一、 肿瘤细胞产生MDR 的可能机制
主要包括:①药物转运蛋白的活化，将细胞内药物排出细胞外; （主要）②降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用; ③药物靶点的改变和损伤靶点的修复增强; ④细胞凋亡抑制和细胞周期停滞
二、 主要耐药相关蛋白
1、P-糖蛋白(P-gp)（P-170）
P-gp 利用核普酸结合位点上结合的ATP 所释放的能量，结合进入耐药细胞的抗癌药物并将其泵出细胞外，从而使细胞内药物浓度降低，引起耐药l3]。P-gp 还可以使细胞内药物再分布，积聚于药物无关的细胞器如溶酶体内，而进一步减少细胞内的药物浓度。此外，P-gp 还可转运脂类，参与细胞内酸碱度和离子浓度的调节有利于调节内环境
2、多药耐药相关蛋白(MRP)(P-190)
MRP 是一种ATP 依赖性膜转运蛋白，当抗癌药物进入肿瘤细胞后， MRP 识别并结合抗癌药物，同时MRP 的核昔酸结合位点结合ATP ，MRP 利用ATP 水解后释放的能量将抗癌药物泵出细胞外，降低细胞内药物浓度，从而获得多药耐药。另外，MRP 还可以通过泵出谷肤甘肤偶联来介导耐药。除了利用ATP 之外，MRP 还通过协助谷胧甘肤(GsH)在细胞中的排毒途径共同实现耐药
3、肺耐药相关蛋白(LRP)
LRP 可能是通过以下机制引起耐药:一、可以阻止以细胞核为靶点的药物进入细胞核，即使药物进入核内也会被LRP 转运到细胞质中; 二、促使细胞质中的药物进入运输囊泡，通过胞吐机制或P 一gp 、MRP 和BcRP 等ABC 转运蛋白的协助将药物泵出细胞外; 三、LRP 对DNA 损伤的调控功能可能也参与了耐药
4、谷肤甘肤转移酶-π(GST-π)
GST-π一方面通过催化化疗药物与还原型谷胧甘肤(GSH)结合，形成GS-X 复合物，通过MRP 等耐药相关蛋白将药物泵出细胞，降低细胞内药物的浓度，产生耐药。另一方面，能够抑制有丝分裂原活化激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK) 通路JNK 的活性，抑制凋亡的产生，从而使以MAPK 通路为靶点的药物不能发挥化疗作用，并兼可保护正常细胞免受药物的损害
5、拓扑异构酶II(TOPO-II)
TOPO-II 是许多抗癌药物如VP-16、阿霉素的作用靶点，这些药物通过TOPO-II 与DNA 形成稳定的药物-TOPOII-DNA 复合物，干扰DNA 的复制，促使DNA 断裂，最终导致细胞的凋亡。细胞内TOPO-II 表达水平及活性与以TOPO-II 为靶点的相关药物的耐药密切相关，TOPO-II 的高表达是这些药物作用的基础。当TOPO-II 基因发生点突变，使TOPO-II 发生质和量的改变时，直接影响药物-TOPOll-DNA 复合物的形成，最终形成耐药。除了TOPO-II 的表达之外，其活性在耐药中也起着重要的作用。另外，耐药细胞的TOPO-II 的磷酸化也可以降低化疗药物对细胞的毒性，从而引起耐药
三、 五种耐药相关蛋白与肺癌化疗耐药的相关性
1、阿霉素、顺铂和VP-16是临床常用于治疗肺癌的化疗药
2、P-gp 、MRP 和LRP 及泵出机制在肺癌对阿霉素、顺铂和VP-16的原发性化疗耐药中不起主要作用，而GST-π和 TOPOll 与肺癌的原发性耐药更密切相关。
3、肺腺癌、鳞癌、大细胞癌对阿霉素、顺铂和VP-16化疗敏感性不同
一、 肿瘤细胞产生MDR 的可能机制
主要包括:①药物转运蛋白的活化，将细胞内药物排出细胞外; （主要）②降低药物活化或是增强细胞内药物解毒作用; ③药物靶点的改变和损伤靶点的修复增强; ④细胞凋亡抑制和细胞周期停滞
二、 主要耐药相关蛋白
1、P-糖蛋白(P-gp)（P-170）
P-gp 利用核普酸结合位点上结合的ATP 所释放的能量，结合进入耐药细胞的抗癌药物并将其泵出细胞外，从而使细胞内药物浓度降低，引起耐药l3]。P-gp 还可以使细胞内药物再分布，积聚于药物无关的细胞器如溶酶体内，而进一步减少细胞内的药物浓度。此外，P-gp 还可转运脂类，参与细胞内酸碱度和离子浓度的调节有利于调节内环境
2、多药耐药相关蛋白(MRP)(P-190)
MRP 是一种ATP 依赖性膜转运蛋白，当抗癌药物进入肿瘤细胞后， MRP 识别并结合抗癌药物，同时MRP 的核昔酸结合位点结合ATP ，MRP 利用ATP 水解后释放的能量将抗癌药物泵出细胞外，降低细胞内药物浓度，从而获得多药耐药。另外，MRP 还可以通过泵出谷肤甘肤偶联来介导耐药。除了利用ATP 之外，MRP 还通过协助谷胧甘肤(GsH)在细胞中的排毒途径共同实现耐药
3、肺耐药相关蛋白(LRP)
LRP 可能是通过以下机制引起耐药:一、可以阻止以细胞核为靶点的药物进入细胞核，即使药物进入核内也会被LRP 转运到细胞质中; 二、促使细胞质中的药物进入运输囊泡，通过胞吐机制或P 一gp 、MRP 和BcRP 等ABC 转运蛋白的协助将药物泵出细胞外; 三、LRP 对DNA 损伤的调控功能可能也参与了耐药
4、谷肤甘肤转移酶-π(GST-π)
GST-π一方面通过催化化疗药物与还原型谷胧甘肤(GSH)结合，形成GS-X 复合物，通过MRP 等耐药相关蛋白将药物泵出细胞，降低细胞内药物的浓度，产生耐药。另一方面，能够抑制有丝分裂原活化激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK) 通路JNK 的活性，抑制凋亡的产生，从而使以MAPK 通路为靶点的药物不能发挥化疗作用，并兼可保护正常细胞免受药物的损害
5、拓扑异构酶II(TOPO-II)
TOPO-II 是许多抗癌药物如VP-16、阿霉素的作用靶点，这些药物通过TOPO-II 与DNA 形成稳定的药物-TOPOII-DNA 复合物，干扰DNA 的复制，促使DNA 断裂，最终导致细胞的凋亡。细胞内TOPO-II 表达水平及活性与以TOPO-II 为靶点的相关药物的耐药密切相关，TOPO-II 的高表达是这些药物作用的基础。当TOPO-II 基因发生点突变，使TOPO-II 发生质和量的改变时，直接影响药物-TOPOll-DNA 复合物的形成，最终形成耐药。除了TOPO-II 的表达之外，其活性在耐药中也起着重要的作用。另外，耐药细胞的TOPO-II 的磷酸化也可以降低化疗药物对细胞的毒性，从而引起耐药
三、 五种耐药相关蛋白与肺癌化疗耐药的相关性
1、阿霉素、顺铂和VP-16是临床常用于治疗肺癌的化疗药
2、P-gp 、MRP 和LRP 及泵出机制在肺癌对阿霉素、顺铂和VP-16的原发性化疗耐药中不起主要作用，而GST-π和 TOPOll 与肺癌的原发性耐药更密切相关。
3、肺腺癌、鳞癌、大细胞癌对阿霉素、顺铂和VP-16化疗敏感性不同