。经过近百年的研究，对原发性高血压病的发病机理，目前比较公认的是，它与食盐（NaCl）摄取量过高以及肾脏功能的损伤有关。由于食物中添加食盐是人类文明发展的一种生活习惯，又由于动脉血压的升高来自肾脏功能的损伤，还由于它在老年人口中发病率很高，因此可以认为原发性高血压是一种“文明病”，“肾脏的病”和“老年人多发的病”。
（一）、原发性高血压病与食盐。
原发性高血压病是否与食盐的摄取有关的问题，多年来有很大的争论。它不仅涉及到发病机理，也涉及到治疗和预防。成为大家关注的重点。近20年来人们对这一问题才有了比
较一致的看法，认为食盐的摄取是原发性高血压产生的必要外在条件。
1. 人类流行病学的调查（14）。关于原发性高血压病和食盐的关系，从流行病学的调查看，食盐的进食量与高血压的发病有十分密切的关系：进食量越高，发病率越高；从来不进食食盐的地区，没有原发性高血压病。这方面的调查资料很多。1982年成立了一个专业的国际组织，称为INTERSALT。这一组织得到10几个跨国公司，多个国家（包括加拿大、英国、美国、日本、荷兰、比利时）以及联合国世界卫生组织（WHO）的支持。他们在32个国家的52个地区，总共10097人（年龄在20-59岁之间），作了系统的研究。由于他们规范了很多检查和分析的标准，调查人群的数量和跨越的地区很大，因此报告的权威性很高。
他们的调查发现，这52个地区中有48个地区的文明程度较高，4个地区的文明程度较低。比较这两大地区人群的血压数据发现，发达地区人群中的动脉血压平均值较高，为120/ 74 mmHg，进食的盐量也高（9克/天）。而不发达地区人口的血压均值较低（103 / 63 mmHg），每天进食食盐量也低（少于1-3克/天）。而且发现，发达地区的人群中，每天进食食盐量和血压之间有一个明显的正相关关系，即每天进食盐量越高的人，血压也越高。从年龄分布看，年龄越大血压越高。以25岁和59岁的血压相比，收缩压和舒张压分别升高15和11 mmHg。而在4个不发达地区，没有高血压患者，血压也不随年龄增高而升高。通过这些资料的分析，得出的结论是，动脉血压的升高，与人们进食食盐的习惯有关。
为了进一步了解食盐和高血压之间的关系是否与种族有关，有人也对不同种族和同一种
，族不同生活习惯的人群进行了研究。例如对中国西南地区的彝族村民进行的调查发现（15）
原地居民的血压平均为106.7 / 66.2 mmHg，而由原地移民到发达地区而改变了食盐习惯的人群，动脉血压为114.8 / 71.3 mmHg，明显高于原地居民。1990年对非洲肯尼亚土著居民的研究也得到了类似的结果。移民到内罗毕（发达地区）人群的动脉血压随年龄的增长而升
。移居内罗毕人群的这些表现和发达地区人群的特点相同。高，而且出现了高血压患者（16）
说明食盐摄取与高血压之间的关系，不同种族之间没有明显的差别。
研究结果还表明，老年人对食盐的反应比年轻人更敏感。例如1991年Law 等人（17）在全球24个地区对47000人作过调查，发现老年人（60-69岁）如果每天增加6克食盐，收缩压上升10 mmHg，而年轻人（16-19岁），在同样条件下，血压上升5 mmHg。
他们也从另外一个方向进行了研究：在高食盐地区的人群中，降低食物中的食盐量，观察血压的变化。葡萄牙是欧洲食盐最高的国家，他们每天吃盐高达20克。Forte等在两个条件相似的村庄（每村800人）进行对比研究，将一个村庄村民的食盐量减少一半，另一村庄居民的习惯不变，一年后的结果表明，少盐村村民的血压降低3.6 / 5.0 mmHg ，两年后降低5.0 / 5.1 mmHg。
INTERSALT 报告的另一研究结果也很有意思（14），他们发现在婴儿出生后的前6个月，如果给以高食盐，在第6个月时，这一组婴儿的平均血压与低盐组婴儿相比，高2.1 mmHg。15年后的跟踪观察发现，他们的血压比低盐组婴儿的血压仍然高3.5 mmHg。说明这种影响是长期的。看来，低盐饮食也要“从娃娃抓起”。
INTERSALT（18）为了观察不同年龄组血压变化与钠摄入量之间的关系，以钠摄入量为变数（横坐标，X）以血压 / 年为函数（纵坐标,Y），观察它们之间的关系。结果表明，它们之间存在明确的正相关关系（图-9）。此图中，作者将52个地区中年龄在25岁和55岁之间的血压年升高率（血压 / 年，斜率），即年增加值，为纵坐标。因此这一插图实际上表示了动脉血压、年龄和食盐摄取这三个参数之间的关系。它不仅表示随钠的摄入量升高，收缩压也升高，而且说明在高食盐摄取的地区，随年龄的增长血压的升幅也越大。从其回归的斜率看，每降低100 mmol的食盐摄取，可使收缩压降低10.2 mmHg。
图-9. 收缩压、年龄和每天24食盐摄取（或排出）之间关系的散点图和回归分析。
以上主要是从流行病学的调查，观察食盐摄取量与动脉血压之间的关系。在研究上，观察降低食盐的摄取量是否降低动脉血压，能从因果关系上看到食盐与动脉血压之间的关系。为此，Sacks 等（19）在美国对412位参加者进行了为期30天的连续观察。他们将钠摄取量分为三组：高（141）、中（106）和低（64 mmol / day）。在受试者的高血压人群中发现，低进食盐和高进食盐组相比，收缩压降低8 mmHg；在非高血压组（120-139/ 80-89 mmHg）低进食盐和高进食盐组相比，收缩压降低5.5 mmHg。对全部参与者，低进食盐和高进食盐组相比，血压降低 6.7 / 3.5 mmHg。这从另一侧面，即从干预食盐的摄取方面得到了类似的结论。
2. 动物实验。在动物模型上观察高血压和食盐的关系，不仅可以分析两者之间的因果关系，还可以从机理上作深入的研究。多年来已经在不同种类的动物和不同类型的高血压模型上进行了大量的研究。研究的结果从不同侧面支持上述由人类流行病学研究得出的结论：食盐的高摄入是原发性高血压病发生的基础。
Guyton等在他们主编的“医学生理学”中（1）介绍了他们1963年曾在狗身上所作的一个研究。他们将狗的一侧肾脏切除，在另一侧肾脏又切除了35-45%，造成肾脏组织缺失70%。以清水（不含NaCl）或生理盐水（0.9% NaCl）喂养动物。当用清水喂养时，动物的动脉血压只有非常小的升高（上升6 mmHg）。而以生理盐水代替清水，动物饮进的容量是饮清水时的2-4倍。动脉血压在几天之内升高40 mmHg，两周后将生理盐水替换成清水，动脉血压在两天之内回到以前的水平。最后，再次以生理盐水替代清水喂养，动脉血压再次升高。此时动物饮用更多的生理盐水，血压也升至更高的水平。这是一种典型的高容量高血压的动物模型。由实验结果看，形成高血压需要有两个必备的条件：肾功能的损伤，动物不能顺利排出体内的NaCl；饮进过多量的生理盐水，造成高血容量。因此作者认为这种高血压的生物学意义在于，以升高血压作为代价，保持机体的水盐平衡。（图-10）
图-10.高容量高血压动物模型的形成。
将狗（4只）的70%肾脏切除后，以0.9%生理盐水替代自来水，观察对动脉血压的影响。
Denton等（20） 1995年在自由活动的22只黑猩猩做实验，黑猩猩生活在一个小的社会中，以蔬菜和水果加婴儿配方奶粉为其食物。黑猩猩的体重在50公斤以下，每天进食的盐量在0.5g以下。在3年中12只对照动物的收缩压、舒张压和平均压都未见明显的变化。其余的10只动物，进食的食盐逐渐升高，5g / 天 -19周，10g / 天-3周，15g / 天-67周。在这一周期过后，有20周的饮食恢复到上述正常饮食。在其总共89周高盐期，动脉血压平均升高33 / 10 mmHg。在其20周的少盐期，血压回到以前的水平。这一结果说明高盐饮食是升高血压的必要条件。由于黑猩猩是最接近人类的动物，实验的设计模拟了人类摄取食盐的习惯，而且实验的时间长达数年，因此这一结果具有很强的说服力，也常常被引用作为最
（21） 具说服力的实验：高血压的产生与高食盐的摄取有关。
3.饮食中的食盐。由于原发性高血压病产生的外在条件是过高的食盐摄取，因此降低饮食中的食盐成为治疗和预防高血压病的一种重要手段。究竟每天应当摄取多少量的食盐成为大家关注的问题。不同的国家和组织都提出过指导意见，有的建议每天的最高限量为5克或6克，也有的建议不超过10克。
前述INTERSALT（14）在4个不发达地区的调查报告表明，每天食盐摄取少于1-3克时，人口中几乎没有高血压病。后来的研究证明，在此水平之上，随食盐摄取量的升高血压也升高，食盐和血压两者的关系是连续的，其中并没有一条明显的阈值线，即低于某一摄取量（阈值）对血压没有明显的影响，而高于这一阈值将升高血压（22）。因此，很难确定一个食盐摄取的最高限量。尽管如此，有人还是建议每天的摄取量为1.5g (65 mmol)为适宜的水平。实际上这一水平是很低的，即使在西方国家，将饮食习惯改变到此水平也很不容易。因此，他们还有一建议，作为一种过渡，将食盐的摄取定为2.3g/d（100 mmol/d)，也许是可行的（23）。
食物中除了食盐，还有很多其它因素也可以影响动脉血压（24）。例如素食者的血压往往比非素食者的血压低，相信是由于其高纤维素和高矿物质（钾和镁），以及食物中少脂肪。另外的研究表明，高钾、高镁、高钙、高纤维和高蛋白都有降血压的作用。Whelton等（25）的研究报告表明，高钾具有降低血压的作用，例如每增加2克/天（50 mmol /d）钾的摄取，可以使高血压患者的血压降低4.4 / 2.5 mmHg；使非高血压患者降低1.8 / 1.0 mmHg。而且认为，如果食物中的高食盐不易减少，高钾有一定的降压代偿作用。由此可见，在研究中如果用单项取代的方法，研究某一种营养物质的降压作用，常常由于作用很小难以测定，或结果不稳定。如果将这些营养物质组合在一起，它们的共同降压作用有可能很容易检测到。而且，营养物质之间也可能有相互的作用，从而提高总体的降压作用。
基于上述考虑，一些美国的科学家成立了一个协作研究组，称之为“以食物手段阻止高血压（The Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）” 协作组。他们研究组合食物的综合降压作用，而不是研究单项营养物质的作用。他们使用的食物组合（DASH）原则是，水果和蔬菜多而脂肪少；食物包括全谷物、家禽、鱼和坚果。很少的脂肪、红瘦肉、甜食和含糖饮料。这种混合食物中富有钾、镁、钙和纤维素；NaCl的含量大约为3克/天；总脂肪、饱和脂肪以及胆固醇少；蛋白质的含量略有增加。他们使用这种组合食物与传统的美国食物进行了大规模的对比研究。1997年的报告（24）表明，在进食DASH食物两周之后就有明显的降压作用。2001年的报告（19）进一步分析了食盐的作用，证明无论是典型的美国饮食，或者是DASH食物，降低食盐的摄取都能明显降低血压。使用DASH食物加上低盐其降压作用最强。（图-11）
由于食盐的摄取直接关系到人群中血压水平，而高血压病又直接关系到人民的健康水平和生活质量。因此美国的科学家建议，应当向全民进行宣传，号召大家尽量选择低盐食品，降低食盐的摄取。由于食品中 >75%来自成品食物，因此要特别关注食品的加工和饭店中的食品。如果能在未来的10年中将食品加工中的食盐减少一半，在美国就能每年挽救15万人的生命，并能明显提高人民的健康水平和生活质量。（26）
图-11. DASH饮食组与对照组（美国饮食）在不同食盐摄取条件下的平均收缩压。
（二）、原发性高血压病与肾脏功能。
