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(收稿日期:2006-10-29)
生长抑素类药物伐普肽的研究进展
张琪, 朱颐申, 宓鹏程, 韦萍(南京工业大学制药与生命科学学院, 南京
*
210009)
摘要:目的 对人工合成的生长抑素(SST ) 类似物伐普肽的研究进展进行综述。方法 在查阅国内外文献的基础上, 从伐普肽的药理作用、药动学、临床应用3个方面进行探讨。结果与结论 伐普肽比天然SST 血浆半衰期长约1. 5~2h , 抑制垂体分泌生长激素的作用比SST 强约50倍, 具有更好的临床应用效果, 有望成为肿瘤治疗的新选择。关键词:伐普肽; 肢端肥大症; 肿瘤; 生长抑素; 临床研究
中图分类号:R 971. 4 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2007) 19-1445-04 生长抑素(SST ) 是一种抑制脑垂体分泌生长激素的神经调节肽, SST 通过其不同亚型的受体介导而发挥多种生物学作用, 使用不同方法对SST 修饰可获得不同的具有研究意义和治疗作用的药物。相对于天然生长抑素而言, 人工合成的生长抑素类似物如奥曲肽具有高效、半衰期长、代谢稳定、选
择性强、分子小等特点, 目前国内主要用于消化道出血、胰腺炎等治疗。生长抑素类似物几乎没有剂量限制性毒性, 又有一定抗肿瘤作用, 且近年对其作用及疗效不断有新的发现, 故日益受到关注, 有关生长抑素的报道也相对完善。笔者旨在对生长抑素类新药伐普肽的研究进展做如下综述。
作者简介:张琪, 女, 硕士研究生 *通讯作者:朱颐申, 男, 讲师 Tel :(025) 83587691 E -m ail :z huyis h @nj u. t edu . cn 104219期
1445
m , ,
2004年, Debiophar m 的子公司———加拿大癌症和内分泌学专业H 3Phar m a 制药公司研制生产的新药:伐普肽醋酸盐(商品名为Sanvar IR , 曾用名:RC -160) 于墨西哥上市。H 3Phar m a 公司已经从瑞士的D eb i ophar m 公司获得伐普肽的全球研究开发和商业特许权。2001年新英格兰医学杂志报道的速释制剂(商品名Sanvar ) 经临床试验证明, 该药早期可用于治疗急性食道静脉曲张出血(E V B ) 和内窥镜介入治疗之前止血, 也可预防内窥镜治疗后5d 内出血的复发。
每月1次的伐普肽长效注射剂已经在欧洲完成了Ⅲ期
2]
试验。同时D ebiophar m 公司采用D eb i o PLGA 技术[1-开发
伐普肽皮下注射的t 1/2为(164±46) m i n [7]。长期治疗需要每日3次皮下注射。通过1周的治疗, 发现伐普肽在慢性病治疗中, 对胃内p H 和激素分泌有一定影响。M a rc 等[7]和Burckhardt 等[8]提出该设想后由巴塞尔医学院临床试验研究证实。试验选取10名男性病人参与, 分为两个治疗过程, 分别持续皮下注射安慰剂和伐普肽(1. 5mg d -1) 各7d , 两个治疗过程以一个洗脱期(7~23d ) 间隔。每6h 测量1次胃内p H , 根据计算得出平均p H 。据AUC 曲线显示, 注射伐普肽的病人体内各项激素参数都达到最大、最稳定的水平。24h 内, 通过安慰剂和伐普肽治疗的平均p H 曲线显示, 使用安慰剂的病人, 在第2天24h 内平均胃内p H =1. 7, 第7天平均p H =1. 5, 而使用伐普肽治疗的病人在第2天和第7天的平均胃内p H 分别为2. 6和1. 9, 比服用安慰剂的病人略高。3 临床应用
3. 1 治疗肢端肥大症
