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眼科新进展 2003年2月 第23卷 第1期
R ec A d v Op h thal m ol V ol . 23N o . 1F ebruary 2003
白内障发病机制的分子学研究进展
唐 建综述 刘 谊审校
Research progress of cataract pa -thogenesis on m olecular basis
TANG J ia n , L I U Yi
【Key words 】 cataract ; mo lecule ; pathogenesis 【Abstract 】 To research the p of
cataract , mo , oxidative stress , lex , i on and enzym e . Cataract as a result of vari ous fac 2to rs .
[Rec Adv Ophthal m ol 2003; 23(1) ∶52-55]
坏、DNA 的损伤, 还有c 2jun 、c 2fo s 等原癌基因的表达。推测
, 但DNA 损伤、
ΧD 晶状体蛋白基因点H is , A 2, , , 可能与人的几类基。Santa 等[3]将人类免疫缺陷病毒21(hum an i m m unodeficiency virus type 21, H I V 21) 型蛋白酶连接晶状体ΑA 2晶状体蛋白启动子, 再转染小鼠, 发现转基因小鼠表现时间依赖性双侧白内障。对小鼠晶状体分析发现有蛋白水解、蛋白碎片出现, Β∀1、Β∀3和ΒA 3晶状体蛋白全部或部分丧失。认为H I V 21型蛋白酶的表达激活其他相关蛋白酶, 引起蛋白质结构和功能改变, 最终导致晶状体混浊。D uska 等[4]将小鼠常染色体显性白内障突变基因座定位于16号染色体, 对此种突变的分子学特征的研究可能有助于了解白内障形成机理。
多次实验证实紫外线、亚硒酸钠、丝裂霉素处理培养的晶状体上皮细胞出现DNA 单双链的断裂、DNA 修复抑制现象。Jo se [5]在对晶状体上皮细胞的非程序DNA 合成测定实验后, 提出白内障是继发于晶状体上皮细胞DNA 损伤后未修复或错误修复这一假说。X 射线对DNA 的损伤, 可能是直接攻击DNA 链, 或通过放射线与胞液的相互作用产生
2
的毒性自由基H ・、。Sasak i 等[6]用42羟基22, 2, 6, HO ・和e aq
624甲基哌啶2n 2氧基(T E M POL ) 处理X 光照射的小鼠晶状
【关键词】 白内障; 分子; 发病机制【中图分类号】 R 776 【文献标识码】 A 【文章编号】 100325141(2003) 0120052204【摘要】 通过白内障在分子学方面的研究进展, 包括生物大分子、氧自由基、细胞骨架、膜复合体、离子与酶等在白内障发病机制中的转变与联系, 说明白内障的发生是一种多因素综合作用的结果。
[眼科新进展2003; 23(1) ∶52255]
晶状体是一个透明、屈光性无血管器官, 其功能是屈光、会聚光线, 在视网膜上成像。哺乳类动物晶状体由晶状体纤维细胞和前囊膜下单层上皮细胞构成。晶状体上皮细胞不断生长、增殖, 到达赤道部后伸长、弯曲、脱核, 分化成晶状体纤维细胞, 移向晶状体内部, 形成皮质层状结构。晶状体中细胞代谢、结构成分等的病理性改变, 均会导致晶状体混浊, 白内障形成。近年来随着细胞分子学的蓬勃发展, 对白内障发生机理的研究深入到基因、分子水平, 但其具体机理至今仍无明确解释。
1 白内障与生物大分子
1. 1 核酸与基因 DNA 是高等生物的遗传物质, 基因是
体, 与对照组相比, 白内障的发生率和严重性减低, 并且实验组DNA 链断裂水平下降。可能T E M POL 作为一种超氧化物歧化酶模拟剂防止放射源性过氧化作用。A ndley 等[7]发现动物实验中300nm 紫外线B (ultravi o let B , UVB ) 暴露的白内障模型晶状体中花生四烯酸的环氧合酶产物前列腺素E 2(p ro staglandin E 2, PGE 2) 、PGF 2Α合成增加, 而消炎痛能抑制这种合成而部分防止白内障。PGE 2可能通过c AM P 介导途径调节上皮细胞DNA 合成而防止白内障。PGF 2Α可能通过磷酸肌醇途径、使Ca 2+水平升高从而加重白内障。推测紫外线照射后早期主要是PGF 2Α增高, 从而“抢先”抑制PGE 2的保护作用而导致白内障。至于PGE 2是否能对抗紫外线导致的晶状体细胞凋亡, 以及c AM P 、Ca 2+作为第二信使在其中的作用等有待进一步研究。
1. 2 晶状体蛋白质 晶状体蛋白质分为水溶性与非水溶性2大类, 人眼晶状体中, 水溶性蛋白包括Α2、2和Χ2晶状体蛋Β
内、外部因素或转基因技术使DNA 上特定的功能编码序列。
得基因发生突变、损伤、表达异常均可导致细胞功能改变。L i 等[1]证实H 2O 2作用鼠晶状体上皮细胞不仅有细胞膜的破
收稿日期:2002207215 修回日期:2002211227 本文编辑:徐刚珍作者简介:唐建, 男, 1975年3月出生, 四川省人, 住院医师, 在读硕士, 电话:[1**********]4(H ) , E 2m ail :tony . laef @163. net 作者单位:610041 四川成都, 四川大学华西医院眼科