将肾脏作为慢性动脉血压调节的中心和原发性高血压产生的主要靶器官，一直是有争论的。争论的原因是，在原发性高血压病人，往往看不到肾脏的异常，例如肾小球滤过率和肾脏的排钠和排水量都没有明显变化。病人的心输出量和血容量也没有大的变化。前面已提到，原发性高血压病人心血管系统中最为明显的变化是外周阻力升高。外周血管的收缩和舒张又与神经和体液的调节有密切关系，因此，很容易想到慢性血压调节可能是由神经系统主导完成的，从而认为原发性高血压是由外周阻力的升高引起的。经过近百年的研究，逐渐改变了人们的这种观念，将取发病机理转到了肾脏。
1动物实验的研究。Cowley等10年前曾经归纳和总结了动物试验的研究结果，他们从5个方面说明肾脏功能的变化是慢性动脉血压调节和原发性高血压病形成的基础（5）。①从实验性高血压动物模型看，尽管造成动物血压持续升高的方法不同，例如由结扎肾动脉或结扎主动脉，由灌流醛固酮、血管紧张素II、血管加压素、肾内灌注去甲肾上腺素等，或由外科手术切除大部分肾脏等等引起的高血压，它们都有一共同的特点，即肾脏排盐和排水的功能明显降低。②由遗传造成的高血压动物模型，例如自发性高血压鼠(SHR)、 Dahl 盐敏感鼠和 Lyon 高血压鼠等，它们的肾脏功能都有不同程度的损伤，压力-利尿曲线右移（详见后述）。③一些有效治疗高血压的药物，尽管它们的作用机理并不相同，它们共同的机理之一是使肾压力-利尿曲线左移，并增加肾脏排水和排钠作用，包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II (Ang II )受体阻断剂、利尿药、钙通道阻断剂等。④以药物灌注促使
动物血压持续升高，从而造成高血压动物模型（27）。这类动物模型的肾脏功能都有损伤。它们的共同特点是，动脉血压升高的同时，伴有肾脏灌流压升高，由于动物的肾脏功能受到损伤，动物只能在这种高肾脏灌流压的条件下，维持体内的水盐平衡。例如灌注Ang II、或醛固酮、或精氨酸血管升压素 （arginine vasopressin ，AVP）等。如果人为地降低肾脏的灌流压，使之恢复达正常水平，动物将继续加重水和盐的储留，最终形成恶性高血压。相反，如果人为地降低动物的进水和进盐，使之与排水和排盐相匹配，动物可以不形成高血压。说明肾脏功能受损合并水和盐的潴留才能造成高血压。⑤从肾脏移植的研究证明，将自发性高血压大鼠的肾脏移植到正常动物体内，可引起受体动物产生高血压。相反，将正常大鼠的肾脏移植到自发性高血压大鼠，自发性大鼠的血压明显降低。（28）
近年又有研究从不同角度进一步证明上述结论。例如Smallegang等（29）发现，如果供体肾脏为“高血压肾脏”，供体动物在移植前经过血管紧张素转换酶抑制剂（enolapri）的治疗，动物血压已经有了明显的降低，动物的肾脏功能也有了明显的改善。如果将这种肾脏移植到未经处理的原发性高血压大鼠体内，受体动物的动脉血压也同样下降。相反，如果将未处理的自发性高血压大鼠的肾脏移植到受到ACEI治疗大鼠体内，受体动物血压升高。这从正反两方面说明，肾脏功能是慢性血压调节和高血压病的关键，也是治疗高血压的关键器官。我国科学家，上海第二军医大学药理学系Miao CY等的研究发现，Lyon 高血压鼠早在出生后5周，动脉血压还只是轻微升高时，肾脏功能已有缺损（压力-利尿曲线右移，详见后述），而且证明这种损伤随年龄增长而加重。（30）
2对人类原发性高血压病的观察。从基因分析的研究中，目前已经发现了一些由单基因的突变所引起的人类高血压病（高血压综合症），例如Liddle 综合症（Liddle syndrome）、Gordon 综合症（Gordon syndrome）、由11-羟类股醇脱氢酶（11-hydroxysteroid dehydrogenase）突变形成的肾上腺盐皮质激素过高等。病人在出生以后都有严重的高血压。高血压的产生都是通过影响肾脏对钠的重吸收，造成机体钠储留，最后形成高容量性高血压。尽管这些单基因高血压综合症与原发性高血压病的发病不同，但从它们的发病机理可以看到，单纯肾脏功能的异常，加上进食过多食盐，就可以导致高血压（31）
早在1988年Brenner就提出，原发性高血压病人的肾小球数目减少，是引发此病的结构（32）直到2003年Keller 等的研究才找到了直接证明。（33）他们以三维立体定位技基础。
术，研究了10位车祸死亡者，年龄在35-59岁，有高血压家族史或有左心室肥大和肾小动脉病变病人，发现肾脏中肾单位的数目，与同样是车祸死亡者的正常人相比，高血压病人肾脏中，肾小球的总数量明显少于正常人。这从一个测为面说明，肾脏结构异常可能是原发性高血压的原因。
最具有说服力的结果来自肾脏移植的病人。（34）Guidi等分析了83例肾脏移植的病例，以双盲法跟踪了8年。研究供体肾脏对移植后受体病人血压的影响。病人的血压以使用抗高血压药物的剂量为指标。如果受体病人本身没有高血压家族史，接受“高血压”肾脏或接受“正常”肾脏受体病人，前者需要抗高血压药物的剂量远远大于后者，是后者的5倍。说明肾脏可以传递家族高血压病信息给受体病人。这是第一次直接证明肾脏移植将高血压病带给了受体病人。
如果受体病人具有高血压家族史，无论接受的肾脏具有高血压家族史或没有家族史，都不会影响受体病人的血压。因此，肾脏传递高血压信息是有条件的，这种传递的条件是受体病人没有高血压病的家族史。造成这种区别的原因目前还不清楚。有可能在具有高血压家族史的病人，自身具有一定对抗高血压的途径和能力，可以对抗外来“高血压肾”的作用。这一现象说明，肾脏外的因素对血压的调节也具有重要作用。
上述对动物和人的研究结果看，原发性高血压是“肾脏的疾病”这一理论是有根据的。
（三）、原发性高血压病与基因
前已述及，原发性高血压病发生的内在条件是肾脏功能的损伤，外在因素是高食盐的摄
（31）大约人口的28-44%的人患有原发性高血压病。说明在同取。从人类流行病学调查看，
样的生活条件下，或在相同的食盐摄取的条件下，只是某些人发病，或者说只是人群中的易感者产生高血压病。这种“易感性”与个体的基因特性有密切的关系。此外，在人的肾移植的研究中（前述）也发现，“高血压家族史”在高血压病的形成中具有重要的作用。从动物实验看，有些特殊种系的动物，在高盐饮食的条件下很容易诱导成高血压，例如Lyon 大鼠（Lyon hypertensive rat，LH大鼠）、自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats，SHR）等。这些资料从不同角度说明，原发性高血压病与基因或遗传因素有密切的关系。
近年来在基因克隆、基因多态性和基因功能的研究中，对原发性高血压病与遗传和基因的关系有了进一步的了解。已经发现有些人的高血压病是由单基因的突变造成（单基因疾
（35）绝大多数原发性高血压病属病），但这种病人的比例很小，小于全部高血压病的1%。
于多基因疾病。目前已经发现了20多个与肾小管重吸收钠或调节钠重吸收有关的基因，这些基因的突变与原发性高血压病的发病有密切的关系。Long等（36）归纳了这方面的研究资料，将其分为两类。一类与增强肾小管转运有关的基因，包括与Na+,K+,2Cl- 复合转运有关的基因，与Na+/K+ATP酶有关的亚单位, 与肾脏上皮细胞钠通道有关的基因（ENaC）等。另一类直接或间接与肾小管转运有关的激素、激素合成酶、激素受体或有关的信号分子等，包括肾素、血管紧张素原、须管紧张素转换酶、醛固酮生成1B羟化酶、前列腺素环化酶、生长激素、胰岛素样生长因子（IGF）、皮质素释放激素（CRF）、络氨酸羟化酶、血管紧张素受体、心房肽受体/guanylyl cyclase A、胰岛素受体、肾上腺糖皮质受体、多巴胺受体、肾上腺素受体、瘦素受体和G-蛋白等有关的基因。
由于绝大多数高血压病是一种复杂的、多基因的疾病。上述基因中某一个单基因的突变，对血压的影响可能很小，而如果是多种基因变异的综合作用，对血压的影响可能就很明显，从而造成原发性高血压病。究竟基因之间如何相互作用最终造成原发性高血压病，即原发性高血压病中，基因之间的相互作用问题目前还知之甚少。由于原发性高血压病与高食盐摄取有关，上述基因的变化只是为形成高血压病创造了条件，成为高血压并基因“易感者”。而易感者在什么条件下发病，例如随年龄的增长，原发性高血压的发病机率也在增长，究竟和基因的变化有什么关系，是大家关注的，也是大家不甚了解的问题。此外，不同基因所引起的高血压病都有各自的特点，这些特点与基因突变之间的确切关系，也是这一领域中的重要研究课题。总之，原发性高血压病与基因的关系，还有很多问题有待进一步解决。
（四）盐敏感性（Salt sensitivity）
前面已经谈到食盐的摄取是原发性高血压产生的必要条件。但在实际生活中，在同样的饮食条件下，有些人的血压升高，而有些人的血压并不高，存在明显的个体差异。说明有些人对食盐摄取不敏感，即使摄取很多食盐也不产生高血压；而有些人则很敏感，摄取少量食盐就能明显升高血压。因此，如果能建立一种方法，测定个人的这种敏感性，将有利于进一步研究原发性高血压的机理，并有可能预测个人产生高血压的机率。近20多年来，在这方面已有不少研究。
1. 盐敏感性的测定。个人对食盐摄取的敏感性，应当主要表现在高盐饮食条件下，动脉血压是否升高和升高的幅度；或者是在低盐条件下，动脉血压是否降低和降低的幅度。因此要设计高和低的两种不同摄取食盐的条件。目前这类研究大体可分成快速和慢性测定两大类。
（1）静脉点滴（快速）测定法。（37）这种设计可在2-3天内完成。它的实验过程是，第一天给受试者造成高容量条件。早晨给受试者注射2升0.9% NaCl溶液（生理盐水），要求注射时间为4小时。注射完毕（中午）后测定动脉血压。第二天给受试者造成低容量条件。全天饮食中的NaCl为10 mmol，并口服速尿（furosemide，每天三次，每次40mg），加强
尿钠和水分的排出。在第三天清晨测定动脉血压。凡平均动脉血压第二次比第一次降低等于或大于10 mmHg者称为盐敏感者（Salt sensitivity）；凡低于5 mmHg者为盐抵抗者 (Salt resistance)；在这两者之间者（6 - 9 mm Hg）为中间型 (Indeterminate)。为了鉴定方法的可靠性，在高血压病人和正常血压受试者两组人群中进行了研究，并进行以下两种分析。一种是分析两组人群血压的分布，比较这两种gaussian分布是否存在显著性。另一种分析是，比较两组人群中盐敏感者的比例。Weinberger等（37）在198位原发性高血压病人和378位正常人自愿者中进行的研究表明，两条gaussian曲线之间存在明显的差异(P
图-12.正常人摄取食盐量增加时平均动脉压的变化。
受试者在连续7天的的低食盐饮食（10mmol/d）时的血压为对照值。所有受试者的血压在高盐饮食后血压都升高。
（2）食盐摄取控制（慢性）测定法。这种方法主要依靠控制饮食中的食盐，造成低盐和高盐条件。例如Weinberger等对16位正常人志愿者的研究，采用的方法是，第一阶段为7天，受试者每天的进食NaCl的量为10 mmol/d；第二阶段为三天，进食的NaCl分别为300、600和800 mmol/d；第三阶段为高盐段，每天的食盐进食量为1200或1500。结果表明，从全组平均动脉压的变化看，低盐和最高盐相比，血压总体是升高的 (P
他们对另一组（83位）正常人志愿者的研究，得到了类似的结果。但对每一位的血压进
行观察时发现，有的人收缩压和舒张压可以分别降低20 mmHg；但有的则升高10/6 mmHg。