肢端肥大症是由于垂体前叶嗜酸细胞增生或者肿瘤导致生长激素(gro w t h hom r m one , GH ) 长期过度分泌, 引起软组织、骨骼和内脏等组织增生肥大, 并伴有内分泌代谢紊乱。研究发现, 肢端肥大症患者约40%垂体瘤中G 蛋白α亚单位有两处位点密码子发生突变, 该两处位点对于G TP 的结合和水解起着重要作用, 故密码子的突变抑制了G 蛋白的G TP 酶活性。突变的兴奋性G 蛋白持续激活腺苷酸环化酶所导致的高水平c AM P 又激活蛋白激酶A , 引起cAM P 反应元件结合蛋白磷酸化, 同时, cAM P 失去在正常情况下反馈调节
3个月注射1次的伐普肽长效注射剂以及聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA ) 控释剂。该制剂于2003年秋季用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤的Ⅱ期试验, 目前已进入Ⅲ期临床研究, 2004年开始用于治疗局限性回肠炎。
化学名:D -苯丙氨酰-半胱氨酰-酪氨酰-D -色氨酰-赖氨酰-缬氨酰-半胱氨酰-色氨酰胺-环[2-7]-二硫醚单醋酸盐, 分子式:C 57H 70N 12O 9S 2 CH 3 CO 2H 。见图1
。
图1 伐普肽化学结构式F i g 1 Struc t ure of vapreo tide 1 药理作用
SST 通过生长抑素受体(SSTR ) 发挥作用, 生长抑素受体G 蛋白偶联受体家族是具有7个跨膜区段的糖蛋白, 有SSTR 1-5种亚型, 根据其对配基亲和力的不同, 又分为两类, 5一类为SSTR 1、SSTR 4, 另一类为SSTR 2、SSTR 3、SSTR 5。研究显示, 伐普肽与SSTR 2、SSTR 5两种亚型具有高度亲和性, 作
4]用机制主要表现在以下两方面[3-。
GHRH 信号的作用, 引起GH 过度分泌及GH 细胞增殖。
肢端肥大症治疗的生化目标是维持GH /IG F -1轴的平衡, 减轻或消除肿瘤的压迫症状, 改善或恢复肿瘤引起的GH 亢进症状, 保存残留垂体的正常功能, 阻止肿瘤周围组织结构的损伤。在目前肢端肥大症的治疗中, 从20世纪80年代至今, SST 类药物一直被作为主导药物应用, 而作为药效更长的SST 类似物伐普肽, 机体对其反应迅速, 用药数小时后血浆GH 水平即开始降低、垂体GH 分泌瘤体积缩小、体重减轻、足体积减少, 手指环径缩小[9]。体重减轻的机制可能是体液容量减少或GH 诱导的合成代谢被抑制。对于需手术切除的垂体GH 病人, 术前治疗可使肿瘤组织软化, 与正常组织分界清晰, 易于手术摘除。而且术后内分泌激素水平恢复正常的比例高于未接受伐普肽治疗而直接手术者。切除的瘤体经组织学分析, 无明显纤维化和坏死灶; 免疫组织化学分析提示, 瘤内的GH 与对照无明显差异[10]。因此, 伐普肽适用于肢端肥大症的长期治疗, 能有效抑制GH 浓度的要求。对垂体GH 瘤有较强的抑制分泌作用。长期应用可使65%肢端肥大病人GH 水平控制在2. 5μg L -1以下, Ba l -adelli 等[11]对118例肢端肥大病人进行了临床研究, 发现GH 水平控制率明显提高, 肿瘤体积显著缩小。3. 2 治疗神经内分泌肿瘤
大多数学者认为肿瘤手术前使用伐普肽可以提高手术
13]
疗效[9, 12-。一方面, 术前用药可使部分病人肿瘤体积缩小;
1. 1 直接作用
通过与特异性的SSTR 结合, SSTR 受到激活, 并通过以下几个信息传导途径直接发挥作用。①结合腺苷酸环化酶并抑制其活力, 从而降低肿瘤细胞内促使细胞增殖的c AM P 含量; ②使细胞膜超极化, 促进K +内流, 抑制细胞外Ca 2+内流, 降低细胞内Ca 2+浓度; ③激活蛋白磷酸酶, 从而抑制DNA 和蛋白质合成, 干扰细胞周期[5], 抑制肿瘤细胞增殖。1. 2 间接作用