Rece ived date :Jul 15, 2002
F rom the D ep a rt m en t of Op h tha l m ology , W est Ch ina H osp ita l of
S ichuan U n iversity , Cheng d u 610041, S ichuan P rov ince , Ch ina
白质。Α2晶状体蛋白是由Α、! ΑB 亚基组成的四聚体蛋白。
2晶状体蛋白能够抑制Β2晶状体蛋白Ho r w itz [8]证实Α1和Χ
的热凝聚, 明确其具有分子伴侣(mo lecular chaperone ) 功能。进一步研究表明Α2晶状体蛋白能够抑制其他晶状体蛋白和晶状体中酶的化学修饰和热凝聚而保护其活性, 维持晶状体的透明性。Α2晶状体蛋白的分子伴侣作用随年龄增高而减
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活性中心元素, 发现老年白内障患者体内Cu 2+、Zn 2+下降,
可能与SOD 活性下降有关。另外, 抗坏血酸能清除自由基; 维生素E 的异构体生育酚能与自由基作用, 防止脂质过氧
[15]
化。近年发现热量摄入也与氧化损伤有关。L i 等发现相同的H 2O 2应激条件下, 限制热量饲养的小鼠组相对于对照
弱, 而Α2晶状体蛋白的翻译后修饰(po st 2translati onal modi 2
糖基化、切除作用亦可减弱其分ficati ons , PTM ) , 包括氧化、
子伴侣作用, 导致晶状体蛋白质凝聚和酶的失活, 加剧光线散射, 形成晶状体混浊[9]。例如R eddy 等[10]在25℃用300nm 紫外线照射猫晶状体, 其62磷酸葡萄糖脱氢酶(gluco se 262pho sphate dehydragenase , G 6PD ) 活性随时间而下降, 在
40℃时甚至不用紫外线照射, G 6PD 活性也在30m in 内丧
失。而Α! 和ΑB 晶状体蛋白的存在可以防止这种活性丧失。1. 3 白内障与糖类 有研究表明晶状体糖含量的升高还可以通过渗透途径以外的其他方式引起白内障。
非酶糖基化反应(M aillard 反应) 指在无酶情况下, 开链, 不稳定的Sch iff 碱、Am ado ri , 巯基基因暴露, 成二硫键, (h igh mo lecular w eigh t , ) , 导致晶状体的光散射率增强, 形成白内障。研究发现阿斯匹林分子的乙酰基可竞争糖分子的醛基, 与蛋白质氨基发生乙酰化反应, 封闭性保护蛋白质活跃基团, 防止二硫键与HMW 的形成[11,12]。另外, D evaa 2
[13]-1
m anoharan 等用80g ・L 乙基丙酮酸眼液处理半乳糖饲养的猫白内障模型, 发现丙酮酸盐能够降低晶状体中甜醇、糖化蛋白含量, 升高A T P 水平, 明显减缓白内障进程。白内障形成中糖含量与氧化应激也存在相互作用。已知D 2葡萄糖、D 2甘油醛等还原性单糖在生理条件下可以自氧化产生自由基, 参与氧化应激。L ee 等[14]利用晶状体中过度表达醛糖还原酶的转基因小鼠, 发现葡萄糖由醛糖还原酶转化为山梨醇的过程可能消耗细胞色素C 还原酶(cytoch rom e C reduc 2
tase , NAD PH ) 这一谷胱甘肽(glutath i one , GSH ) 再生所必
组, 其晶状体上皮细胞在DNA 损伤修复、细胞活力、细胞形态、增殖潜力等方面表现更大的耐受性。硫氧还蛋白(th i o re 2doxin , TRX ) 作为核糖核苷酸还原酶的氢供体, 参与调节氧化还原体系。R eddy 等[16], 3周时上调表达5倍, , TRX 21蛋4, 然后下降。TRX 22基因表达未上550%.在其他组织TRX 基因表达无改变。单独使用荧光或光敏剂均不能产生上述TRX 表达改变。推测晶状体中TRX 21基因、TRX 21蛋白表达的上调是氧化应激改变晶状体氧化还原状态的一种保护性反应。
3 白内障与细胞骨架
细胞骨架是横越在真核细胞质内的一些纤维状蛋白质, 晶状体上皮细胞分化成纤维细胞过程中, 细胞由锥形变成带形, 并逐渐伸长、脱核, 这有赖于细胞骨架的作用。
M atsush i m a 等[17]认为非晶状体蛋白细胞骨架蛋白的降解作用在小鼠硒性白内障混浊初期可能是极重要的。但又有人认为晶状体的透明性与水溶性晶状体结构蛋白有关, 与细胞骨架无关。
目前对白内障相关细胞骨架蛋白的研究较多在于波形蛋白的表达。波形蛋白是细胞骨架成分之一, 是哺乳类动物晶状体细胞的核心中间纤维蛋白, 主要在晶状体上皮细胞表达, 随分化进程而减少, 只存在于表层皮质中, 并逐渐消失。有研究[18]发现哺乳类动物晶状体发育过程中, 波形蛋白水平下降与细胞脱核有相关性; 而鸟类红细胞保留细胞核, 其波形蛋白的表达是增高的。推测波形蛋白的有序消失在晶状体细胞分化、伸长、脱核等过程中起重要作用。
动物实验发现[19]波形蛋白基因连接外源基因片段转染受精卵形成的转基因小鼠, 晶状体中波形蛋白合成增加, 晶状体纤维细胞出现脱核抑制, 伸长不完全, 细胞膜一细胞骨架蛋白复合体破坏, 最终导致晶状体变性、混浊。然而, 实验中将波形蛋白基因剔除形成的转基因小鼠, 其晶状体分化正常, 细胞中没有波形蛋白表达, 也没有其他中间纤维的代偿表达[20], 提示波形蛋白的适量表达是调控晶状体细胞分化所需要的。