也有的采用更长时间的研究。Campese等的研究采用总共23天的研究设计：第一个9天为低盐饮食期（20meq / d; 随后的14天为高盐期（200meq / d）。比较这两个时期的动脉血压。（38）也有采用三阶段的研究设计。例如Chrysan等的设计为9周。（39）第一个3周中NaCl的进食量为100-200 mmol/；随后的3周NaCl的进食量为50-80 mmol/d；最后3周NaCl的进食量为200-250 mmol/d。慢性测定法的共同特点是，都采用控制饮食中的食盐进食量，造成高和低食盐摄取的环境，观察动脉血压的变化，而且以尿中的排钠量作为受试者摄取食盐的定量标准量。不同的是，观察时间有长有短，食盐的摄取量也不尽相同。
2. 盐敏感者的特点。前面已提到，在正常人和在高血压病人中都有盐敏感者、盐抵抗者和中间型的人群。尽管划定的标准是人为的，但根据作者的标准，盐敏感者的人群在摄取NaCl后都能引起较高的血压反应。
（1）盐敏感者的分布比例，在正常人群中明显低于高血压患者。Weinberger等（40）对430位正常人和230位原发性高血压患者，以急性测定方法测定盐敏感者的比例，结果表明，在30岁以下的人群中，正常人盐敏感者和非盐敏感者的比例分别为 35%和65%；而在原发性高血压患者中盐敏感者和非盐敏感者的比例分别为50%和50%。盐敏感者的比例在原发性高血压病人中明显高于正常人群。
（2）从年龄分布看，随年龄的增长，盐敏感者的比例升高。Weinberger等（40）在上述研究中对年龄和盐敏感者的关系作了系统的研究。他们将受试者的年龄以10年为界分成几段，观察不同年龄段正常人和原发性高血压病人中对摄取食盐的反应。图-13说明随年龄的增长无论正常人或原发性高血压病人对食盐摄取的反应都升高。特别是原发性高血压病人，升高更明显。他们的结果还显示，老年人中盐敏感者的比例也明显升高，在50或高于50岁的原发性高血压病人中盐敏感者的比例达85%。
（3）从动脉血压的年龄变化看，盐敏感者随年龄增长动脉血压升高的幅度明显大于盐抵抗者。Weinberger等（40）对15位盐抵抗者和16位盐敏感者进行了10多年的研究，观察他们随年龄的增长动脉血压的变化。结果表明，盐敏感者的收缩压和舒张压，由原来的126 ±5 / 80±3 mmHg升高到142 ±4 / 88±3 mmHg；收缩压和舒张压的年平均增长率分别为
1.42 ±0.39和0.66 ±0.33。而盐抵抗者则由113 ±3/ 70±3 mmHg 变为110±11/ 72± 2 mmHg，收缩压和舒张压的年平均增长率分别为-0.32 ±0.15和0.16 ±0.23。说明盐敏感者随年龄增长转变为高血压病患者的可能性比较大。盐敏感的测定可否作为一种预测高血压的指标，受到人们关注。
图-13.正常人和原发性高血压病人动脉血压随年龄增加而升高的趋势。
数据以平均动脉压的均值±SD表示。**，P
3. 盐敏感产生的原因。这方面的研究很多。从功能上看，发现盐敏感者的肾功能曲线变得平坦并有右移。从基因的角度看，与某些基因的变化有关。这些变化常常与原发性高血压病的变化相类似，可能他们之间有共同的机理。本文不作重点介绍。
4.盐敏感测定的局限性:盐敏感的测定面临最大的挑战是它的稳定性。有不少的的研究者提出，这一方法重复性并不理想。例如Gerdts等（41）在30名门诊高血压病中进行了盐敏感性的测定，在第一次测定后六个月作第二次重复检测，发现与原测定的结果相比较，只有53-60%的符合率。Mattes等（42）在66名正常人中进行了研究，认为重复性不理想。
关于快速和慢性两种方法之间的重复性，也有人提出异议。例如Sierra等（43）对快速和慢性两种方法进行了比对。他们在29位高血压患者中，在相隔1个月的时间，使用两种方法测定盐敏感者。发现这两种方法的符合率小于50%，即有超过一半的被判定为盐敏感者，在两种不同的方法中不能得到相同的判定。作者认为由于饮食控制的方法更接近于人的自然生活条件，应当更为可靠。
看来，盐敏感的测定方法还需要改进，才能在实践中发挥更大的作用。
四．什么是正常血压？
前面已经谈到，大量流行病学调查的结果表明，随年龄的增长，人的动脉血压也随之升
。究竟这种升高是正常生理的变化，还是一种不正常的表现？经过近年来的研究，高（18）
对这一问题已经基本形成了共识。这里涉及以下两个问题，一是动脉血压的升高对人的健康是否有不利的影响；二是这种升高是在什么条件下产生的。
动脉血压的升高不利于健康。Stamler等（14）对美国的350，000人作了调查，年龄在35-57岁之间，分布在美国的18个城市中。他们按人群中动脉血压的高低分成了8个水平，观察15年内，不同的动脉血压水平与心肌缺血、脑卒中和其它原因死亡率之间的关系。结果表明，随动脉血压的升高，这三种死亡率都明显增加。例如动脉血压在120 / 80 mmHg以下的人（63 371人），15年内上述三种死亡率分别为1.4%、0.1%和6.1%。动脉血压在180-209/
（44），美国国家高血压预防、检测、评价和治疗联合会（JNC）2003年的第7届会议报告
发表了他们对100多万人口中的调查统计结果。他们发现，动脉血压从115 / 75 mmHg开始，每升高20/10 mmHg，由心肌梗死和脑卒中造成的死亡率升高一倍。即使在“正常”血压范围内，血压在130-139 / 85-89 mmHg 与 小于120/80 mmHg的人相比，由心血管疾病引起的死亡率，前者是后者的二倍。这些结果说明，动脉血压升高不利于健康。
动脉血压随年龄而升高的条件是对食盐的摄取。前已述及，INTERSALT的报告（14）指出，这种升高与食盐的摄取有密切的关系。4个文明不发达地区中，不仅动脉血压低，而且几乎没有高血压患者，血压并不随年龄增加而升高。因此，动脉血压随年龄而增高，是人们生活习惯变化后产生的，是有条件的。
。 图-14. 在其它的危险因素都相同的条件下，10年中心冠状血管疾病的发病率（%）
SBP,收缩压。上图表示，仅仅是收缩压的升高就能使心血管并发症的机率升高，说明高血压是一个独立的危险因素。
此外，从近年的研究看，在引起心、脑和肾脏的并发症中，动脉血压已经被视为一种独立的危险因素。JNC的报告（44）指出，在其它的危险因素相同的条件下，仅仅是动脉血压的升高就可以使心、脑和肾脏的并发症发生率升高。（图-14）因此，降低动脉血压本身就是治疗的目的之一。综上所述，目前的认识是，正常动脉血压的标准在各个年龄段都是一样的，不会发生变化。动脉血压随年龄而增高，不是一种正常的生理现象。JNC 2003年的报告建议采用一种新的分类法，划分正常血压和高血压（表1）。
表1. 成年人动脉血压的分类
血压分类 收缩压 （mmHg） 舒张压（mmHg）
正常
这一建议中增加一个血压类别：“高血压前期”。它的范围是120-139 / 80-90 mmHg。增加这一类别的好处是，这一部分人需要考虑并采取措施预防高血压的发生，将生活方式改变为“健康的生活方式“，这将有利于降低高血压发生的机率，提高健康水平。
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慢性动脉血压调节与原发性高血压病
范少光 吴静吕昂
北京大学医学部 生理及病理生理学系
一、动脉血压调节的类型
二、肾脏和慢性动脉血压调节。
（一） 肾脏在慢性动脉血压调节中的作用。
（二） 压力-利尿作用（Pressure-diuresis）和作用的平衡点（Equilibrium point）。
（三） 压力-利尿作用存在的实验根据和形成的机理。
（四） 压力-利尿作用在慢性血压调节中的作用。
（五） 高容量性高血压 （Volume-loading hypertension）
1.高血容量高血压的特点
2.全身自动调节（ Whole body autoregulation）
（1）全身自动调节存在的实验根据。
（2）全身自动调节的机理。
1）代谢途径
2）肌原途径。
3.高容量高血压形成过程的分析。
三、 原发性高血压病（Essential hypertension）
（一） 原发性高血压病与食盐。
1. 人类流行病学的调查。
2. 动物实验。
3. 饮食中的食盐。
（二） 原发性高血压病与肾脏功能。
1动物实验的研究。
2对人类原发性高血压病的观察。
（三） 原发性高血压病与基因
（四）盐敏感性（Salt sensitivity）
1. 盐敏感性的测定。
（1） 静脉点滴（快速）测定法。
（2） 饮食盐控制（慢性）测定法。
2. 盐敏感者的特点。
（1）盐敏感者的分布比例，在正常人群中明显低于高血压患者。
（2）从年龄分布看，随年龄的增长，盐敏感者的比例升高。
（3）从动脉血压的年龄变化看，盐敏感者随年龄增长动脉血压升高的幅度明显大
于盐抵抗者。
3. 盐敏感产生的原因。
4.盐敏感测定的局限性。
四. 什么是正常血压？ *** **
*，通讯作者； **，北京大学医学部 本科生。
原发性高血压病 (Essential hypertension)最重要的表现是动脉血压持续升高。多年来对动脉血压升高的原因，即对原发性高血压产生的机理，从多方面开展了大规模的研究。由于动脉血压调节是机体的一种重要生理调节功能，因此，从动脉血压调节机理的角度，研究原发性高血压病产生的原因，成为探讨原发性高血压病发病机理的一条重要途径。这方面已经积累了大量的资料，而且逐渐形成了一些较为系统的观点和理论。本文从慢性动脉血压调节的基本理论和进展入手，结合原发性高血压病的病理生理过程和理论，概要介绍原发性高血压病的发病机理。
一、 动脉血压调节的类型
机体有很多途径调节动脉血压，使之维持在一定的水平。从调节途径看，通过神经系统完成的，称为神经反射调节；通过体液途径，例如通过激素、旁分泌素等完成的调节，称为体液性调节；也有的是通过血管平滑肌紧张性完成的调节，称为血压的自动调节等等。很多教科书都以这种分类方法讨论动脉血压的调节。
如果从血压调节的时间效应看，可以将调节分为快、中、慢三种类型。动脉血压的快速调节 (Rapid phase )，往往在几秒或几分钟之内完成，完成这种调节的途径包括颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器反射；颈动脉体和主动脉体的化学感受器反射以及由于脑缺血产生的加压反应等等。中间型血压调节 (Intermediate phase)包括由血管紧张素完成的的调节；由组织液和血浆之间的交换，改变血容量实现的调节；还包括血管壁顺应性变化对血压的调节等等。这些调节往往历时几分钟或几小时。慢性血压调节或长时程血压调节(Long term phase)是持续几天、几月或多年的血压调节。这种长时程的血压调节往往是由肾脏主导完成的，是本文讨论的重点。
二、 肾脏和慢性动脉血压调节。
（一）肾脏在慢性动脉血压调节中的作用。（1）
Guyton等的动物实验结果表明，在给动物使用受体阻断剂去除外来神经对心血管的控制后，向动物体内注射一定容量的体液，使动脉血压升高，经过一段时间（约两小时）后，血压可以恢复到原来的水平。提示慢性动脉血压的调节，神经系统的作用可能已经不重要（图-1）。
图-1.阻断狗动脉血压调节的神经反射途径后，静脉输液对心输出量、动脉血压和排尿量
的影响。
此图表示通过尿的排出，大约一小时后动脉血压恢复到正常水平。
早在上世纪60年代，Guyton等提出，肾脏对水和盐的调节在慢性血压调节中有重要的作用。他们认为动脉血压的升高和降低都会伴有肾脏的排盐和排水的升高和降低，而肾脏的这种作用又直接影响到血容量的升高和降低，通过血容量的变化再影响到动脉血压的升和降，从而形成一条回路：动脉血压→肾脏排水和盐→血容量→动脉血压。