多种生长因子及胃肠激素如表皮生长因子(EGF )、生长激素(GH )、胰岛素样生长因子(I GF -1)、胆囊收缩素(CCK )、胃泌素等能刺激肿瘤生长。伐普肽通过抑制这些生长因子的释放以及与宿主体内正常细胞的SSTR 结合, 间接抑制瘤体生长[6]。2 药动学
1446
i r , 20074219
另一方面, 术前用药对改善病人的心功能, 控制血压, 降低血糖等有积极作用。
食道静脉曲张出血是肝硬化门脉高压患者的严重并发症, 死亡率高。生长抑素及其类似物伐普肽对其治疗机制是通过减低侧支循环的血流量, 降低食管曲张静脉内的血流量和压力; 抑制胰高血糖素的分泌, 间接地阻断血管扩张, 使内脏血管收缩, 血流量下降, 从而有效控制静脉曲张出血。食道静脉曲张出血的Ⅲ期临床研究中, 研究了患者在内镜疗法前使用伐普肽对早期止血、晚期出血复发与近期死亡的影响, 从而对其疗效进行了验证[14]。病人随机接受安慰剂或伐普肽治疗(首次用50μg 静脉注射, 以后每小时静脉滴注50μg ), 两组各98例, 临床情况和治疗时间均无明显差异。当内窥镜开始治疗时, 伐普肽组控制出血者(63例, 69%)比安慰剂组(50例, 54%)显著增多(P =0. 02)。伐普肽组治疗开始5d 内的输血量显著少于安慰剂组(P =0. 09)。治疗第5天, 伐普肽与安慰剂组死亡率无差异(5例∶7例, P =0. 55), 第42天时两组死亡者分别为14例与21例, 无明显差异(P =0. 21)。研究表明, 肝硬化静脉曲张患者以伐普肽加内镜对控制急性出血的疗效明显优于单用内镜疗法。尽管文献报道伐普肽对食道静脉曲张出血有良好的止血效果, 但其只能治标, 且仍有较高的再出血率, 故患者病情稳定后仍应加以内镜治疗。
Schulz 等[15]研究表明, 伐普肽能抑制子宫内膜癌裸鼠移植瘤(HEC -1) 的生长, 在应用伐普肽25d (100mg d -1) 后, 移植瘤的体积和质量减少, 血浆中的裸鼠血清胰岛素样生长因子I (I GF -1) 水平下降。同时, 伐普肽还能抑制EGF 刺激的HEC -1细胞增生。Cha tzist amou 等[16]研究发现, 应用伐普肽60m g d
-1
应用核素标记的伐普肽成功实现了生物治疗与放射性靶向治疗相结合的双效疗法, 通过受体内化学机制将放射性药物带入细胞从而起到对肿瘤的靶向放疗作用[22]。而且伐普肽结合的SSTR 亚型与奥曲肽不同, 应用188RE ,
25
I 和99m T c
标记的伐普肽, 对DU -145和PC -3两种雄激素非依赖性前列
24]
腺肿瘤的治疗已取得较好的疗效[23-。[99m T c ]伐普肽24h
肿瘤摄取率比[111In -DTPA ]奥曲肽高出4倍, 但受体介导结合具有饱和性, 因而[
99m
T c ]伐普肽的摄取受到注射剂量的
影响。Kwekkeboo m 等[22, 25]已经实现了对不宜手术及已有转移的G EP 肿瘤(胃-肠-胰神经内分泌肿瘤) 获得不同程度缩小的疗效。
3. 4 核素显像定位肿瘤
应用放射性核素标记的伐普肽进行核素显像(SRS ) 可用于肿瘤的定位诊断, 通过放射自显影成像, 使肿瘤区域扫描信号与正常组织扫描信号形成对比, 根据其比值可以检测出肿瘤, 并对其进行定位和诊断。对于某些肿瘤显像, 如胰腺癌和结肠癌等, 伐普肽比奥曲肽更合适, 且在肿瘤示踪时比奥曲肽更有潜在益处。临床上已经开始大规模研究SRS 用于肺癌、霍奇金病以及神经内分泌瘤的定位、分期的准确性[26]。4 不良反应
伐普肽等生长抑素类似物的不良反应见于长期应用的患者, 主要为糖尿病、胆结石、腹泻、吸收不良等。还有注射部位疼痛、恶心、头痛、头晕、腹胀等。有文献报导, 约25%病人治疗过程中出现心动过缓现象, 但程度不严重。上述症状出现频率不高, 且多轻微, 患者基本均能耐受, 一般在用药后1~2周内自行缓解而不影响正常治疗。停药后迅速消失, 不
