第一章 绪论
（单选）
1、下列哪一项不属于药物的功能
(A)预防脑血栓 (B)避孕
(C)缓解胃痛 (D)去除脸上皱纹
(E)碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶
4、下列哪一项不是药物化学的任务
(A)为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术。
(B)研究药物的理化性质。
(C)确定药物的剂量和使用方法。
(D)为生产化学药物提供先进的工艺和方法。
(E)探索新药的途径和方法。
6、药物化学的研究对象是（ ）。
A ．中药和西药
B ．各种剂型的西药
C ．不同制剂的药进入人体内的过程
D ．化学原料药
（多项选择题）
1、下列属于“药物化学”研究范畴的是：
(A)发现与发明新药 (B)合成化学药物
(C)阐明药物的化学性质
(D)研究药物分子与机体细胞(生物大分子) 之间的相互作用
(E)剂型对生物利用度的影响
2、已发现的药物的作用靶点包括 ：
(A)受体 (B)细胞核 (C)酶
(D)离子通道 (E)核酸
5、下列属于药物化学的主要任务的是（ ）。
A ．寻找和发现先导化合物，并创制新药
B ．改造现有药物以获得更有效药物
C ．研究化学药物的合成原理和路线
D ．研究化学药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等
E ．研究药物的作用机理
第二章（教材第十三章）新药设计与开发
新化学实体（NCE ）。
NCE 是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
药物构效关系（SAR ）是指药物的化学结构与活性之间的关系。
影响药物到达作用部位的因素：药物分子因素（药物的化学结构及由结构所决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距和立体化学等
脂水分配系数P ：药物的亲脂性和亲水性的相对大小
P=CO /CW
易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数log P 在2左右。
由Handerson 公式得出的经验规律
1) 胃中pH 为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。
如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故在胃中吸收；
2) 肠道pH 为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（ pKa 8.0），
胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收；
大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。
（二）. 影响药物与受体作用的因素
立体因素
i. 光学异构
ii. 几何异构
iii. 构象异构
药物结构中的各官能团因素
药物分子的电荷分布因素
药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。
药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。
卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性(如：苯环上每引入一个-X ，P 增加4-20倍) 及药物作用时间。
引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。
醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于通过生物膜。
磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。
先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。
电子等排体(Isostere) ：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团相为电子等排体。
凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。
生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。
前药（Prodrug ）是有生物活性的原药与某种化学基团、片段或分子通过共价键经暂时性键合而成的新化学实体，其本身无活性或活性低于原药，在体内适当的时刻和部位经过水解反应裂解掉暂时的转运基团，复生成原药。
软药是一类本身具有治疗效果或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
定量构效关系（QSAR ）
计算机辅助药物设计（CADD ）
一、单项选择题
• 下列哪个说法不正确
(A)具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同
(B)最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性
(C)适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高
(D)药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一
(E)镇静催眠药的lgP 值越大，活性越强
• 药物的解离度与生物活性有什么样的关系
(A)增加解离度，离子浓度上升，活性增强
(B)增加解离度，离子浓度下降，活性增强
(C)增加解离度，不利吸收，活性下降
(D)增加解离度，有利吸收，活性增强
(E)合适的解离度，有最大活性
lgP 用来表示哪一个结构参数
(A)化合物的疏水参数 (B)取代基的电性参数
(C)取代基的立体参数 (D)指示变量
(E)取代基的疏水参数
• 下列叙述中哪条是不正确的（）
A 脂溶性越大的药物，生物活性越大
B 完全离子化的化合物在胃肠道难以吸收
C 羟基与受体以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低
D 化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象
E 旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别
• 可使药物的亲水性增加的基团是（）
A 硫原子 B 羟基 C 酯基
D 脂环 E 卤素
• 1．以下对前药的描述正确的是（ ）
A ．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物
B ．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物