这一理论的核心是肾脏的功能，即全身动脉血压的升高和降低直接影响肾脏排尿量的升高和降低。动脉血压和肾脏排尿的这种关系称为“压力-利尿作用”（Pressure-diuresis）。由于肾脏的排水和排盐（NaCl）是同时进行的，因此又称为“压力-钠利尿 (Pressure-natriuresis)”作用。
（二）压力-利尿作用（Pressure-diuresis）和作用的平衡点（Equilibrium point）。(1,6) 当动脉血压升高时，由肾脏排出的尿量也增加，它们之间形成一种十分明显的正相关关系，即动脉血压越高，由肾排出的尿量也越多，形成一种“压力-利尿作用”。 (图-2)。
图-2.压力-利尿作用。
说明动脉血压、肾脏的排尿和水盐摄取量之间的关系；并表示动脉血压以平衡点为核心的调节。（有很小量的水和盐的排出是通过非肾脏途径实现的，在此图中忽略不计）
Guyton等进一步认为机体的动脉血压、肾脏的排尿量和机体水和盐摄取量三者之间有一平衡点，动脉血压在这一平衡点的上下进行调节（图-2）。他们认为机体的血容量在一定条件下是稳定的，它的稳定是机体由进食和饮水的摄入量（主要是水和盐的摄入）、机体体液的排出量（主要包括由肾脏的排出）、血液和组织液之间的交换等多种途径之间的动态平衡。Guyton等在压力-利尿作用图中，将这种稳定状态，以“摄入量”（intake）表示 （图-2）。由于在一定时间和条件下“摄入量”是稳定不变的，因此以一条水平线表示。这样，在图中有了三个参数：动脉血压、肾脏排水或排钠量以及摄入量。当动脉血压升高时，由于压力-利尿作用，肾脏排出水和钠的量增加，此时血容量将减少。由于血容量减少，使心输出量减少，血压回落。只要血压没有回落到与摄入量相匹配的水平，压力-利尿作用将一直发挥作用，血压由于血容量的减少而继续降低，直到与摄入量相匹配。如果血压继续降低，低于摄入量，此时压力-利尿作用在相反的方向上起作用：由于肾脏排出的尿量继续减少，少于摄取量，
通过血浆与组织液之间的交换，血容量得到补充而升高。由于血容量的恢复，使心输出量升高，血压升高，又回到与摄取量相匹配的水平。Guyton等将这一匹配点称之为“平衡点” （Equilibrium point）。根据这一理论，经由压力-利尿作用，动脉血压经常在平衡点上下作小的微调，保持相对稳定。
图-3. 通过压力-利尿作用，动脉血压升高的两种途径。
A, 压力-利尿曲线向右移动。B, 提高水和盐的摄入量。
依照这一理论，机体动脉血压的升高只可能在以下两个条件下发生：一是压力-利尿曲线的变化（变平坦或右移）；二是摄取量变化（增加摄取量）。从图3看，曲线变得平坦或右移表明肾脏只有在较高的血压条件下才能排出与以前相同的尿量。此时平衡点向右移动，产生高血压，机体在新的平衡点上（高血压）维持动脉血压的稳定。这是由压力-利尿曲线的变化造成的高血压。如果由于某种原因使机体的摄取量上升，即血容量持续升高，也可以使平衡点移向右上方，产生高血压（图3），这是由摄取量的变化造成的高血压。
上述慢性血压调节理论或高血压形成理论的提出，需要解决以下两个问题，一是压力-利尿作用存在的实验根据，二是压力-利尿作用的机理。
在我们的教科书上都会谈到肾脏的一种重要功能：“肾脏血流的自动调节”（Autoregulation of renal blood flow）。肾脏本身对由肾动脉进入的血流量有一种自动调节作用，当肾动脉血压在90-160 mmHg之间时，由于血管平滑肌的自动收缩和舒张作用，流经肾脏的血流量和肾小球滤过率都不会发生明显的变化，而且在去神经的肾脏，这种作用依然存在，因此称为“肾脏血流的自动调节”。这种自动调节似乎保证了肾脏在一定范围之内，肾动脉血压的变化不会对肾脏的血流量和肾小球滤过滤产生影响，似乎也不会影响肾脏的排尿量。看来，这种自动调节作用与压力-利尿作用是矛盾的。因此，肾动脉血压是否能影响肾脏的排尿量成为这一理论的关键。
（三）压力-利尿作用存在的实验根据和形成的机理。
早在上世纪70年代和80年代已经有实验证明，肾动脉血压升高或降低可以加强或减少
1975年将SD大鼠一侧肾动脉结扎，降低肾脏的灌流，肾脏的排尿量。例如Mohring 等（2）
结果产生了钠和水的潴留，并引起全身动脉血压升高。Gross等（3）1981年在清醒的狗，用结扎颈总动脉造成反射性的动脉血压升高（+49.6%），引起肾脏排尿（+80.5%）和排钠增
加（+85.3%）以及肾脏对钠的重吸收率降低（-0.9%）。为了进一步证明这种作用是通过肾动脉血压的变化实现的，他们在结扎颈总动脉的同时，用结扎肾动脉的方法保持肾脏的血压或灌流量不变，结果上述现象不再出现。说明肾动脉血压的升高可引起利尿作用，即压力-利尿作用。Roman等（4）1985年用去神经的肾脏研究肾脏灌流压与尿生成的关系，他们在90-160 mmHg的范围内升高灌流压，发现尿的生成可以上升5-20倍。此时肾小球滤过率、肾血流量和肾小管周围毛细血管压（肾髓质毛细血管压可能有变化，详见后述）都未见明显变化。上述研究从多个侧面，包括不同动物的种类，不同方法造成动脉压升高，整体或离体，清醒或麻醉等的条件下，证明动脉血压和肾脏排出量之间的确存在一种正相关关系。
关于“压力-利尿作用”与“肾脏血流的自动调节”矛盾的问题，Cowley等根据他们的研究，提出了一种新的解释，解决上述矛盾（5）。他们认为压力-利尿作用主要由肾髓质血流的变化造成。他们应用微导管和激光-多普勒血流测量技术，在整体和清醒动物，分别测定肾脏不同部位的血流，研究肾脏髓质的血流和全身动脉血压的关系。经过近10年的研究，证明肾脏髓质血管不存在“肾脏的自动调节”。对于肾脏的其他部位，当全身动脉血压升高时，由于肾脏的自动调节作用，肾血流量、肾小球滤过压、肾小管周围毛细血管压等不会有很大变化。但唯有肾髓质毛细血管与动脉血压之间没有这种“自动调节”，而是一种平行互动的关系，即当动脉血压升高时，肾髓质中毛细血管的血压升高，由于肾髓质中毛细血管血压的升高，也升高了组织液的压力，从而降低或丢失了肾髓质的渗透压梯度。肾髓质内毛细管血压的升高和渗透压梯度的丧失这两个因素，可明显抑制近曲小管和Henle攀对钠和水的重吸收，从而增加了肾脏的排尿量，形成 “压力-利尿作用”。因此他们认为，在全身动脉血压波动在60-160 mmHg时，由于自动调节作用，虽然全肾中肾血流量、肾小球滤过压、肾小管周围毛细血管压等不会产生明显的变化，但肾髓质中血流动力学的变化可以引起“压力-利尿作用”。
尽管Cowley等的研究，看到了肾动脉血压变化时，肾髓质中血流动力学的相应变化，从理论上也可以解释压力-利尿作用形成的原因。但肾髓质中血流动力学的变化和动脉血压变化之间的“因果关系”，仍然缺乏明确的实验证明。由于内侧肾髓质的血流量只占肾脏血流量的1%，肾脏髓质血流动力学的变化是否足以形成压力-利尿作用？为此，他们首先改进了实验技术，可以在清醒动物同时对肾脏中不同部位的很小范围内作灌流，从而设计了多项实验。例如他们以一种一氧化氮（NO）合酶抑制剂（NG-nitro-L-arginine methyl ester, L-NAME）灌流肾髓质（ 图-4），引起血管收缩，选择性地降低肾髓质毛细血管血流（-30%），而肾皮质的血流不受影响，也不影响全肾血流量和肾小球滤过率。此时动物的平均动脉血压明显升高，并一直维持在高水平。当L-NAME灌流停止时，髓质的血流和平均动脉压都逐渐恢复到对照水平。他们还利用其它缩血管药，也得到了类似的结果。例如使用精氨酸血管紧张素（arginine vasopressin，AVP）V1受体激动剂灌流肾髓质，使肾脏髓质内侧的血流减少35%，在灌流的14天内，平均动脉血压持续升高（+20 mmHg）。灌流停止后，血压迅速回到对照水平（100 mmHg）。相反，使用卡托普利 (captopril)抑制血管紧张素II（AGII）的生成，并作肾髓质的灌流（5天），由于AGII收缩血管的作用受到抑制，引起肾髓质血管扩张，血流增加40%，此时肾皮质的血流保持不变。此时动物的动脉血压明显减低（-20 mmHg）。灌流停止，血压恢复。上述多项正反两方面的实验证明，肾脏髓质的血流动力学的变化是引起压力-利尿作用的主要原因。
图-4. 肾脏髓质血流、全身平均动脉血压（MPA）和肾脏皮质血流之间的关系。
SD大鼠的一侧肾脏切除，向肾髓质组织间灌注NG-N-L-甲基精氨酸酯（NG-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME)5天，血流的记录来自埋置在肾组织中的探头，通过多普勒记录的原始电压信号。*，p
Hall等（6）近年的研究发现在影响压力-利尿作用的各种体液因素中，血管紧张素系统的作用十分重要。他们采用清醒动物肾组织灌流（24小时/天），并通过特定的装置自动调节肾脏灌流压力，这种技术可以在灌流药物的同时，观察动物全身动脉压、肾动脉压、肾脏排出量等的关系（图-5）。结果表明，当血管紧张素系统的功能正常时，压力-利尿作用曲线十分陡峭，即动脉压很小的变化就可以明显改变肾脏的排水和排钠量，因此可以在很大范围内适应进食的盐和水量。例如当进食的盐量升高，此时可以抑制AGII的生成和释放，促进排钠，保持体内钠和水的平衡。相反，如果进食盐量减少，AGII分泌增加，肾脏重吸收纳增加，也能保持体内的钠和水的平衡。在有AGII的条件下，曲线很陡，动脉血压变化很小就可以达到水和盐的平衡。当使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂阻断AGII的生成时，曲线左移并变得平坦。曲线平坦表明肾动脉血压需要较大的的变动才能达到水和盐的平衡，因此降低了肾脏调节的灵活性。说明正常条件下血管紧张素系统的作用是肾脏调节水盐平衡灵活性的重要保证。
图-5. 动脉血压、钠摄取和排出之间的关系。
狗（6只）的慢性实验。AGNII，血管紧张素II注射（5ng/ kg /分）; ACE，血管紧张素II转换酶。
（四）压力-利尿作用在慢性血压调节中的作用。
近年来的研究表明，压力-利尿作用在慢性血压调节中具有主导的作用。有资料表明，只要机体的这一功能正常，单纯外周阻力或血容量的的变化，不会明显影响动脉血压的稳定。Hall等（6，7）的研究，在清醒狗以去甲肾上腺素（0.2 µ l / Kg / min）灌流（共7天），动物的平均动脉血压只有轻度升高（由100升高到108 mmHg）。但如果在实验中使用血压自动控制装置，使肾动脉血压不受全身动脉血压的影响而保持恒定。此时动物的平均动脉血压在7天内不断升高达138 mmHg。他们的解释是，在动物压力-利尿作用保持正常的条件下，单纯由于去甲肾上腺素造成的血管收缩，外周阻力升高，血压升高，由于压力-利尿作用，促使肾脏排水和排钠的作用加强，造成机体体液量减少，血容量减少，心输出量减少，血压降低，从而抵消了由于外周阻力升高造成的血压升高。从调节的生理学意义上看，机体以血压轻度的升高换取水和盐的平衡。如果压力-利尿作用由于血压自动调控装置而失去作用，不能通过肾脏加强水盐的的排出，血压将持续升高。
同样，如果压力-利尿作用功能正常，单纯升高血容量造成动脉血压的升高也只是短暂的。例如以醛固酮（aldosterone）作灌流实验（狗），动物只是在1-2天之内表现有排钠减少和轻度的高血压，随后回到正常。但如果以自动调节装置使肾脏的灌流压保持恒定，消除压力-利尿作用。此时醛固酮的灌流可引起动物进行性钠储留和细胞外液升高，动脉血压持续升高。终止肾脏灌流压的自动调控，随肾脏的灌流压的升高，动脉血压则下降。（6） 图-6.