28]会引起损害性病变[27-。
25d 后, 可显著减少I GF -1的水平, 人上皮性
卵巢癌裸鼠移植瘤(OV -1063) 的体积减少60. 6%。与对照组相比, 具有显著差异。
Ramo s 等[17]也发现, 伐普肽能抑制胰腺、胆囊及小肠的分泌和溶酶体的释放, 减少胰液, 肠液及胆汁的分泌量, 用药后O ddi 扩约肌基础压力降低、收缩频率减慢, 有利于胆汁和胰液的排出, 对治疗急性胰腺炎术前用药有良好应用前景[18]。动物实验[19]证明, 伐普肽对胰腺的作用与人工制备的生长抑素(SS -14) 和阿托品相似, 能有效抑制人胰腺癌细胞(CFPAC -1) 细胞增殖。注射伐普肽48~72h 后, CFPA C -1细胞数目显著减少, 疗效是SS -14的4倍。Za latna i 等[20]曾观察了伐普肽(25μg d -1) 治疗BO P 诱导仓鼠胰腺癌80d 的实验结果, BO P 对照组所有仓鼠死亡, 而伐普肽组仓鼠生存率为77%,且体重增加, 肿瘤质量下降, 有腹水的仓鼠数量减少, 且伐普肽与D -T rp -6LH -RH 具有协同作用。同时较低剂量伐普肽即可抑制蛋白酶的分泌, 作用持续时间也比SS -14长。但是目前对急性胰腺炎的疗效在多中心动物实验及临床研究中尚有不少争议, 治疗结果有待进一步证实[21]。因此其治疗方式和方法正在被逐渐改进, 其作用机制的研究也在不断完善中。
3. 3 放射性靶向治疗缩小肿瘤体积
104219期
5 展 望
伐普肽生物半衰期长, 使用方便, 抗肿瘤作用广泛, 毒副作用小, 能更好地发挥抗肿瘤作用。目前研究取得了很好的成果, 由于缺乏多中心、大样本及前瞻性对照研究, 其疗效还
30]
有待进一步评价[29-。高效、特异性SST 衍生物及放射性
SST 衍生物的进一步开发和应用, 将为妇科肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点。目前带有放射性标记的伐普肽介导的靶向放疗已应用于临床治疗某些G EP 肿瘤, 但对实体肿瘤的研究目前基本是空白, 因此采用放疗治疗消化系实体肿瘤将是以后研究的方向之一。REFERENCES
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(收稿日期:2006-11-02)
●执行《处方管理办法》深化医疗卫生体制改革研讨会在青岛召开 由中国药学会医院药学专业委员会和《中国药学杂志》主办的第八次临床药学高端论坛于2007年6月2-3日在青岛召开, 这次会议的议题是" 执行《处方管理办法》, 深化医疗卫生体制改革" 。来自全国的医疗机构的院长、医院药剂科主任及专家等60余人参加了会议。
会议由中国药学会医院药学专业委员会委员、青岛大学医学院附属医院药剂科主任孙伟任主持, 中国药学会医院药学专业委员会副主任委员袁锁中主任致开幕辞。
国家社会保障部中国医疗保险研究会副会长兼秘书长熊先军(对中国医改的思考)、国家发改委药品价格评审中心主任卢凤霞(药品价格政策及思考)、中国药学会医院药学专业委员会副主任委员袁锁中(学习实施《处方管理办法》的体会) 和青岛市市立医院药剂科主任李德爱(解读新的《处方管理办法》) 分别做了专题报告。
会议期间, 代表就热点问题与大会报告人热烈讨论, 气氛热烈。会议结束后, 很多代表提出, 希望这样的会议能够多次举办, 为医院药学工作者提供互相交流与探讨的机会, 共同推进医院药学的学科发展。
这次活动由《中国药学杂志》市场部承办, 博福-益普生(天津) 制药有限公司协办。
[本刊讯]
1448