4 白内障与生物膜复合体
需的辅基而导致氧化应激。山梨醇经山梨醇脱氢酶转化为果糖的过程也可能消耗其辅因子三磷酸吡啶核苷酸(tri pho s 2phopyridine nucleo tide , NAD +) 而引起更多的葡萄糖转向多元醇途径而导致氧化应激升高。这种多元醇途径产生的慢性氧化应激可能是慢性糖尿病性白内障形成的重要影响因素。
2 白内障与氧自由基损伤
2. 1 氧自由基损伤 自由基与细胞膜的聚不饱和脂肪酸作用, 使脂质过氧化产生共轭烯类、丙二醛(m alondialdehyde , M DA ) 等, 影响膜的通透性, 损害N a 泵、Ca 泵, 离子平衡失
调; M DA 还与蛋白质活性基团生成具有荧光性Sch iff 残基的共轭物, 导致蛋白质聚积, 晶状体混浊。自由基可攻击晶状体蛋白氨基酸的巯基, 形成二硫键, 发生交联, 变成非水溶性蛋白质, 产生混浊。对培养的牛晶状体上皮细胞, 氧自由基被证明可导致DNA 链断裂, 修复错误等损伤。对于糖尿病性白内障, 体外实验证明糖分子首先要被自由基氧化, 才能形成糖化终末产物, 才能与蛋白质发生交联。氧自由基亦可攻击一些酶的活性基团, 如N a +2K +2A T P 酶, Ca 2+2A T P 酶, 影响细胞代谢。
2. 2 抗氧化体系 除了一些抗氧化的酶类, 微量元素硒参与谷胱甘肽过氧化物酶(glutath i one peroxidase , GSH 2PX )
细胞膜是细胞生命活动的重要结构基础, 与细胞的每一种功能活动相关联。近年对晶状体中细胞膜受体、细胞间连接及其在细胞通讯、兴奋传导等方面的研究渐成热点。
O bata 等[21]用免疫组化方法检测出晶状体上皮细胞膜
) 受体, 不具有酪氨酸激酶活表面的转化生长因子Β(T GF 2Β
性, 而具有丝氨酸 苏氨酸激酶活性。L iu 等[22]将T GF 2Β细胞因子加入带囊膜培养的大鼠晶状体上皮细胞培养液中, 数
日后发现上皮细胞迅速伸长, 发生斑块样聚集, 棱形变化, 胞
的活性中心, 缺硒引起GSH 2PX 活性下降易致白内障; Cu 2+、Zn 2+是超氧化物歧化酶(superoxide dis m utase , SOD )
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外基质凝聚, 晶状体囊膜皱缩, 并可见细胞凋亡。而其他实验发现T GF 2Β体外并不能促进晶状体上皮细胞增殖, 反而抑制其有丝分裂, 这一作用可能与T GF 2Β延长、抑制细胞周期的G 1期有关[23]。推测T GF 2Β引起白内障的机制并非促进细胞增殖, 而是促进晶状体上皮异常分化。
[24]
W h ite 等认为脊椎动物的眼晶状体细胞间缝隙连接通讯(gap juncti onal comm unicati on ) 是防止白内障形成的自
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示洋地黄样作用可能提供了白内障与高血压间的联系。U sui 等[28]认为近端肾小管酸中毒并发白内障是由+-+-N a 2HCO 3载体(N a 2HCO 3co transpo rter , NBC 21) 突变引起。免疫分析、R T 2PCR 技术发现人晶状体上皮细胞存在肾型(KNBC 21) 和胰型(PNBC 21) 载体及相应的mRAN 。细胞内pH 测量显示在人晶状体上皮细胞存在非C l -依赖性,
--电发生性的N a +、HCO 3共运输活性。而且, HCO 3 CO 2的酸负荷条件下, NBC 21的核糖酶能抑制80%的细胞内pH NBC 21的正常转运。, 这种作用也。
, , 其过程。对这些环节及彼此的联系的深入研究, 有可能更好阐明白内障发病机理, 并寻找到作用更明确的治疗药物与方法。参考文献
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稳态机制成分之一。鼠晶状体纤维细胞间缝隙连接包括连接蛋白(connexin 50, C X50) 、C X462种通道蛋白。靶向去除C X46被证实会引起老年型核混浊, C X50似乎单独不能维持自稳态。实验小鼠的C X50基因被靶向去除, 表现为小眼球、板层粉尘状白内障, 但C X46的数量与分布并不改变。仅是维持晶状体透明性所需要, 。
有m , 。其中, 胞外信号调[extracellular signal 2regulated k i 2nase , ER K ]被认为是经典的M A P 途径。Gong 等[25]建立连接ΑA 2晶状体蛋白启动子的结构性活性突变的分裂活化蛋白激酶的激酶[m itogen 2activated p ro tein k inase k inaseE , M EK 1(E ) ]的转基因小鼠模型, 来干扰小鼠晶状体中ER K 途径。M EK 1(E ) 激酶是ER K 1、ER K 2激酶的上游激酶。发现转基因小鼠晶状体中葡萄糖水平、糖载体增多, 纤维细胞肿胀、胞间隙扩大、空泡化等白内障样形态改变。可能M A P 途径参与小鼠晶状体中糖代谢平衡系统, 其活性改变使正在分化的纤维细胞间隙扩大、空泡化而发生白内障。
5 白内障与离子平衡