上述结果表明，只要压力-利尿作用保持正常，由于某种原因升高或降低动脉血压，从长远效果看，机体可以通过肾脏的缓冲作用，维持动脉血压基本正常。说明压力-利尿作用在慢性血压调节中的重要作用。
图-6.在肾动脉灌流压保持不变的条件下，灌流醛固酮的影响。
在肾动脉灌流压保持不变的条件下，连续7天醛固酮的灌流造成动脉血压升高和全身水肿。当肾动脉灌流压的自动控制停止，允许肾动脉灌流自由升高，钠平衡迅速恢复。动脉血压也降低。
（五）高容量性高血压 （Volume-loading hypertension）
1. 高血容量高血压的特点
高容量高血压是指血容量升高后产生的动脉血压升高。从动脉血压的形成原理看，平均动脉血压(MAP)是由心输出量(Q)和外周阻力(R)决定的：MAP = Q x R。机体血容量的升高，增加血管内的充盈压力，势必升高心脏舒张期的压力，通过增加心肌的前负荷，引起心输出量（Q）增加（Starling定律），最终导致平均动脉压(MAP)升高。因此，高容量性高血压产生的特点应当是高心输出量性的高血压。
从人和动物实验的结果看，尽管造成动物或人血容量升高的原因很多，但在形成高血压后，心血管系统有以下几个特点是共同的：外周阻力升高；心输出量基本正常；当血压稳定在某一高水平后，血容量基本正常或略有升高。从上述特点看，动脉血压升高和外周阻力升高是共同的阳性指标，而不是高心输出量性的高血压。
如何解释高容量高血压的这些特点，长期以来是有争论的。由于高血容量性高血压存在高外周阻力，因此很容易想到高血压是由外周阻力的升高所造成。血管的收缩和舒张又受到神经和体液强有力的控制，因此，也很容易联想到神经和体液的调节可能起有主要的作用。
Guyton等从上世纪60年代一直主张，外周阻力升高，是高容量高血压形成后的结果，而不是产生高血的原因。这一理论在很多论文中常常被大家引用，并用于解释高容量性高血压形成的机理。下面重点介绍这一理论的内容。
Guyton等（1）认为高容量性高血压产生的高外周阻力与“全身自动调节”（ Whole body autoregulation）有关。他们认为高容量引起动脉压升高后，分布到全身各器官和组织的动脉压力也升高，组织的血液灌流量也会随之上升。这种过渡的血液灌流（Overperfusion）通过“全身自动调节”引起组织中血管收缩，减少流经组织的血流量，使血液灌流恢复到正常水平。外周血管的收缩，升高了外周阻力，外周阻力升高本身增加了心脏射血的后负荷，使原本升
，“全身自动调节”是指当高血压形成后，全身高的心输出量降低。因此，Guyton认为（8）
组织的血流量升高，通过全身自动调节作用引起血管收缩，外周阻力增加，从而减少血液的灌流，使组织的血流恢复到正常或基本接近正常的水平。因此，通过全身自动调节的作用，“将高心输出量的高血压转变为高外周阻力的高血压。”
上述 “全身自动调节” 理论是否有扎实的实验作为依据，成为大家关注的问题。
2. 全身自动调节（ Whole body autoregulation）
（1）全身自动调节存在的实验根据。随着对血流动力学研究技术的改进，可以在不同条件下，对动物作长期的观察。研究结果表明，在狗、猫和大鼠等动物上造成动物高血容量后，血液循环的外周阻力确有明显的升高。
Hinojosa-Laborde等（9）以清醒大鼠为实验对象。为了观察‘全身自动调节’是否受到神
（chlorisondamine，10 mg/kg), 经和体液调节的影响，他们以多种药理学阻断剂，包括松达氯铵
甲基东莨菪碱（methscopolamine ，0.5 mg/kg), 卡托普利（captopril ，1.0mg/kg),和精氨酸-加压素[d (CH2) 5Tyr (Me) arginine vasopressin ，10µg / kg] 取消神经体液的调节作用。在实验过程中始终维持平均动脉压、心输出量、外周阻力、血气、血pH等在正常范围之内。实验分两阶段进行，第一阶段给大鼠灌注0.9 ml血液（6分钟之内），结果表明动物的心输出量上升9 ±1% （± SEM.），平均动脉压升高30 ±3%，外周阻力升高22 ±2%。第二阶段，给大鼠抽取0.9 ml血液（6分钟之内），结果是动物的心输出量下降12 ±1%，平均动脉压下降26 ±4 %，外周阻力降低16 ±4%。（图-7）
图-7.采用多种受体阻断剂抑制各种神经和体液调节后，6分钟内静脉灌注（A）或抽取 (B)血液，大鼠（n = 7）平均动脉压、心输出量和外周阻力的变化。
数据以均值 ±SEM表示；*表示与注射前（0点）相比 p
这一结果从正反两方面，在清醒动物中，看到了血容量的升高可以引起外周阻力升高，
而且从一个侧面提示，外周阻力的升高可能与神经体液的调节无关。为了检验动物对血容量变化的敏感性，他们发现，血量只增加5%，外周阻力可增加22%。说明血容量变化很小，甚至无法准确测定的条件下，就能引起外周阻力明显升高。
在实验性高血压的动物模型（切除大部分肾脏造成动物的高血压）的研究中也发现，（10）在早期（急性期），动物表现为高心输出量高血压，此时外周阻力变化不大；动物进入慢性期后，心输出量仅有轻度升高，而外周阻力明显升高。因此从高血压的进展过程看，先有心输出量增加，而后才过渡到外周阻力升高。
（2）全身自动调节的机理。为什么动脉血压升高后可引起外周小动脉收缩，从而形成高外周阻力？这一机制，目前还不完全清楚。从生理学意义看，任何组织的血流量总是与其代谢率相匹配的：当代谢率升高时，小血管扩张，血流量升高，供应更多的氧气和营养物质。相反，则小血管收缩，血流降低。因此，实际上全身自动调节的机理涉及的是局部组织血流调节的机理。目前看来，当动脉血压升高时，至少可以通过以下两种途径引起全身小动脉收缩，升高外周阻力。
1）代谢途径。（10，11，12）当代谢率升高对氧气的需求增加时，或由于某种原因造成组织缺氧时，在局部可以诱发一些物质的生成，通常都是一些能扩张血管的物质，包括腺苷
（adenosine phosphate compounds）, 组织胺（histamine）, （adenosine）,CO2, 磷酸腺苷化合物
K+, 和H+.等等，其中腺苷的作用可能最为重要。这些物质通过弥散作用到达前毛细血管括约肌、直通血管和小动脉，引起血管扩张。
腺苷对心肌血管的作用研究最多。例如当心脏代谢增加时，对氧气的利用明显增加并造成过度利用时，可引起心肌中氧浓度降低。由于组织中氧浓度降低，引起ATP降解增加，促使组织中腺苷浓度升高。这些腺苷可弥散到心肌细胞，引起冠状血管扩张。相反，当动脉血压升高，组织过度灌流，提高了组织的氧浓度，腺苷的浓度降低，扩张血管的作用减少，引起小动脉收缩，减少心肌的血流量。实际上这是机体通过腺苷对心肌血管的“自动”调节，从而实现血流和代谢的平衡。机体的其它组织，例如骨骼肌等都存在类似的调节。因此，当动脉血压升高时，一些扩张血管的物质例如腺苷的生成减少，造成小动脉收缩，外周阻力升高。
血液中的氧不仅参与物质代谢，它本身对血管平滑肌的收缩和舒张也有明显的影响。血管平滑肌的收缩需要氧和其它的营养物质，当这些物质缺少时，血管将会舒张。例如当代谢增高，由于组织对氧的利用率升高，可以降低组织中的氧分压，引起血管平滑肌收缩减弱，血管扩张，血流升高。当氧的浓度升高时，平滑肌的收缩也加强。实际上，毛细血管前括约肌具有节律性收缩和舒张的特性（每分几次），它的舒张时间是与组织代谢率相匹配的。当氧的浓度高过一定水平后，毛细血管前括约肌和直通小动脉强烈收缩，引起血管封闭，直到细胞消耗了过多的氧，氧浓度下降到一定的水平，括约肌才舒张，开始另一循环。由此可见，当动脉血压升高时，通过氧分压本身的调节也可以造成小动脉的收缩，外周阻力升高。除氧具有上述作用外，其它的营养物质如：葡萄糖、氨基酸和脂肪酸等，也都有类似的作用。
2）肌原途径。当动脉血压升高时，对小动脉是一种牵拉作用，扩张血管。这种牵拉本身是一种刺激，引起平滑肌收缩，血管口径减小，血流减小。相反，如果血压降低，可引起平滑肌舒张，血流增加。这是肌肉本身存在的一种自动调节，对保持组织的血流稳定有重要的作用。因此，当动脉血压升高时，通过肌原途径也可以引起小动脉收缩，升高外周阻力。
3. 高容量高血压形成过程的分析。
Guyton和 Osborn等（1，13）对这一过程作了详细的分析。他们将细胞外液、血容量、心输出量、外周阻力和动脉血压的变化在时间上作了对比（图-8）。在血容量刚刚升高时，由于减压反射的作用，外周血管舒张，外周阻力有短时间的降低。随后，由于血容量的升高，血管内的充盈压升高，回心血量升高，心肌的前负荷升高，心收缩力升高，心输出量升高。
由于心输出量升高，血压也逐渐升高。此时，外周阻力没有明显的变化。这一过程进入中期时，血容量上升到高峰，动脉血压也上升到高峰，外周阻力仍然没有明显的变化。由于动脉血压升高，对外周组织的血液灌流明显增加，此时，由于“全身自动调节”作用，外周血管开始收缩，降低进入组织的血流量。由于外周血管收缩，外周阻力也随之升高。当这一过程进入后期，由于小血管的收缩，外周阻力明显升高，动脉血压也明显升高。由于动脉血压的升高，压力-利尿作用发挥作用，由肾脏排出的尿量增加。如果肾脏的功能正常，肾脏将过多的水和盐排出，一切将恢复正常。如果肾脏的功能不良，只能在高血压的条件下排出过多的水和盐，此时机体在新的平衡点上达到水和盐的进出平衡。因此，高容量高血压的产生是在肾脏功能不良的条件下，血容量升高引起的。最后的结果是，由于压力-利尿作用，机体在高血压的条件下，基本恢复了血容量，从而也回复了心输出量。从生理学意义看，可以认为机体是用高动脉血压换取水和盐的平衡。因此，可以认为在肾脏功能不良的条件下，高血容量高血压中的外周阻力升高，是血容量升高的结果，而不是产生高血压的原因。
图-8.