i r , 20074219
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(收稿日期:2006-10-29)
生长抑素类药物伐普肽的研究进展
张琪, 朱颐申, 宓鹏程, 韦萍(南京工业大学制药与生命科学学院, 南京
*
210009)
摘要:目的 对人工合成的生长抑素(SST ) 类似物伐普肽的研究进展进行综述。方法 在查阅国内外文献的基础上, 从伐普肽的药理作用、药动学、临床应用3个方面进行探讨。结果与结论 伐普肽比天然SST 血浆半衰期长约1. 5~2h , 抑制垂体分泌生长激素的作用比SST 强约50倍, 具有更好的临床应用效果, 有望成为肿瘤治疗的新选择。关键词:伐普肽; 肢端肥大症; 肿瘤; 生长抑素; 临床研究
中图分类号:R 971. 4 文献标识码:A 文章编号:1001-2494(2007) 19-1445-04 生长抑素(SST ) 是一种抑制脑垂体分泌生长激素的神经调节肽, SST 通过其不同亚型的受体介导而发挥多种生物学作用, 使用不同方法对SST 修饰可获得不同的具有研究意义和治疗作用的药物。相对于天然生长抑素而言, 人工合成的生长抑素类似物如奥曲肽具有高效、半衰期长、代谢稳定、选
择性强、分子小等特点, 目前国内主要用于消化道出血、胰腺炎等治疗。生长抑素类似物几乎没有剂量限制性毒性, 又有一定抗肿瘤作用, 且近年对其作用及疗效不断有新的发现, 故日益受到关注, 有关生长抑素的报道也相对完善。笔者旨在对生长抑素类新药伐普肽的研究进展做如下综述。
作者简介:张琪, 女, 硕士研究生 *通讯作者:朱颐申, 男, 讲师 Tel :(025) 83587691 E -m ail :z huyis h @nj u. t edu . cn 104219期
1445
m , ,
2004年, Debiophar m 的子公司———加拿大癌症和内分泌学专业H 3Phar m a 制药公司研制生产的新药:伐普肽醋酸盐(商品名为Sanvar IR , 曾用名:RC -160) 于墨西哥上市。H 3Phar m a 公司已经从瑞士的D eb i ophar m 公司获得伐普肽的全球研究开发和商业特许权。2001年新英格兰医学杂志报道的速释制剂(商品名Sanvar ) 经临床试验证明, 该药早期可用于治疗急性食道静脉曲张出血(E V B ) 和内窥镜介入治疗之前止血, 也可预防内窥镜治疗后5d 内出血的复发。
每月1次的伐普肽长效注射剂已经在欧洲完成了Ⅲ期
2]
试验。同时D ebiophar m 公司采用D eb i o PLGA 技术[1-开发
伐普肽皮下注射的t 1/2为(164±46) m i n [7]。长期治疗需要每日3次皮下注射。通过1周的治疗, 发现伐普肽在慢性病治疗中, 对胃内p H 和激素分泌有一定影响。M a rc 等[7]和Burckhardt 等[8]提出该设想后由巴塞尔医学院临床试验研究证实。试验选取10名男性病人参与, 分为两个治疗过程, 分别持续皮下注射安慰剂和伐普肽(1. 5mg d -1) 各7d , 两个治疗过程以一个洗脱期(7~23d ) 间隔。每6h 测量1次胃内p H , 根据计算得出平均p H 。据AUC 曲线显示, 注射伐普肽的病人体内各项激素参数都达到最大、最稳定的水平。24h 内, 通过安慰剂和伐普肽治疗的平均p H 曲线显示, 使用安慰剂的病人, 在第2天24h 内平均胃内p H =1. 7, 第7天平均p H =1. 5, 而使用伐普肽治疗的病人在第2天和第7天的平均胃内p H 分别为2. 6和1. 9, 比服用安慰剂的病人略高。3 临床应用
3. 1 治疗肢端肥大症