已证实白内障晶状体混浊与晶状体钙含量升高呈正相关关系。高钙可以影响晶状体细胞膜的通透性, 使膜上N a +2K +2A T P 酶活性下降, 或通过钙调蛋白(cal modulin , Ca M ) 影响膜蛋白, 开放钾、钠离子通道, 细胞内水钠潴留, 发生白内障。高钙通过影响腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶使细胞内c AM P 、cG M P 含量下降, 抑制晶状体摄取氨基酸的能力, 蛋白质合成下降。高钙激活Ca 2+依赖型半胱氨酸蛋白酶(Ca 2+2dependent cysteinse p ro teinase , Calpain ) 、 型引起晶状体蛋白异常水解, 一些结构成分和支架蛋白消失。2晶状体蛋白交联成为Ca 2+还直接通过化学键连接方式使Α
2晶状体蛋白通过s 2s 键HMW ; 且还激活谷氨酰胺酶而使Β
交联。P ierce 等[26]将钙通道阻滞剂维拉帕米8m g ・kg -1・
d -1球结膜下注射于糖尿病小鼠, 发现白内障发生率较对照
组明显下降。另一方面, 低钙也会引起白内障, 可能与激活内肽酶Calpain 水解损伤蛋白, 使N a +2K +2A T P 酶活性升高, 调节细胞间连接等有关。
已证实白内障的形成与钠泵活性下降有关, T ao 等[27]
发现高血压肾衰患者腹膜透析液中发现的一种不稳定性洋地黄样因子也能抑制晶状体细胞钠泵活性。经测定晶状体上皮的钠泵活性最高, 核最低; 而免疫组化分析上皮细胞有大量的钠泵ΑΑΑ2、3蛋白同源体, 而皮质与核只有少量的Α1、3同源体。推测Α同源蛋白体的分布差异与钠泵活性有关及与对内、外源钠泵抑制剂的敏感性有关。另外, 高盐饲养摸拟内源性洋地黄样作用的小鼠的晶状体中钠泵活性显著下降, 提
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Laurence -M oon -Bardet -B iedl 综合征1例
李海燕 庞国祥
【关键词】 L aurence 2M oon 2Bardet 2B iedl 综合征; 视网膜色素营养不良【中图分类号】 R 774. 1 【文献标识码】 A 【文章编号】 100325141(2003) 0120055201
1 临床资料
患者, 女, 16岁, 因“双眼夜间视物不清8a ”就诊。查体:肥胖体形, 痴呆面容。视力检查不合作, 双眼眼压T n , 前节未见异常。散瞳后见双眼玻璃体明显混浊, 大量絮状飘浮物, 眼底较模糊, 隐约可见双眼视网膜色灰, 可见较大骨细胞样色素沉着, 形状不规则。追问病史:患者足月顺产, 出生时双手双脚均为六指(趾) , 于1周岁行手术切除双手畸形指。智力低下, 曾上到小学四年级, 因成绩差不能继续学习。家庭史:患者家庭中未见类似患者, 父母为近亲结婚, 育4个子女, 患者3个兄弟均正常。
2 讨论
L aurence 2M oon 2Bardet 2B iedl (LM BB ) 综合征又称视网膜色素变性多指(趾) 肥胖生殖器异常综合征, 是一种罕见的
肥胖, 牙齿发育不良, 多指(趾) 、并指(趾) 或其他骨骼异常, 性器官发育障碍, 肾脏疾病。还可并发出现先天性心脏病、高血压、糖尿病、小脑发育不全及其他神经系统异常。该病临床表现呈多样性, 每个患者并不完全出现所有病变, 依据不同的临床表现可分为多个亚型[1]。患者的平均寿命男为43岁, 女46. 4岁, 死因主要有肾脏疾病和心血管疾病等[2]。该病目前无特效治疗。
LM BB 综合征的眼部表现主要有视网膜营养不良, 视杆细胞和(或) 视锥细胞丢失, 早期可表现为暗适应能力下降, 以后中心视力和视野损害随年龄增加逐渐加重, 视网膜电流图显示波幅逐渐下降, 还可出现小眼球、圆锥角膜、白内障、青光眼、眼球震颤等[3]。
研究发现, 该病与11、16和15号染色体上的BBS 1、BBS 2和BBS 4位相关, 但该病同时侵犯多个系统以及临床表现的多样性的原因并不清楚[3]。有人认为LM BB 可能与间脑、视丘下部和视网膜神经上皮营养不良有关。参考文献
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常染色体隐性遗传性疾病, 特征性表现有:视网膜营养不良,
收稿日期:2002210222 修回日期:2002211222 本文编辑:董建军作者单位:100730 北京, 中国协和医科大学、中国医学科学院、北京协和医院眼科
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白内障发病机制的分子学研究进展
唐 建综述 刘 谊审校
Research progress of cataract pa -thogenesis on m olecular basis
TANG J ia n , L I U Yi
【Key words 】 cataract ; mo lecule ; pathogenesis 【Abstract 】 To research the p of
cataract , mo , oxidative stress , lex , i on and enzym e . Cataract as a result of vari ous fac 2to rs .