C ．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物
D ．在生物体中发现的具有生物活性的化合物
E ．又称为先导化合物
• 2．以下基团不属于生物电子等排体的是（ ）
A ．－Cl －CH 3 B ．－S- －CH=CH- C ．－H －O － D ．－N= －CH= E ．－NH 2 －OH
• 3．抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪种方法（ ）
A ．药物潜伏化 B ．生物电子等排原理 C ．软药 D ．前药原理 E ．硬药
• 5．要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以采取以下哪种措施? （ ）
A ．引入增加脂溶性的基团
B ．引入季铵基团
C ．降低药物解离度
D ．提高药物脂水分配系数
E ．进行成酰胺修饰
• 6．将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ ）
A ．降低药物的毒副作用 B ．延长药物作用时间
C ．改善药物的组织选择性 D ．提高药物的稳定性 E ．提高药物的活性
• 7. 下列哪一项不能用药物的化学修饰方法来解决
(A)提高药物的选择性 (B)提高药物的稳定性
(C)改善药物的吸收 (D)改变药物的药理作用
(E)延长药物的作用时间
• 10. 先导化合物就是：
A 、首先获得的化合物
B 、结构不明确的化合物
C 、结构明确，活性待明确的化合物
D 、结构明确且有一定生物活性的化合物
A ．成盐修饰 B ．成酯修饰 C ．成酰胺修饰 D ．开环修饰 E ．成环修饰
二、多项选择题
• 以下哪些说法是正确的
(A)弱酸性药物在胃中容易被吸收
(B)弱碱性药物在肠道中容易被吸收
(C)离子状态的药物容易透过生物膜
(D)口服药物的吸收情况与解离度无关
(E)口服药物的吸收情况与所处的介质的pH 有关
• 下列哪些因素可能影响药效
A 药物的脂水分配系数
B 药物与受体的结合方式
C 药物的解离度
D 药物的电子云密度分布
E 药物的立体结构
• 具有以下官能团的化合物可以进行成酯结构修饰（ ）
A ．羟基 B ．羧基 C ．氨基 D ．醛基 E ．酰亚胺
第三章（教材第十四章）药物代谢反应
药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
第一节 官能团化反应 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。
如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP 450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢。
第二节 结合反应
药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。
● 甲基化结合反应对一些内源性的活性物质的灭活起着重大的作用。
● 药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。
第一章 绪论
（单选）
1、下列哪一项不属于药物的功能
(A)预防脑血栓 (B)避孕
(C)缓解胃痛 (D)去除脸上皱纹
(E)碱化尿液，避免乙酰磺胺在尿中结晶
4、下列哪一项不是药物化学的任务
(A)为合理利用已知的化学药物提供理论基础、知识技术。
(B)研究药物的理化性质。
(C)确定药物的剂量和使用方法。
(D)为生产化学药物提供先进的工艺和方法。
(E)探索新药的途径和方法。
6、药物化学的研究对象是（ ）。
A ．中药和西药
B ．各种剂型的西药
C ．不同制剂的药进入人体内的过程
D ．化学原料药
（多项选择题）
1、下列属于“药物化学”研究范畴的是：
(A)发现与发明新药 (B)合成化学药物
(C)阐明药物的化学性质
(D)研究药物分子与机体细胞(生物大分子) 之间的相互作用
(E)剂型对生物利用度的影响
2、已发现的药物的作用靶点包括 ：
(A)受体 (B)细胞核 (C)酶
(D)离子通道 (E)核酸
5、下列属于药物化学的主要任务的是（ ）。
A ．寻找和发现先导化合物，并创制新药
B ．改造现有药物以获得更有效药物
C ．研究化学药物的合成原理和路线
D ．研究化学药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体内代谢等
E ．研究药物的作用机理
第二章（教材第十三章）新药设计与开发
新化学实体（NCE ）。
NCE 是指在以前的文献中没有报道过，并能以安全、有效的方式治疗疾病的新化合物。
第一节 药物的化学结构与生物活性的关系
药物构效关系（SAR ）是指药物的化学结构与活性之间的关系。
影响药物到达作用部位的因素：药物分子因素（药物的化学结构及由结构所决定的理化性质）：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距和立体化学等
脂水分配系数P ：药物的亲脂性和亲水性的相对大小
P=CO /CW
易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数log P 在2左右。
由Handerson 公式得出的经验规律
1) 胃中pH 为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。
如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故在胃中吸收；
2) 肠道pH 为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10）在肠道吸收。如可待因（ pKa 8.0），
胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收；
大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效，这种药物称为结构特异性药物。
（二）. 影响药物与受体作用的因素
立体因素
i. 光学异构
ii. 几何异构
iii. 构象异构
药物结构中的各官能团因素
药物分子的电荷分布因素
药效构象不一定是药物的优势构象，药物与受体间作用力可以补偿由优势构象转为药效构象时分子内能的增加所需的能量，即维持药效构象所需的能量。
药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，还可增加空间位阻，从而增加稳定性。
卤素是一强吸电子基团，可影响分子间的电荷分布、脂溶性(如：苯环上每引入一个-X ，P 增加4-20倍) 及药物作用时间。
引入羟基可增加与受体的结合力；或可形成氢键，增加水溶性，改变生物活性。
醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂－水交界处定向排布，易于通过生物膜。
磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。
羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。
先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。
电子等排体(Isostere) ：简单地讲，具有相等价电子的原子或基团相为电子等排体。
凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相似或相反生物活性的基团或分子都称为“生物电子等排体”。
生物电子等排可分为经典电子等排和非经典电子等排。
前药（Prodrug ）是有生物活性的原药与某种化学基团、片段或分子通过共价键经暂时性键合而成的新化学实体，其本身无活性或活性低于原药，在体内适当的时刻和部位经过水解反应裂解掉暂时的转运基团，复生成原药。
软药是一类本身具有治疗效果或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
定量构效关系（QSAR ）
计算机辅助药物设计（CADD ）
一、单项选择题
• 下列哪个说法不正确
(A)具有相同基本结构的药物，它们的药理作用不一定相同
(B)最合适的脂水分配系数，可使药物有最大活性
(C)适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高
(D)药物的脂水分配系数是影响药物活性的因素之一
(E)镇静催眠药的lgP 值越大，活性越强
• 药物的解离度与生物活性有什么样的关系
(A)增加解离度，离子浓度上升，活性增强
(B)增加解离度，离子浓度下降，活性增强
(C)增加解离度，不利吸收，活性下降
(D)增加解离度，有利吸收，活性增强
(E)合适的解离度，有最大活性
lgP 用来表示哪一个结构参数
(A)化合物的疏水参数 (B)取代基的电性参数
(C)取代基的立体参数 (D)指示变量
(E)取代基的疏水参数
• 下列叙述中哪条是不正确的（）
A 脂溶性越大的药物，生物活性越大
B 完全离子化的化合物在胃肠道难以吸收
C 羟基与受体以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低
D 化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象
E 旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别
• 可使药物的亲水性增加的基团是（）
A 硫原子 B 羟基 C 酯基
D 脂环 E 卤素
• 1．以下对前药的描述正确的是（ ）
A ．本身具有生物活性，在体内经可控制的代谢作用后转为无活性和无毒性化合物的药物
B ．在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾脏排泄的药物
C ．在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物
D ．在生物体中发现的具有生物活性的化合物
E ．又称为先导化合物
• 2．以下基团不属于生物电子等排体的是（ ）
A ．－Cl －CH 3 B ．－S- －CH=CH- C ．－H －O － D ．－N= －CH= E ．－NH 2 －OH
• 3．抗代谢抗肿瘤药物氟尿嘧啶的设计应用了以下哪种方法（ ）
A ．药物潜伏化 B ．生物电子等排原理 C ．软药 D ．前药原理 E ．硬药
• 5．要减少药物对中枢神经系统的不良反应，可以采取以下哪种措施? （ ）
A ．引入增加脂溶性的基团
B ．引入季铵基团
C ．降低药物解离度
D ．提高药物脂水分配系数
E ．进行成酰胺修饰
• 6．将氟奋乃静制成氟奋乃静癸酸酯目的是（ ）
A ．降低药物的毒副作用 B ．延长药物作用时间
C ．改善药物的组织选择性 D ．提高药物的稳定性 E ．提高药物的活性
• 7. 下列哪一项不能用药物的化学修饰方法来解决
(A)提高药物的选择性 (B)提高药物的稳定性
(C)改善药物的吸收 (D)改变药物的药理作用
(E)延长药物的作用时间
• 10. 先导化合物就是：
A 、首先获得的化合物
B 、结构不明确的化合物
C 、结构明确，活性待明确的化合物
D 、结构明确且有一定生物活性的化合物
A ．成盐修饰 B ．成酯修饰 C ．成酰胺修饰 D ．开环修饰 E ．成环修饰
二、多项选择题
• 以下哪些说法是正确的
(A)弱酸性药物在胃中容易被吸收
(B)弱碱性药物在肠道中容易被吸收
(C)离子状态的药物容易透过生物膜
(D)口服药物的吸收情况与解离度无关
(E)口服药物的吸收情况与所处的介质的pH 有关
• 下列哪些因素可能影响药效
A 药物的脂水分配系数
B 药物与受体的结合方式
C 药物的解离度
D 药物的电子云密度分布
E 药物的立体结构
• 具有以下官能团的化合物可以进行成酯结构修饰（ ）
A ．羟基 B ．羧基 C ．氨基 D ．醛基 E ．酰亚胺
第三章（教材第十四章）药物代谢反应
药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ）生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。
第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。
第一节 官能团化反应 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。
如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。
若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环易被氧化。
烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物。
当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的 碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP 450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟化和脱氨基等途径代谢。
第二节 结合反应
药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢中最常见的反应。
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。
● 甲基化结合反应对一些内源性的活性物质的灭活起着重大的作用。
● 药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。