肢端肥大症是由于垂体前叶嗜酸细胞增生或者肿瘤导致生长激素(gro w t h hom r m one , GH ) 长期过度分泌, 引起软组织、骨骼和内脏等组织增生肥大, 并伴有内分泌代谢紊乱。研究发现, 肢端肥大症患者约40%垂体瘤中G 蛋白α亚单位有两处位点密码子发生突变, 该两处位点对于G TP 的结合和水解起着重要作用, 故密码子的突变抑制了G 蛋白的G TP 酶活性。突变的兴奋性G 蛋白持续激活腺苷酸环化酶所导致的高水平c AM P 又激活蛋白激酶A , 引起cAM P 反应元件结合蛋白磷酸化, 同时, cAM P 失去在正常情况下反馈调节
3个月注射1次的伐普肽长效注射剂以及聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA ) 控释剂。该制剂于2003年秋季用于治疗肢端肥大症和神经内分泌肿瘤的Ⅱ期试验, 目前已进入Ⅲ期临床研究, 2004年开始用于治疗局限性回肠炎。
化学名:D -苯丙氨酰-半胱氨酰-酪氨酰-D -色氨酰-赖氨酰-缬氨酰-半胱氨酰-色氨酰胺-环[2-7]-二硫醚单醋酸盐, 分子式:C 57H 70N 12O 9S 2 CH 3 CO 2H 。见图1
。
图1 伐普肽化学结构式F i g 1 Struc t ure of vapreo tide 1 药理作用
SST 通过生长抑素受体(SSTR ) 发挥作用, 生长抑素受体G 蛋白偶联受体家族是具有7个跨膜区段的糖蛋白, 有SSTR 1-5种亚型, 根据其对配基亲和力的不同, 又分为两类, 5一类为SSTR 1、SSTR 4, 另一类为SSTR 2、SSTR 3、SSTR 5。研究显示, 伐普肽与SSTR 2、SSTR 5两种亚型具有高度亲和性, 作
4]用机制主要表现在以下两方面[3-。
GHRH 信号的作用, 引起GH 过度分泌及GH 细胞增殖。
肢端肥大症治疗的生化目标是维持GH /IG F -1轴的平衡, 减轻或消除肿瘤的压迫症状, 改善或恢复肿瘤引起的GH 亢进症状, 保存残留垂体的正常功能, 阻止肿瘤周围组织结构的损伤。在目前肢端肥大症的治疗中, 从20世纪80年代至今, SST 类药物一直被作为主导药物应用, 而作为药效更长的SST 类似物伐普肽, 机体对其反应迅速, 用药数小时后血浆GH 水平即开始降低、垂体GH 分泌瘤体积缩小、体重减轻、足体积减少, 手指环径缩小[9]。体重减轻的机制可能是体液容量减少或GH 诱导的合成代谢被抑制。对于需手术切除的垂体GH 病人, 术前治疗可使肿瘤组织软化, 与正常组织分界清晰, 易于手术摘除。而且术后内分泌激素水平恢复正常的比例高于未接受伐普肽治疗而直接手术者。切除的瘤体经组织学分析, 无明显纤维化和坏死灶; 免疫组织化学分析提示, 瘤内的GH 与对照无明显差异[10]。因此, 伐普肽适用于肢端肥大症的长期治疗, 能有效抑制GH 浓度的要求。对垂体GH 瘤有较强的抑制分泌作用。长期应用可使65%肢端肥大病人GH 水平控制在2. 5μg L -1以下, Ba l -adelli 等[11]对118例肢端肥大病人进行了临床研究, 发现GH 水平控制率明显提高, 肿瘤体积显著缩小。3. 2 治疗神经内分泌肿瘤
大多数学者认为肿瘤手术前使用伐普肽可以提高手术
13]
疗效[9, 12-。一方面, 术前用药可使部分病人肿瘤体积缩小;
1. 1 直接作用
通过与特异性的SSTR 结合, SSTR 受到激活, 并通过以下几个信息传导途径直接发挥作用。①结合腺苷酸环化酶并抑制其活力, 从而降低肿瘤细胞内促使细胞增殖的c AM P 含量; ②使细胞膜超极化, 促进K +内流, 抑制细胞外Ca 2+内流, 降低细胞内Ca 2+浓度; ③激活蛋白磷酸酶, 从而抑制DNA 和蛋白质合成, 干扰细胞周期[5], 抑制肿瘤细胞增殖。1. 2 间接作用