[Rec Adv Ophthal m ol 2003; 23(1) ∶52-55]
坏、DNA 的损伤, 还有c 2jun 、c 2fo s 等原癌基因的表达。推测
, 但DNA 损伤、
ΧD 晶状体蛋白基因点H is , A 2, , , 可能与人的几类基。Santa 等[3]将人类免疫缺陷病毒21(hum an i m m unodeficiency virus type 21, H I V 21) 型蛋白酶连接晶状体ΑA 2晶状体蛋白启动子, 再转染小鼠, 发现转基因小鼠表现时间依赖性双侧白内障。对小鼠晶状体分析发现有蛋白水解、蛋白碎片出现, Β∀1、Β∀3和ΒA 3晶状体蛋白全部或部分丧失。认为H I V 21型蛋白酶的表达激活其他相关蛋白酶, 引起蛋白质结构和功能改变, 最终导致晶状体混浊。D uska 等[4]将小鼠常染色体显性白内障突变基因座定位于16号染色体, 对此种突变的分子学特征的研究可能有助于了解白内障形成机理。
多次实验证实紫外线、亚硒酸钠、丝裂霉素处理培养的晶状体上皮细胞出现DNA 单双链的断裂、DNA 修复抑制现象。Jo se [5]在对晶状体上皮细胞的非程序DNA 合成测定实验后, 提出白内障是继发于晶状体上皮细胞DNA 损伤后未修复或错误修复这一假说。X 射线对DNA 的损伤, 可能是直接攻击DNA 链, 或通过放射线与胞液的相互作用产生
2
的毒性自由基H ・、。Sasak i 等[6]用42羟基22, 2, 6, HO ・和e aq
624甲基哌啶2n 2氧基(T E M POL ) 处理X 光照射的小鼠晶状
【关键词】 白内障; 分子; 发病机制【中图分类号】 R 776 【文献标识码】 A 【文章编号】 100325141(2003) 0120052204【摘要】 通过白内障在分子学方面的研究进展, 包括生物大分子、氧自由基、细胞骨架、膜复合体、离子与酶等在白内障发病机制中的转变与联系, 说明白内障的发生是一种多因素综合作用的结果。
[眼科新进展2003; 23(1) ∶52255]
晶状体是一个透明、屈光性无血管器官, 其功能是屈光、会聚光线, 在视网膜上成像。哺乳类动物晶状体由晶状体纤维细胞和前囊膜下单层上皮细胞构成。晶状体上皮细胞不断生长、增殖, 到达赤道部后伸长、弯曲、脱核, 分化成晶状体纤维细胞, 移向晶状体内部, 形成皮质层状结构。晶状体中细胞代谢、结构成分等的病理性改变, 均会导致晶状体混浊, 白内障形成。近年来随着细胞分子学的蓬勃发展, 对白内障发生机理的研究深入到基因、分子水平, 但其具体机理至今仍无明确解释。
1 白内障与生物大分子
1. 1 核酸与基因 DNA 是高等生物的遗传物质, 基因是
体, 与对照组相比, 白内障的发生率和严重性减低, 并且实验组DNA 链断裂水平下降。可能T E M POL 作为一种超氧化物歧化酶模拟剂防止放射源性过氧化作用。A ndley 等[7]发现动物实验中300nm 紫外线B (ultravi o let B , UVB ) 暴露的白内障模型晶状体中花生四烯酸的环氧合酶产物前列腺素E 2(p ro staglandin E 2, PGE 2) 、PGF 2Α合成增加, 而消炎痛能抑制这种合成而部分防止白内障。PGE 2可能通过c AM P 介导途径调节上皮细胞DNA 合成而防止白内障。PGF 2Α可能通过磷酸肌醇途径、使Ca 2+水平升高从而加重白内障。推测紫外线照射后早期主要是PGF 2Α增高, 从而“抢先”抑制PGE 2的保护作用而导致白内障。至于PGE 2是否能对抗紫外线导致的晶状体细胞凋亡, 以及c AM P 、Ca 2+作为第二信使在其中的作用等有待进一步研究。
1. 2 晶状体蛋白质 晶状体蛋白质分为水溶性与非水溶性2大类, 人眼晶状体中, 水溶性蛋白包括Α2、2和Χ2晶状体蛋Β
内、外部因素或转基因技术使DNA 上特定的功能编码序列。
得基因发生突变、损伤、表达异常均可导致细胞功能改变。L i 等[1]证实H 2O 2作用鼠晶状体上皮细胞不仅有细胞膜的破
收稿日期:2002207215 修回日期:2002211227 本文编辑:徐刚珍作者简介:唐建, 男, 1975年3月出生, 四川省人, 住院医师, 在读硕士, 电话:[1**********]4(H ) , E 2m ail :tony . laef @163. net 作者单位:610041 四川成都, 四川大学华西医院眼科
Rece ived date :Jul 15, 2002
F rom the D ep a rt m en t of Op h tha l m ology , W est Ch ina H osp ita l of
S ichuan U n iversity , Cheng d u 610041, S ichuan P rov ince , Ch ina
白质。Α2晶状体蛋白是由Α、! ΑB 亚基组成的四聚体蛋白。