开始心输出量的增加，是形成高血压的原因。由于全身自动调节作用，使心输出量几乎回到正常水平。此时产生了继发性的外周阻力升高。
由上述分析可见，高血容量高血压的特点是：高动脉血压，高外周阻力，基本正常的心输出量，基本正常的血容量。
三、 原发性高血压病（Essential hypertension）
原发性高血压病是高血压病中最为常见的一种类型。它的早期，往往只表现为动脉血压的升高，而没有其它症状。常规体检和各项化验指标也看不到明显的改变。由于引起动脉血压升高的原因不明确，因此称为“原发”性高血压病。从血液动力学和动脉血压调节的角度看，原发性高血压病的特点是，平均动脉血压升高，外周阻力升高，心输出量不变（或略有升高），血容量不变（或略有升高）。经过近百年的研究，对原发性高血压病的发病机理，目前比较公认的是，它与食盐（NaCl）摄取量过高以及肾脏功能的损伤有关。由于食物中添加食盐是人类文明发展的一种生活习惯，又由于动脉血压的升高来自肾脏功能的损伤，还由于它在老年人口中发病率很高，因此可以认为原发性高血压是一种“文明病”，“肾脏的病”和“老年人多发的病”。
（一）、原发性高血压病与食盐。
原发性高血压病是否与食盐的摄取有关的问题，多年来有很大的争论。它不仅涉及到发病机理，也涉及到治疗和预防。成为大家关注的重点。近20年来人们对这一问题才有了比
较一致的看法，认为食盐的摄取是原发性高血压产生的必要外在条件。
1. 人类流行病学的调查（14）。关于原发性高血压病和食盐的关系，从流行病学的调查看，食盐的进食量与高血压的发病有十分密切的关系：进食量越高，发病率越高；从来不进食食盐的地区，没有原发性高血压病。这方面的调查资料很多。1982年成立了一个专业的国际组织，称为INTERSALT。这一组织得到10几个跨国公司，多个国家（包括加拿大、英国、美国、日本、荷兰、比利时）以及联合国世界卫生组织（WHO）的支持。他们在32个国家的52个地区，总共10097人（年龄在20-59岁之间），作了系统的研究。由于他们规范了很多检查和分析的标准，调查人群的数量和跨越的地区很大，因此报告的权威性很高。
他们的调查发现，这52个地区中有48个地区的文明程度较高，4个地区的文明程度较低。比较这两大地区人群的血压数据发现，发达地区人群中的动脉血压平均值较高，为120/ 74 mmHg，进食的盐量也高（9克/天）。而不发达地区人口的血压均值较低（103 / 63 mmHg），每天进食食盐量也低（少于1-3克/天）。而且发现，发达地区的人群中，每天进食食盐量和血压之间有一个明显的正相关关系，即每天进食盐量越高的人，血压也越高。从年龄分布看，年龄越大血压越高。以25岁和59岁的血压相比，收缩压和舒张压分别升高15和11 mmHg。而在4个不发达地区，没有高血压患者，血压也不随年龄增高而升高。通过这些资料的分析，得出的结论是，动脉血压的升高，与人们进食食盐的习惯有关。
为了进一步了解食盐和高血压之间的关系是否与种族有关，有人也对不同种族和同一种
，族不同生活习惯的人群进行了研究。例如对中国西南地区的彝族村民进行的调查发现（15）
原地居民的血压平均为106.7 / 66.2 mmHg，而由原地移民到发达地区而改变了食盐习惯的人群，动脉血压为114.8 / 71.3 mmHg，明显高于原地居民。1990年对非洲肯尼亚土著居民的研究也得到了类似的结果。移民到内罗毕（发达地区）人群的动脉血压随年龄的增长而升
。移居内罗毕人群的这些表现和发达地区人群的特点相同。高，而且出现了高血压患者（16）
说明食盐摄取与高血压之间的关系，不同种族之间没有明显的差别。
研究结果还表明，老年人对食盐的反应比年轻人更敏感。例如1991年Law 等人（17）在全球24个地区对47000人作过调查，发现老年人（60-69岁）如果每天增加6克食盐，收缩压上升10 mmHg，而年轻人（16-19岁），在同样条件下，血压上升5 mmHg。
他们也从另外一个方向进行了研究：在高食盐地区的人群中，降低食物中的食盐量，观察血压的变化。葡萄牙是欧洲食盐最高的国家，他们每天吃盐高达20克。Forte等在两个条件相似的村庄（每村800人）进行对比研究，将一个村庄村民的食盐量减少一半，另一村庄居民的习惯不变，一年后的结果表明，少盐村村民的血压降低3.6 / 5.0 mmHg ，两年后降低5.0 / 5.1 mmHg。
INTERSALT 报告的另一研究结果也很有意思（14），他们发现在婴儿出生后的前6个月，如果给以高食盐，在第6个月时，这一组婴儿的平均血压与低盐组婴儿相比，高2.1 mmHg。15年后的跟踪观察发现，他们的血压比低盐组婴儿的血压仍然高3.5 mmHg。说明这种影响是长期的。看来，低盐饮食也要“从娃娃抓起”。
INTERSALT（18）为了观察不同年龄组血压变化与钠摄入量之间的关系，以钠摄入量为变数（横坐标，X）以血压 / 年为函数（纵坐标,Y），观察它们之间的关系。结果表明，它们之间存在明确的正相关关系（图-9）。此图中，作者将52个地区中年龄在25岁和55岁之间的血压年升高率（血压 / 年，斜率），即年增加值，为纵坐标。因此这一插图实际上表示了动脉血压、年龄和食盐摄取这三个参数之间的关系。它不仅表示随钠的摄入量升高，收缩压也升高，而且说明在高食盐摄取的地区，随年龄的增长血压的升幅也越大。从其回归的斜率看，每降低100 mmol的食盐摄取，可使收缩压降低10.2 mmHg。
图-9. 收缩压、年龄和每天24食盐摄取（或排出）之间关系的散点图和回归分析。
以上主要是从流行病学的调查，观察食盐摄取量与动脉血压之间的关系。在研究上，观察降低食盐的摄取量是否降低动脉血压，能从因果关系上看到食盐与动脉血压之间的关系。为此，Sacks 等（19）在美国对412位参加者进行了为期30天的连续观察。他们将钠摄取量分为三组：高（141）、中（106）和低（64 mmol / day）。在受试者的高血压人群中发现，低进食盐和高进食盐组相比，收缩压降低8 mmHg；在非高血压组（120-139/ 80-89 mmHg）低进食盐和高进食盐组相比，收缩压降低5.5 mmHg。对全部参与者，低进食盐和高进食盐组相比，血压降低 6.7 / 3.5 mmHg。这从另一侧面，即从干预食盐的摄取方面得到了类似的结论。
2. 动物实验。在动物模型上观察高血压和食盐的关系，不仅可以分析两者之间的因果关系，还可以从机理上作深入的研究。多年来已经在不同种类的动物和不同类型的高血压模型上进行了大量的研究。研究的结果从不同侧面支持上述由人类流行病学研究得出的结论：食盐的高摄入是原发性高血压病发生的基础。
Guyton等在他们主编的“医学生理学”中（1）介绍了他们1963年曾在狗身上所作的一个研究。他们将狗的一侧肾脏切除，在另一侧肾脏又切除了35-45%，造成肾脏组织缺失70%。以清水（不含NaCl）或生理盐水（0.9% NaCl）喂养动物。当用清水喂养时，动物的动脉血压只有非常小的升高（上升6 mmHg）。而以生理盐水代替清水，动物饮进的容量是饮清水时的2-4倍。动脉血压在几天之内升高40 mmHg，两周后将生理盐水替换成清水，动脉血压在两天之内回到以前的水平。最后，再次以生理盐水替代清水喂养，动脉血压再次升高。此时动物饮用更多的生理盐水，血压也升至更高的水平。这是一种典型的高容量高血压的动物模型。由实验结果看，形成高血压需要有两个必备的条件：肾功能的损伤，动物不能顺利排出体内的NaCl；饮进过多量的生理盐水，造成高血容量。因此作者认为这种高血压的生物学意义在于，以升高血压作为代价，保持机体的水盐平衡。（图-10）
图-10.高容量高血压动物模型的形成。
将狗（4只）的70%肾脏切除后，以0.9%生理盐水替代自来水，观察对动脉血压的影响。
Denton等（20） 1995年在自由活动的22只黑猩猩做实验，黑猩猩生活在一个小的社会中，以蔬菜和水果加婴儿配方奶粉为其食物。黑猩猩的体重在50公斤以下，每天进食的盐量在0.5g以下。在3年中12只对照动物的收缩压、舒张压和平均压都未见明显的变化。其余的10只动物，进食的食盐逐渐升高，5g / 天 -19周，10g / 天-3周，15g / 天-67周。在这一周期过后，有20周的饮食恢复到上述正常饮食。在其总共89周高盐期，动脉血压平均升高33 / 10 mmHg。在其20周的少盐期，血压回到以前的水平。这一结果说明高盐饮食是升高血压的必要条件。由于黑猩猩是最接近人类的动物，实验的设计模拟了人类摄取食盐的习惯，而且实验的时间长达数年，因此这一结果具有很强的说服力，也常常被引用作为最
（21） 具说服力的实验：高血压的产生与高食盐的摄取有关。
3.饮食中的食盐。由于原发性高血压病产生的外在条件是过高的食盐摄取，因此降低饮食中的食盐成为治疗和预防高血压病的一种重要手段。究竟每天应当摄取多少量的食盐成为大家关注的问题。不同的国家和组织都提出过指导意见，有的建议每天的最高限量为5克或6克，也有的建议不超过10克。
前述INTERSALT（14）在4个不发达地区的调查报告表明，每天食盐摄取少于1-3克时，人口中几乎没有高血压病。后来的研究证明，在此水平之上，随食盐摄取量的升高血压也升高，食盐和血压两者的关系是连续的，其中并没有一条明显的阈值线，即低于某一摄取量（阈值）对血压没有明显的影响，而高于这一阈值将升高血压（22）。因此，很难确定一个食盐摄取的最高限量。尽管如此，有人还是建议每天的摄取量为1.5g (65 mmol)为适宜的水平。实际上这一水平是很低的，即使在西方国家，将饮食习惯改变到此水平也很不容易。因此，他们还有一建议，作为一种过渡，将食盐的摄取定为2.3g/d（100 mmol/d)，也许是可行的（23）。
食物中除了食盐，还有很多其它因素也可以影响动脉血压（24）。例如素食者的血压往往比非素食者的血压低，相信是由于其高纤维素和高矿物质（钾和镁），以及食物中少脂肪。另外的研究表明，高钾、高镁、高钙、高纤维和高蛋白都有降血压的作用。Whelton等（25）的研究报告表明，高钾具有降低血压的作用，例如每增加2克/天（50 mmol /d）钾的摄取，可以使高血压患者的血压降低4.4 / 2.5 mmHg；使非高血压患者降低1.8 / 1.0 mmHg。而且认为，如果食物中的高食盐不易减少，高钾有一定的降压代偿作用。由此可见，在研究中如果用单项取代的方法，研究某一种营养物质的降压作用，常常由于作用很小难以测定，或结果不稳定。如果将这些营养物质组合在一起，它们的共同降压作用有可能很容易检测到。而且，营养物质之间也可能有相互的作用，从而提高总体的降压作用。