多种生长因子及胃肠激素如表皮生长因子(EGF )、生长激素(GH )、胰岛素样生长因子(I GF -1)、胆囊收缩素(CCK )、胃泌素等能刺激肿瘤生长。伐普肽通过抑制这些生长因子的释放以及与宿主体内正常细胞的SSTR 结合, 间接抑制瘤体生长[6]。2 药动学
1446
i r , 20074219
另一方面, 术前用药对改善病人的心功能, 控制血压, 降低血糖等有积极作用。
食道静脉曲张出血是肝硬化门脉高压患者的严重并发症, 死亡率高。生长抑素及其类似物伐普肽对其治疗机制是通过减低侧支循环的血流量, 降低食管曲张静脉内的血流量和压力; 抑制胰高血糖素的分泌, 间接地阻断血管扩张, 使内脏血管收缩, 血流量下降, 从而有效控制静脉曲张出血。食道静脉曲张出血的Ⅲ期临床研究中, 研究了患者在内镜疗法前使用伐普肽对早期止血、晚期出血复发与近期死亡的影响, 从而对其疗效进行了验证[14]。病人随机接受安慰剂或伐普肽治疗(首次用50μg 静脉注射, 以后每小时静脉滴注50μg ), 两组各98例, 临床情况和治疗时间均无明显差异。当内窥镜开始治疗时, 伐普肽组控制出血者(63例, 69%)比安慰剂组(50例, 54%)显著增多(P =0. 02)。伐普肽组治疗开始5d 内的输血量显著少于安慰剂组(P =0. 09)。治疗第5天, 伐普肽与安慰剂组死亡率无差异(5例∶7例, P =0. 55), 第42天时两组死亡者分别为14例与21例, 无明显差异(P =0. 21)。研究表明, 肝硬化静脉曲张患者以伐普肽加内镜对控制急性出血的疗效明显优于单用内镜疗法。尽管文献报道伐普肽对食道静脉曲张出血有良好的止血效果, 但其只能治标, 且仍有较高的再出血率, 故患者病情稳定后仍应加以内镜治疗。
Schulz 等[15]研究表明, 伐普肽能抑制子宫内膜癌裸鼠移植瘤(HEC -1) 的生长, 在应用伐普肽25d (100mg d -1) 后, 移植瘤的体积和质量减少, 血浆中的裸鼠血清胰岛素样生长因子I (I GF -1) 水平下降。同时, 伐普肽还能抑制EGF 刺激的HEC -1细胞增生。Cha tzist amou 等[16]研究发现, 应用伐普肽60m g d
-1
应用核素标记的伐普肽成功实现了生物治疗与放射性靶向治疗相结合的双效疗法, 通过受体内化学机制将放射性药物带入细胞从而起到对肿瘤的靶向放疗作用[22]。而且伐普肽结合的SSTR 亚型与奥曲肽不同, 应用188RE ,
25
I 和99m T c
标记的伐普肽, 对DU -145和PC -3两种雄激素非依赖性前列
24]
腺肿瘤的治疗已取得较好的疗效[23-。[99m T c ]伐普肽24h
肿瘤摄取率比[111In -DTPA ]奥曲肽高出4倍, 但受体介导结合具有饱和性, 因而[
99m
T c ]伐普肽的摄取受到注射剂量的
影响。Kwekkeboo m 等[22, 25]已经实现了对不宜手术及已有转移的G EP 肿瘤(胃-肠-胰神经内分泌肿瘤) 获得不同程度缩小的疗效。
3. 4 核素显像定位肿瘤
应用放射性核素标记的伐普肽进行核素显像(SRS ) 可用于肿瘤的定位诊断, 通过放射自显影成像, 使肿瘤区域扫描信号与正常组织扫描信号形成对比, 根据其比值可以检测出肿瘤, 并对其进行定位和诊断。对于某些肿瘤显像, 如胰腺癌和结肠癌等, 伐普肽比奥曲肽更合适, 且在肿瘤示踪时比奥曲肽更有潜在益处。临床上已经开始大规模研究SRS 用于肺癌、霍奇金病以及神经内分泌瘤的定位、分期的准确性[26]。4 不良反应
伐普肽等生长抑素类似物的不良反应见于长期应用的患者, 主要为糖尿病、胆结石、腹泻、吸收不良等。还有注射部位疼痛、恶心、头痛、头晕、腹胀等。有文献报导, 约25%病人治疗过程中出现心动过缓现象, 但程度不严重。上述症状出现频率不高, 且多轻微, 患者基本均能耐受, 一般在用药后1~2周内自行缓解而不影响正常治疗。停药后迅速消失, 不