2晶状体蛋白能够抑制Β2晶状体蛋白Ho r w itz [8]证实Α1和Χ
的热凝聚, 明确其具有分子伴侣(mo lecular chaperone ) 功能。进一步研究表明Α2晶状体蛋白能够抑制其他晶状体蛋白和晶状体中酶的化学修饰和热凝聚而保护其活性, 维持晶状体的透明性。Α2晶状体蛋白的分子伴侣作用随年龄增高而减
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活性中心元素, 发现老年白内障患者体内Cu 2+、Zn 2+下降,
可能与SOD 活性下降有关。另外, 抗坏血酸能清除自由基; 维生素E 的异构体生育酚能与自由基作用, 防止脂质过氧
[15]
化。近年发现热量摄入也与氧化损伤有关。L i 等发现相同的H 2O 2应激条件下, 限制热量饲养的小鼠组相对于对照
弱, 而Α2晶状体蛋白的翻译后修饰(po st 2translati onal modi 2
糖基化、切除作用亦可减弱其分ficati ons , PTM ) , 包括氧化、
子伴侣作用, 导致晶状体蛋白质凝聚和酶的失活, 加剧光线散射, 形成晶状体混浊[9]。例如R eddy 等[10]在25℃用300nm 紫外线照射猫晶状体, 其62磷酸葡萄糖脱氢酶(gluco se 262pho sphate dehydragenase , G 6PD ) 活性随时间而下降, 在
40℃时甚至不用紫外线照射, G 6PD 活性也在30m in 内丧
失。而Α! 和ΑB 晶状体蛋白的存在可以防止这种活性丧失。1. 3 白内障与糖类 有研究表明晶状体糖含量的升高还可以通过渗透途径以外的其他方式引起白内障。
非酶糖基化反应(M aillard 反应) 指在无酶情况下, 开链, 不稳定的Sch iff 碱、Am ado ri , 巯基基因暴露, 成二硫键, (h igh mo lecular w eigh t , ) , 导致晶状体的光散射率增强, 形成白内障。研究发现阿斯匹林分子的乙酰基可竞争糖分子的醛基, 与蛋白质氨基发生乙酰化反应, 封闭性保护蛋白质活跃基团, 防止二硫键与HMW 的形成[11,12]。另外, D evaa 2
[13]-1
m anoharan 等用80g ・L 乙基丙酮酸眼液处理半乳糖饲养的猫白内障模型, 发现丙酮酸盐能够降低晶状体中甜醇、糖化蛋白含量, 升高A T P 水平, 明显减缓白内障进程。白内障形成中糖含量与氧化应激也存在相互作用。已知D 2葡萄糖、D 2甘油醛等还原性单糖在生理条件下可以自氧化产生自由基, 参与氧化应激。L ee 等[14]利用晶状体中过度表达醛糖还原酶的转基因小鼠, 发现葡萄糖由醛糖还原酶转化为山梨醇的过程可能消耗细胞色素C 还原酶(cytoch rom e C reduc 2
tase , NAD PH ) 这一谷胱甘肽(glutath i one , GSH ) 再生所必
组, 其晶状体上皮细胞在DNA 损伤修复、细胞活力、细胞形态、增殖潜力等方面表现更大的耐受性。硫氧还蛋白(th i o re 2doxin , TRX ) 作为核糖核苷酸还原酶的氢供体, 参与调节氧化还原体系。R eddy 等[16], 3周时上调表达5倍, , TRX 21蛋4, 然后下降。TRX 22基因表达未上550%.在其他组织TRX 基因表达无改变。单独使用荧光或光敏剂均不能产生上述TRX 表达改变。推测晶状体中TRX 21基因、TRX 21蛋白表达的上调是氧化应激改变晶状体氧化还原状态的一种保护性反应。
3 白内障与细胞骨架
细胞骨架是横越在真核细胞质内的一些纤维状蛋白质, 晶状体上皮细胞分化成纤维细胞过程中, 细胞由锥形变成带形, 并逐渐伸长、脱核, 这有赖于细胞骨架的作用。
M atsush i m a 等[17]认为非晶状体蛋白细胞骨架蛋白的降解作用在小鼠硒性白内障混浊初期可能是极重要的。但又有人认为晶状体的透明性与水溶性晶状体结构蛋白有关, 与细胞骨架无关。
目前对白内障相关细胞骨架蛋白的研究较多在于波形蛋白的表达。波形蛋白是细胞骨架成分之一, 是哺乳类动物晶状体细胞的核心中间纤维蛋白, 主要在晶状体上皮细胞表达, 随分化进程而减少, 只存在于表层皮质中, 并逐渐消失。有研究[18]发现哺乳类动物晶状体发育过程中, 波形蛋白水平下降与细胞脱核有相关性; 而鸟类红细胞保留细胞核, 其波形蛋白的表达是增高的。推测波形蛋白的有序消失在晶状体细胞分化、伸长、脱核等过程中起重要作用。
动物实验发现[19]波形蛋白基因连接外源基因片段转染受精卵形成的转基因小鼠, 晶状体中波形蛋白合成增加, 晶状体纤维细胞出现脱核抑制, 伸长不完全, 细胞膜一细胞骨架蛋白复合体破坏, 最终导致晶状体变性、混浊。然而, 实验中将波形蛋白基因剔除形成的转基因小鼠, 其晶状体分化正常, 细胞中没有波形蛋白表达, 也没有其他中间纤维的代偿表达[20], 提示波形蛋白的适量表达是调控晶状体细胞分化所需要的。