基于上述考虑，一些美国的科学家成立了一个协作研究组，称之为“以食物手段阻止高血压（The Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH）” 协作组。他们研究组合食物的综合降压作用，而不是研究单项营养物质的作用。他们使用的食物组合（DASH）原则是，水果和蔬菜多而脂肪少；食物包括全谷物、家禽、鱼和坚果。很少的脂肪、红瘦肉、甜食和含糖饮料。这种混合食物中富有钾、镁、钙和纤维素；NaCl的含量大约为3克/天；总脂肪、饱和脂肪以及胆固醇少；蛋白质的含量略有增加。他们使用这种组合食物与传统的美国食物进行了大规模的对比研究。1997年的报告（24）表明，在进食DASH食物两周之后就有明显的降压作用。2001年的报告（19）进一步分析了食盐的作用，证明无论是典型的美国饮食，或者是DASH食物，降低食盐的摄取都能明显降低血压。使用DASH食物加上低盐其降压作用最强。（图-11）
由于食盐的摄取直接关系到人群中血压水平，而高血压病又直接关系到人民的健康水平和生活质量。因此美国的科学家建议，应当向全民进行宣传，号召大家尽量选择低盐食品，降低食盐的摄取。由于食品中 >75%来自成品食物，因此要特别关注食品的加工和饭店中的食品。如果能在未来的10年中将食品加工中的食盐减少一半，在美国就能每年挽救15万人的生命，并能明显提高人民的健康水平和生活质量。（26）
图-11. DASH饮食组与对照组（美国饮食）在不同食盐摄取条件下的平均收缩压。
（二）、原发性高血压病与肾脏功能。
将肾脏作为慢性动脉血压调节的中心和原发性高血压产生的主要靶器官，一直是有争论的。争论的原因是，在原发性高血压病人，往往看不到肾脏的异常，例如肾小球滤过率和肾脏的排钠和排水量都没有明显变化。病人的心输出量和血容量也没有大的变化。前面已提到，原发性高血压病人心血管系统中最为明显的变化是外周阻力升高。外周血管的收缩和舒张又与神经和体液的调节有密切关系，因此，很容易想到慢性血压调节可能是由神经系统主导完成的，从而认为原发性高血压是由外周阻力的升高引起的。经过近百年的研究，逐渐改变了人们的这种观念，将取发病机理转到了肾脏。
1动物实验的研究。Cowley等10年前曾经归纳和总结了动物试验的研究结果，他们从5个方面说明肾脏功能的变化是慢性动脉血压调节和原发性高血压病形成的基础（5）。①从实验性高血压动物模型看，尽管造成动物血压持续升高的方法不同，例如由结扎肾动脉或结扎主动脉，由灌流醛固酮、血管紧张素II、血管加压素、肾内灌注去甲肾上腺素等，或由外科手术切除大部分肾脏等等引起的高血压，它们都有一共同的特点，即肾脏排盐和排水的功能明显降低。②由遗传造成的高血压动物模型，例如自发性高血压鼠(SHR)、 Dahl 盐敏感鼠和 Lyon 高血压鼠等，它们的肾脏功能都有不同程度的损伤，压力-利尿曲线右移（详见后述）。③一些有效治疗高血压的药物，尽管它们的作用机理并不相同，它们共同的机理之一是使肾压力-利尿曲线左移，并增加肾脏排水和排钠作用，包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II (Ang II )受体阻断剂、利尿药、钙通道阻断剂等。④以药物灌注促使
动物血压持续升高，从而造成高血压动物模型（27）。这类动物模型的肾脏功能都有损伤。它们的共同特点是，动脉血压升高的同时，伴有肾脏灌流压升高，由于动物的肾脏功能受到损伤，动物只能在这种高肾脏灌流压的条件下，维持体内的水盐平衡。例如灌注Ang II、或醛固酮、或精氨酸血管升压素 （arginine vasopressin ，AVP）等。如果人为地降低肾脏的灌流压，使之恢复达正常水平，动物将继续加重水和盐的储留，最终形成恶性高血压。相反，如果人为地降低动物的进水和进盐，使之与排水和排盐相匹配，动物可以不形成高血压。说明肾脏功能受损合并水和盐的潴留才能造成高血压。⑤从肾脏移植的研究证明，将自发性高血压大鼠的肾脏移植到正常动物体内，可引起受体动物产生高血压。相反，将正常大鼠的肾脏移植到自发性高血压大鼠，自发性大鼠的血压明显降低。（28）
近年又有研究从不同角度进一步证明上述结论。例如Smallegang等（29）发现，如果供体肾脏为“高血压肾脏”，供体动物在移植前经过血管紧张素转换酶抑制剂（enolapri）的治疗，动物血压已经有了明显的降低，动物的肾脏功能也有了明显的改善。如果将这种肾脏移植到未经处理的原发性高血压大鼠体内，受体动物的动脉血压也同样下降。相反，如果将未处理的自发性高血压大鼠的肾脏移植到受到ACEI治疗大鼠体内，受体动物血压升高。这从正反两方面说明，肾脏功能是慢性血压调节和高血压病的关键，也是治疗高血压的关键器官。我国科学家，上海第二军医大学药理学系Miao CY等的研究发现，Lyon 高血压鼠早在出生后5周，动脉血压还只是轻微升高时，肾脏功能已有缺损（压力-利尿曲线右移，详见后述），而且证明这种损伤随年龄增长而加重。（30）
2对人类原发性高血压病的观察。从基因分析的研究中，目前已经发现了一些由单基因的突变所引起的人类高血压病（高血压综合症），例如Liddle 综合症（Liddle syndrome）、Gordon 综合症（Gordon syndrome）、由11-羟类股醇脱氢酶（11-hydroxysteroid dehydrogenase）突变形成的肾上腺盐皮质激素过高等。病人在出生以后都有严重的高血压。高血压的产生都是通过影响肾脏对钠的重吸收，造成机体钠储留，最后形成高容量性高血压。尽管这些单基因高血压综合症与原发性高血压病的发病不同，但从它们的发病机理可以看到，单纯肾脏功能的异常，加上进食过多食盐，就可以导致高血压（31）
早在1988年Brenner就提出，原发性高血压病人的肾小球数目减少，是引发此病的结构（32）直到2003年Keller 等的研究才找到了直接证明。（33）他们以三维立体定位技基础。
术，研究了10位车祸死亡者，年龄在35-59岁，有高血压家族史或有左心室肥大和肾小动脉病变病人，发现肾脏中肾单位的数目，与同样是车祸死亡者的正常人相比，高血压病人肾脏中，肾小球的总数量明显少于正常人。这从一个测为面说明，肾脏结构异常可能是原发性高血压的原因。
最具有说服力的结果来自肾脏移植的病人。（34）Guidi等分析了83例肾脏移植的病例，以双盲法跟踪了8年。研究供体肾脏对移植后受体病人血压的影响。病人的血压以使用抗高血压药物的剂量为指标。如果受体病人本身没有高血压家族史，接受“高血压”肾脏或接受“正常”肾脏受体病人，前者需要抗高血压药物的剂量远远大于后者，是后者的5倍。说明肾脏可以传递家族高血压病信息给受体病人。这是第一次直接证明肾脏移植将高血压病带给了受体病人。
如果受体病人具有高血压家族史，无论接受的肾脏具有高血压家族史或没有家族史，都不会影响受体病人的血压。因此，肾脏传递高血压信息是有条件的，这种传递的条件是受体病人没有高血压病的家族史。造成这种区别的原因目前还不清楚。有可能在具有高血压家族史的病人，自身具有一定对抗高血压的途径和能力，可以对抗外来“高血压肾”的作用。这一现象说明，肾脏外的因素对血压的调节也具有重要作用。
上述对动物和人的研究结果看，原发性高血压是“肾脏的疾病”这一理论是有根据的。
（三）、原发性高血压病与基因
前已述及，原发性高血压病发生的内在条件是肾脏功能的损伤，外在因素是高食盐的摄
（31）大约人口的28-44%的人患有原发性高血压病。说明在同取。从人类流行病学调查看，
样的生活条件下，或在相同的食盐摄取的条件下，只是某些人发病，或者说只是人群中的易感者产生高血压病。这种“易感性”与个体的基因特性有密切的关系。此外，在人的肾移植的研究中（前述）也发现，“高血压家族史”在高血压病的形成中具有重要的作用。从动物实验看，有些特殊种系的动物，在高盐饮食的条件下很容易诱导成高血压，例如Lyon 大鼠（Lyon hypertensive rat，LH大鼠）、自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats，SHR）等。这些资料从不同角度说明，原发性高血压病与基因或遗传因素有密切的关系。
近年来在基因克隆、基因多态性和基因功能的研究中，对原发性高血压病与遗传和基因的关系有了进一步的了解。已经发现有些人的高血压病是由单基因的突变造成（单基因疾
（35）绝大多数原发性高血压病属病），但这种病人的比例很小，小于全部高血压病的1%。
于多基因疾病。目前已经发现了20多个与肾小管重吸收钠或调节钠重吸收有关的基因，这些基因的突变与原发性高血压病的发病有密切的关系。Long等（36）归纳了这方面的研究资料，将其分为两类。一类与增强肾小管转运有关的基因，包括与Na+,K+,2Cl- 复合转运有关的基因，与Na+/K+ATP酶有关的亚单位, 与肾脏上皮细胞钠通道有关的基因（ENaC）等。另一类直接或间接与肾小管转运有关的激素、激素合成酶、激素受体或有关的信号分子等，包括肾素、血管紧张素原、须管紧张素转换酶、醛固酮生成1B羟化酶、前列腺素环化酶、生长激素、胰岛素样生长因子（IGF）、皮质素释放激素（CRF）、络氨酸羟化酶、血管紧张素受体、心房肽受体/guanylyl cyclase A、胰岛素受体、肾上腺糖皮质受体、多巴胺受体、肾上腺素受体、瘦素受体和G-蛋白等有关的基因。
由于绝大多数高血压病是一种复杂的、多基因的疾病。上述基因中某一个单基因的突变，对血压的影响可能很小，而如果是多种基因变异的综合作用，对血压的影响可能就很明显，从而造成原发性高血压病。究竟基因之间如何相互作用最终造成原发性高血压病，即原发性高血压病中，基因之间的相互作用问题目前还知之甚少。由于原发性高血压病与高食盐摄取有关，上述基因的变化只是为形成高血压病创造了条件，成为高血压并基因“易感者”。而易感者在什么条件下发病，例如随年龄的增长，原发性高血压的发病机率也在增长，究竟和基因的变化有什么关系，是大家关注的，也是大家不甚了解的问题。此外，不同基因所引起的高血压病都有各自的特点，这些特点与基因突变之间的确切关系，也是这一领域中的重要研究课题。总之，原发性高血压病与基因的关系，还有很多问题有待进一步解决。