28]会引起损害性病变[27-。
25d 后, 可显著减少I GF -1的水平, 人上皮性
卵巢癌裸鼠移植瘤(OV -1063) 的体积减少60. 6%。与对照组相比, 具有显著差异。
Ramo s 等[17]也发现, 伐普肽能抑制胰腺、胆囊及小肠的分泌和溶酶体的释放, 减少胰液, 肠液及胆汁的分泌量, 用药后O ddi 扩约肌基础压力降低、收缩频率减慢, 有利于胆汁和胰液的排出, 对治疗急性胰腺炎术前用药有良好应用前景[18]。动物实验[19]证明, 伐普肽对胰腺的作用与人工制备的生长抑素(SS -14) 和阿托品相似, 能有效抑制人胰腺癌细胞(CFPAC -1) 细胞增殖。注射伐普肽48~72h 后, CFPA C -1细胞数目显著减少, 疗效是SS -14的4倍。Za latna i 等[20]曾观察了伐普肽(25μg d -1) 治疗BO P 诱导仓鼠胰腺癌80d 的实验结果, BO P 对照组所有仓鼠死亡, 而伐普肽组仓鼠生存率为77%,且体重增加, 肿瘤质量下降, 有腹水的仓鼠数量减少, 且伐普肽与D -T rp -6LH -RH 具有协同作用。同时较低剂量伐普肽即可抑制蛋白酶的分泌, 作用持续时间也比SS -14长。但是目前对急性胰腺炎的疗效在多中心动物实验及临床研究中尚有不少争议, 治疗结果有待进一步证实[21]。因此其治疗方式和方法正在被逐渐改进, 其作用机制的研究也在不断完善中。
3. 3 放射性靶向治疗缩小肿瘤体积
104219期
5 展 望
伐普肽生物半衰期长, 使用方便, 抗肿瘤作用广泛, 毒副作用小, 能更好地发挥抗肿瘤作用。目前研究取得了很好的成果, 由于缺乏多中心、大样本及前瞻性对照研究, 其疗效还
30]
有待进一步评价[29-。高效、特异性SST 衍生物及放射性
SST 衍生物的进一步开发和应用, 将为妇科肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点。目前带有放射性标记的伐普肽介导的靶向放疗已应用于临床治疗某些G EP 肿瘤, 但对实体肿瘤的研究目前基本是空白, 因此采用放疗治疗消化系实体肿瘤将是以后研究的方向之一。REFERENCES
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(收稿日期:2006-11-02)
●执行《处方管理办法》深化医疗卫生体制改革研讨会在青岛召开 由中国药学会医院药学专业委员会和《中国药学杂志》主办的第八次临床药学高端论坛于2007年6月2-3日在青岛召开, 这次会议的议题是" 执行《处方管理办法》, 深化医疗卫生体制改革" 。来自全国的医疗机构的院长、医院药剂科主任及专家等60余人参加了会议。
会议由中国药学会医院药学专业委员会委员、青岛大学医学院附属医院药剂科主任孙伟任主持, 中国药学会医院药学专业委员会副主任委员袁锁中主任致开幕辞。
国家社会保障部中国医疗保险研究会副会长兼秘书长熊先军(对中国医改的思考)、国家发改委药品价格评审中心主任卢凤霞(药品价格政策及思考)、中国药学会医院药学专业委员会副主任委员袁锁中(学习实施《处方管理办法》的体会) 和青岛市市立医院药剂科主任李德爱(解读新的《处方管理办法》) 分别做了专题报告。
会议期间, 代表就热点问题与大会报告人热烈讨论, 气氛热烈。会议结束后, 很多代表提出, 希望这样的会议能够多次举办, 为医院药学工作者提供互相交流与探讨的机会, 共同推进医院药学的学科发展。
这次活动由《中国药学杂志》市场部承办, 博福-益普生(天津) 制药有限公司协办。
[本刊讯]
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i r , 20074219