4 白内障与生物膜复合体
需的辅基而导致氧化应激。山梨醇经山梨醇脱氢酶转化为果糖的过程也可能消耗其辅因子三磷酸吡啶核苷酸(tri pho s 2phopyridine nucleo tide , NAD +) 而引起更多的葡萄糖转向多元醇途径而导致氧化应激升高。这种多元醇途径产生的慢性氧化应激可能是慢性糖尿病性白内障形成的重要影响因素。
2 白内障与氧自由基损伤
2. 1 氧自由基损伤 自由基与细胞膜的聚不饱和脂肪酸作用, 使脂质过氧化产生共轭烯类、丙二醛(m alondialdehyde , M DA ) 等, 影响膜的通透性, 损害N a 泵、Ca 泵, 离子平衡失
调; M DA 还与蛋白质活性基团生成具有荧光性Sch iff 残基的共轭物, 导致蛋白质聚积, 晶状体混浊。自由基可攻击晶状体蛋白氨基酸的巯基, 形成二硫键, 发生交联, 变成非水溶性蛋白质, 产生混浊。对培养的牛晶状体上皮细胞, 氧自由基被证明可导致DNA 链断裂, 修复错误等损伤。对于糖尿病性白内障, 体外实验证明糖分子首先要被自由基氧化, 才能形成糖化终末产物, 才能与蛋白质发生交联。氧自由基亦可攻击一些酶的活性基团, 如N a +2K +2A T P 酶, Ca 2+2A T P 酶, 影响细胞代谢。
2. 2 抗氧化体系 除了一些抗氧化的酶类, 微量元素硒参与谷胱甘肽过氧化物酶(glutath i one peroxidase , GSH 2PX )
细胞膜是细胞生命活动的重要结构基础, 与细胞的每一种功能活动相关联。近年对晶状体中细胞膜受体、细胞间连接及其在细胞通讯、兴奋传导等方面的研究渐成热点。
O bata 等[21]用免疫组化方法检测出晶状体上皮细胞膜
) 受体, 不具有酪氨酸激酶活表面的转化生长因子Β(T GF 2Β
性, 而具有丝氨酸 苏氨酸激酶活性。L iu 等[22]将T GF 2Β细胞因子加入带囊膜培养的大鼠晶状体上皮细胞培养液中, 数
日后发现上皮细胞迅速伸长, 发生斑块样聚集, 棱形变化, 胞
的活性中心, 缺硒引起GSH 2PX 活性下降易致白内障; Cu 2+、Zn 2+是超氧化物歧化酶(superoxide dis m utase , SOD )
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外基质凝聚, 晶状体囊膜皱缩, 并可见细胞凋亡。而其他实验发现T GF 2Β体外并不能促进晶状体上皮细胞增殖, 反而抑制其有丝分裂, 这一作用可能与T GF 2Β延长、抑制细胞周期的G 1期有关[23]。推测T GF 2Β引起白内障的机制并非促进细胞增殖, 而是促进晶状体上皮异常分化。
[24]
W h ite 等认为脊椎动物的眼晶状体细胞间缝隙连接通讯(gap juncti onal comm unicati on ) 是防止白内障形成的自
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示洋地黄样作用可能提供了白内障与高血压间的联系。U sui 等[28]认为近端肾小管酸中毒并发白内障是由+-+-N a 2HCO 3载体(N a 2HCO 3co transpo rter , NBC 21) 突变引起。免疫分析、R T 2PCR 技术发现人晶状体上皮细胞存在肾型(KNBC 21) 和胰型(PNBC 21) 载体及相应的mRAN 。细胞内pH 测量显示在人晶状体上皮细胞存在非C l -依赖性,
--电发生性的N a +、HCO 3共运输活性。而且, HCO 3 CO 2的酸负荷条件下, NBC 21的核糖酶能抑制80%的细胞内pH NBC 21的正常转运。, 这种作用也。
, , 其过程。对这些环节及彼此的联系的深入研究, 有可能更好阐明白内障发病机理, 并寻找到作用更明确的治疗药物与方法。参考文献
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稳态机制成分之一。鼠晶状体纤维细胞间缝隙连接包括连接蛋白(connexin 50, C X50) 、C X462种通道蛋白。靶向去除C X46被证实会引起老年型核混浊, C X50似乎单独不能维持自稳态。实验小鼠的C X50基因被靶向去除, 表现为小眼球、板层粉尘状白内障, 但C X46的数量与分布并不改变。仅是维持晶状体透明性所需要, 。