（四）盐敏感性（Salt sensitivity）
前面已经谈到食盐的摄取是原发性高血压产生的必要条件。但在实际生活中，在同样的饮食条件下，有些人的血压升高，而有些人的血压并不高，存在明显的个体差异。说明有些人对食盐摄取不敏感，即使摄取很多食盐也不产生高血压；而有些人则很敏感，摄取少量食盐就能明显升高血压。因此，如果能建立一种方法，测定个人的这种敏感性，将有利于进一步研究原发性高血压的机理，并有可能预测个人产生高血压的机率。近20多年来，在这方面已有不少研究。
1. 盐敏感性的测定。个人对食盐摄取的敏感性，应当主要表现在高盐饮食条件下，动脉血压是否升高和升高的幅度；或者是在低盐条件下，动脉血压是否降低和降低的幅度。因此要设计高和低的两种不同摄取食盐的条件。目前这类研究大体可分成快速和慢性测定两大类。
（1）静脉点滴（快速）测定法。（37）这种设计可在2-3天内完成。它的实验过程是，第一天给受试者造成高容量条件。早晨给受试者注射2升0.9% NaCl溶液（生理盐水），要求注射时间为4小时。注射完毕（中午）后测定动脉血压。第二天给受试者造成低容量条件。全天饮食中的NaCl为10 mmol，并口服速尿（furosemide，每天三次，每次40mg），加强
尿钠和水分的排出。在第三天清晨测定动脉血压。凡平均动脉血压第二次比第一次降低等于或大于10 mmHg者称为盐敏感者（Salt sensitivity）；凡低于5 mmHg者为盐抵抗者 (Salt resistance)；在这两者之间者（6 - 9 mm Hg）为中间型 (Indeterminate)。为了鉴定方法的可靠性，在高血压病人和正常血压受试者两组人群中进行了研究，并进行以下两种分析。一种是分析两组人群血压的分布，比较这两种gaussian分布是否存在显著性。另一种分析是，比较两组人群中盐敏感者的比例。Weinberger等（37）在198位原发性高血压病人和378位正常人自愿者中进行的研究表明，两条gaussian曲线之间存在明显的差异(P
图-12.正常人摄取食盐量增加时平均动脉压的变化。
受试者在连续7天的的低食盐饮食（10mmol/d）时的血压为对照值。所有受试者的血压在高盐饮食后血压都升高。
（2）食盐摄取控制（慢性）测定法。这种方法主要依靠控制饮食中的食盐，造成低盐和高盐条件。例如Weinberger等对16位正常人志愿者的研究，采用的方法是，第一阶段为7天，受试者每天的进食NaCl的量为10 mmol/d；第二阶段为三天，进食的NaCl分别为300、600和800 mmol/d；第三阶段为高盐段，每天的食盐进食量为1200或1500。结果表明，从全组平均动脉压的变化看，低盐和最高盐相比，血压总体是升高的 (P
他们对另一组（83位）正常人志愿者的研究，得到了类似的结果。但对每一位的血压进
行观察时发现，有的人收缩压和舒张压可以分别降低20 mmHg；但有的则升高10/6 mmHg。
也有的采用更长时间的研究。Campese等的研究采用总共23天的研究设计：第一个9天为低盐饮食期（20meq / d; 随后的14天为高盐期（200meq / d）。比较这两个时期的动脉血压。（38）也有采用三阶段的研究设计。例如Chrysan等的设计为9周。（39）第一个3周中NaCl的进食量为100-200 mmol/；随后的3周NaCl的进食量为50-80 mmol/d；最后3周NaCl的进食量为200-250 mmol/d。慢性测定法的共同特点是，都采用控制饮食中的食盐进食量，造成高和低食盐摄取的环境，观察动脉血压的变化，而且以尿中的排钠量作为受试者摄取食盐的定量标准量。不同的是，观察时间有长有短，食盐的摄取量也不尽相同。
2. 盐敏感者的特点。前面已提到，在正常人和在高血压病人中都有盐敏感者、盐抵抗者和中间型的人群。尽管划定的标准是人为的，但根据作者的标准，盐敏感者的人群在摄取NaCl后都能引起较高的血压反应。
（1）盐敏感者的分布比例，在正常人群中明显低于高血压患者。Weinberger等（40）对430位正常人和230位原发性高血压患者，以急性测定方法测定盐敏感者的比例，结果表明，在30岁以下的人群中，正常人盐敏感者和非盐敏感者的比例分别为 35%和65%；而在原发性高血压患者中盐敏感者和非盐敏感者的比例分别为50%和50%。盐敏感者的比例在原发性高血压病人中明显高于正常人群。
（2）从年龄分布看，随年龄的增长，盐敏感者的比例升高。Weinberger等（40）在上述研究中对年龄和盐敏感者的关系作了系统的研究。他们将受试者的年龄以10年为界分成几段，观察不同年龄段正常人和原发性高血压病人中对摄取食盐的反应。图-13说明随年龄的增长无论正常人或原发性高血压病人对食盐摄取的反应都升高。特别是原发性高血压病人，升高更明显。他们的结果还显示，老年人中盐敏感者的比例也明显升高，在50或高于50岁的原发性高血压病人中盐敏感者的比例达85%。
（3）从动脉血压的年龄变化看，盐敏感者随年龄增长动脉血压升高的幅度明显大于盐抵抗者。Weinberger等（40）对15位盐抵抗者和16位盐敏感者进行了10多年的研究，观察他们随年龄的增长动脉血压的变化。结果表明，盐敏感者的收缩压和舒张压，由原来的126 ±5 / 80±3 mmHg升高到142 ±4 / 88±3 mmHg；收缩压和舒张压的年平均增长率分别为
1.42 ±0.39和0.66 ±0.33。而盐抵抗者则由113 ±3/ 70±3 mmHg 变为110±11/ 72± 2 mmHg，收缩压和舒张压的年平均增长率分别为-0.32 ±0.15和0.16 ±0.23。说明盐敏感者随年龄增长转变为高血压病患者的可能性比较大。盐敏感的测定可否作为一种预测高血压的指标，受到人们关注。
图-13.正常人和原发性高血压病人动脉血压随年龄增加而升高的趋势。
数据以平均动脉压的均值±SD表示。**，P
3. 盐敏感产生的原因。这方面的研究很多。从功能上看，发现盐敏感者的肾功能曲线变得平坦并有右移。从基因的角度看，与某些基因的变化有关。这些变化常常与原发性高血压病的变化相类似，可能他们之间有共同的机理。本文不作重点介绍。
4.盐敏感测定的局限性:盐敏感的测定面临最大的挑战是它的稳定性。有不少的的研究者提出，这一方法重复性并不理想。例如Gerdts等（41）在30名门诊高血压病中进行了盐敏感性的测定，在第一次测定后六个月作第二次重复检测，发现与原测定的结果相比较，只有53-60%的符合率。Mattes等（42）在66名正常人中进行了研究，认为重复性不理想。
关于快速和慢性两种方法之间的重复性，也有人提出异议。例如Sierra等（43）对快速和慢性两种方法进行了比对。他们在29位高血压患者中，在相隔1个月的时间，使用两种方法测定盐敏感者。发现这两种方法的符合率小于50%，即有超过一半的被判定为盐敏感者，在两种不同的方法中不能得到相同的判定。作者认为由于饮食控制的方法更接近于人的自然生活条件，应当更为可靠。
看来，盐敏感的测定方法还需要改进，才能在实践中发挥更大的作用。
四．什么是正常血压？
前面已经谈到，大量流行病学调查的结果表明，随年龄的增长，人的动脉血压也随之升
。究竟这种升高是正常生理的变化，还是一种不正常的表现？经过近年来的研究，高（18）
对这一问题已经基本形成了共识。这里涉及以下两个问题，一是动脉血压的升高对人的健康是否有不利的影响；二是这种升高是在什么条件下产生的。
动脉血压的升高不利于健康。Stamler等（14）对美国的350，000人作了调查，年龄在35-57岁之间，分布在美国的18个城市中。他们按人群中动脉血压的高低分成了8个水平，观察15年内，不同的动脉血压水平与心肌缺血、脑卒中和其它原因死亡率之间的关系。结果表明，随动脉血压的升高，这三种死亡率都明显增加。例如动脉血压在120 / 80 mmHg以下的人（63 371人），15年内上述三种死亡率分别为1.4%、0.1%和6.1%。动脉血压在180-209/
（44），美国国家高血压预防、检测、评价和治疗联合会（JNC）2003年的第7届会议报告
发表了他们对100多万人口中的调查统计结果。他们发现，动脉血压从115 / 75 mmHg开始，每升高20/10 mmHg，由心肌梗死和脑卒中造成的死亡率升高一倍。即使在“正常”血压范围内，血压在130-139 / 85-89 mmHg 与 小于120/80 mmHg的人相比，由心血管疾病引起的死亡率，前者是后者的二倍。这些结果说明，动脉血压升高不利于健康。
动脉血压随年龄而升高的条件是对食盐的摄取。前已述及，INTERSALT的报告（14）指出，这种升高与食盐的摄取有密切的关系。4个文明不发达地区中，不仅动脉血压低，而且几乎没有高血压患者，血压并不随年龄增加而升高。因此，动脉血压随年龄而增高，是人们生活习惯变化后产生的，是有条件的。
。 图-14. 在其它的危险因素都相同的条件下，10年中心冠状血管疾病的发病率（%）
SBP,收缩压。上图表示，仅仅是收缩压的升高就能使心血管并发症的机率升高，说明高血压是一个独立的危险因素。
此外，从近年的研究看，在引起心、脑和肾脏的并发症中，动脉血压已经被视为一种独立的危险因素。JNC的报告（44）指出，在其它的危险因素相同的条件下，仅仅是动脉血压的升高就可以使心、脑和肾脏的并发症发生率升高。（图-14）因此，降低动脉血压本身就是治疗的目的之一。综上所述，目前的认识是，正常动脉血压的标准在各个年龄段都是一样的，不会发生变化。动脉血压随年龄而增高，不是一种正常的生理现象。JNC 2003年的报告建议采用一种新的分类法，划分正常血压和高血压（表1）。
表1. 成年人动脉血压的分类
血压分类 收缩压 （mmHg） 舒张压（mmHg）
正常
这一建议中增加一个血压类别：“高血压前期”。它的范围是120-139 / 80-90 mmHg。增加这一类别的好处是，这一部分人需要考虑并采取措施预防高血压的发生，将生活方式改变为“健康的生活方式“，这将有利于降低高血压发生的机率，提高健康水平。
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