有m , 。其中, 胞外信号调[extracellular signal 2regulated k i 2nase , ER K ]被认为是经典的M A P 途径。Gong 等[25]建立连接ΑA 2晶状体蛋白启动子的结构性活性突变的分裂活化蛋白激酶的激酶[m itogen 2activated p ro tein k inase k inaseE , M EK 1(E ) ]的转基因小鼠模型, 来干扰小鼠晶状体中ER K 途径。M EK 1(E ) 激酶是ER K 1、ER K 2激酶的上游激酶。发现转基因小鼠晶状体中葡萄糖水平、糖载体增多, 纤维细胞肿胀、胞间隙扩大、空泡化等白内障样形态改变。可能M A P 途径参与小鼠晶状体中糖代谢平衡系统, 其活性改变使正在分化的纤维细胞间隙扩大、空泡化而发生白内障。
5 白内障与离子平衡
已证实白内障晶状体混浊与晶状体钙含量升高呈正相关关系。高钙可以影响晶状体细胞膜的通透性, 使膜上N a +2K +2A T P 酶活性下降, 或通过钙调蛋白(cal modulin , Ca M ) 影响膜蛋白, 开放钾、钠离子通道, 细胞内水钠潴留, 发生白内障。高钙通过影响腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶使细胞内c AM P 、cG M P 含量下降, 抑制晶状体摄取氨基酸的能力, 蛋白质合成下降。高钙激活Ca 2+依赖型半胱氨酸蛋白酶(Ca 2+2dependent cysteinse p ro teinase , Calpain ) 、 型引起晶状体蛋白异常水解, 一些结构成分和支架蛋白消失。2晶状体蛋白交联成为Ca 2+还直接通过化学键连接方式使Α
2晶状体蛋白通过s 2s 键HMW ; 且还激活谷氨酰胺酶而使Β
交联。P ierce 等[26]将钙通道阻滞剂维拉帕米8m g ・kg -1・
d -1球结膜下注射于糖尿病小鼠, 发现白内障发生率较对照
组明显下降。另一方面, 低钙也会引起白内障, 可能与激活内肽酶Calpain 水解损伤蛋白, 使N a +2K +2A T P 酶活性升高, 调节细胞间连接等有关。
已证实白内障的形成与钠泵活性下降有关, T ao 等[27]
发现高血压肾衰患者腹膜透析液中发现的一种不稳定性洋地黄样因子也能抑制晶状体细胞钠泵活性。经测定晶状体上皮的钠泵活性最高, 核最低; 而免疫组化分析上皮细胞有大量的钠泵ΑΑΑ2、3蛋白同源体, 而皮质与核只有少量的Α1、3同源体。推测Α同源蛋白体的分布差异与钠泵活性有关及与对内、外源钠泵抑制剂的敏感性有关。另外, 高盐饲养摸拟内源性洋地黄样作用的小鼠的晶状体中钠泵活性显著下降, 提
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【关键词】 L aurence 2M oon 2Bardet 2B iedl 综合征; 视网膜色素营养不良【中图分类号】 R 774. 1 【文献标识码】 A 【文章编号】 100325141(2003) 0120055201
1 临床资料
患者, 女, 16岁, 因“双眼夜间视物不清8a ”就诊。查体:肥胖体形, 痴呆面容。视力检查不合作, 双眼眼压T n , 前节未见异常。散瞳后见双眼玻璃体明显混浊, 大量絮状飘浮物, 眼底较模糊, 隐约可见双眼视网膜色灰, 可见较大骨细胞样色素沉着, 形状不规则。追问病史:患者足月顺产, 出生时双手双脚均为六指(趾) , 于1周岁行手术切除双手畸形指。智力低下, 曾上到小学四年级, 因成绩差不能继续学习。家庭史:患者家庭中未见类似患者, 父母为近亲结婚, 育4个子女, 患者3个兄弟均正常。
2 讨论
L aurence 2M oon 2Bardet 2B iedl (LM BB ) 综合征又称视网膜色素变性多指(趾) 肥胖生殖器异常综合征, 是一种罕见的
肥胖, 牙齿发育不良, 多指(趾) 、并指(趾) 或其他骨骼异常, 性器官发育障碍, 肾脏疾病。还可并发出现先天性心脏病、高血压、糖尿病、小脑发育不全及其他神经系统异常。该病临床表现呈多样性, 每个患者并不完全出现所有病变, 依据不同的临床表现可分为多个亚型[1]。患者的平均寿命男为43岁, 女46. 4岁, 死因主要有肾脏疾病和心血管疾病等[2]。该病目前无特效治疗。
LM BB 综合征的眼部表现主要有视网膜营养不良, 视杆细胞和(或) 视锥细胞丢失, 早期可表现为暗适应能力下降, 以后中心视力和视野损害随年龄增加逐渐加重, 视网膜电流图显示波幅逐渐下降, 还可出现小眼球、圆锥角膜、白内障、青光眼、眼球震颤等[3]。
研究发现, 该病与11、16和15号染色体上的BBS 1、BBS 2和BBS 4位相关, 但该病同时侵犯多个系统以及临床表现的多样性的原因并不清楚[3]。有人认为LM BB 可能与间脑、视丘下部和视网膜神经上皮营养不良有关。参考文献
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常染色体隐性遗传性疾病, 特征性表现有:视网膜营养不良,
收稿日期:2002210222 修回日期:2002211222 本文编辑:董建军作者单位:100730 北京, 中国协和医科大学、中国医学科学院、北京协和医院眼科