磺胺醋酰钠的合成
2011年10月21日
磺胺醋酰钠的合成
一、【药物概述】
本品为短效磺胺类药物，具有广谱抑菌作用。因与对氨基苯甲酸竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需嘌呤和核酸，致细菌生长繁殖受抑制。本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用。对真菌有一定作用。磺胺醋酰钠化学名为M[(4一氨基苯基) 一磺酰基]一乙酰胺钠一水合物，化学结构式为：
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末，无臭味，微苦，易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。【1】
磺胺醋酰钠CAS 登记号: 144-80-9
二、【实验目的要求】
1．通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH 、温度等反应条件纯化产品的方法。
2．通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。 3．加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。
三、【实验原理】
【2】
四、【仪器和试剂】
1、实验仪器: 仪器搅拌器、温度计、球形冷凝管、三颈瓶、恒温水浴锅、量
杯、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、精密pH 试纸。
2、试剂: 磺胺 醋酐 氢氧化钠(22．5％、77％) 活性炭 试纸【3】 3、主要物理性质:
五、【实验方法和步骤】
六、【其他合成路线及方法改进】
方法一：改变磺胺醋酰合成实验的反应温度、反应时间、控制反应过程中的pH 值，对滴加醋酐的加人方法也作了一定的改进。由于磺胺醋酰产量低, 难以获得到最终产品磺胺醋酰钠; 改进实验可从提高磺胺醋酰产量着手。改变滴加醋酐的方式、适当延长反应时间和提高反应温度, 均有利于磺胺醋酰产率的提高。反应中保持pH 12~ 13, 必要时需补加碱液。滴加醋酐的方法对反应影响较大, 慢滴快加搅拌是操作的关键, 有两种方法有利于磺胺醋酰的生成, 一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5 m in 延长至10 m in左右( 9~ 13 m in) , 或将原来交替滴加醋酐5 次(每次2m l)改为交替滴加4次(每次2. 5m l), 并保持每次滴加醋酐的时间为10 m in。将反应温度提高到60~ 65 , 或延长反应时间至40~ 60 m in, 均可提高磺胺醋酰的产率。 附：
【5】
方法二：通过加吡啶做催化剂，提高了醋酐的酰化能力，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50％提高到70％左右；用5％NaOH 乙醇液代替20％NaOH 水溶液与磺胺醋酰成盐，简化了操作，提高了磺胺醋酰钠的收率，成盐一步收率可达98％以上。【4】
七、【思考与讨论】
1. 磺胺类药物有哪些理化性质？
答：磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。
（1）酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性, 故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水
（2）自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。
（3）芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。
（4）与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱.
（5）铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。
2. 反应液处理时，pH7时析出的固体是什么，pH5时析出的固体是什么？在10％盐酸中不能溶解的物质是什么？
答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。
3. 反应过程中，若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋酰较少；若碱性过弱，其结果是磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？请解释原因。
答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N －乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N －乙酰基不易水解下来，故之。
八、【注意事项】
1. 本反应是放热反应，氢氧化钠与醋酐交替投料交替加入，目的是避免醋酐和NaOH 同时加入时产生大量的中和热而温度急速上升，造成芳伯胺基氧化和已生成的磺胺醋酰水解，导致产量降低，因此反应的温度亦不能过高，需控制在
50℃―55℃。滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的，先氢氧化钠后醋酐, 每滴完一种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。
2. 实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿用错，否则会影响实验结果，保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一。用22.5%NaOH液是做为溶剂溶解磺胺，使其生成钠盐而溶解。用77%NaOH液是为了使反应液维持在pH12-14左右，避免生成过多双乙酰磺胺。
3. 由于磺胺和醋酐反应时同时有磺胺醋酰和双乙酰磺胺生成，反应过程中若碱性过强（pH>14 ），则乙酰化反应可能不完全，磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋酰较少；因为碱性过强（pH ＞14）双乙酰磺胺易水解成磺胺，易引起磺胺醋酰水解成磺胺；若碱度不足(pH
4. 在本实验中，溶液pH 的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。酰化液处理过程中，pH7时析出的固体是N4－乙酰磺胺和磺胺，pH5时析出的固体是磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺，在10％HCl 中不溶物是双乙酰磺胺，因为其结构中无游离的芳伯氨基不能于HCl 成盐。
5. 精制时加入活性炭起脱色之功效，所加入的量为产品量的1%，不能太多，否则使产品收率下降。
6. 磺胺醋酰在无水乙醇溶解时，置水溶加热时间不宜太长（约3~5分钟为宜），否则产品易氧化和水解。固体溶解如溶液混浊，则需抽滤。必须严格控制水浴温度，若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化，影响产量和质量，温度低不易成钠盐。
7. 制备磺胺醋酰钠时，氢氧化钠溶液的量应严格控制，按计算量加。因磺胺醋酰钠水溶度大，由磺胺醋酰制钠盐时，氢氧化钠量多于计算量，则磺胺醋酰钠损失量大，必要时加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降。
8. 产品过滤时，严禁用水洗涤产品，因所得产品为钠盐，在水中有较大的溶解度。
9. 在pH 7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。 10. 在pH 4—5析出的固体是产物。
九、【参考文献】
【1】．尹卫平 张玉清 ，《高等学校教材 化学工程与工艺实验技术》 ， 第66—68页
【2】. 孙铁民 ，《药物化学实验》 ，第48——49页 【3】. 丁丰 ,《实用药物学基础》 , 第238—239页
【4】. 何黎琴 完茂林 ，磺胺醋酰钠合成路线改进 ， 安徽化工ANHUI CHEMICAL INDUSTRY ，2003,29(2)
【5】. 李零 胡伦香 ，贵阳医学院学报JOURNAL OF GUIYANG MEDICAL COLLEGE ， 2010年12月 第35卷 第6期
磺胺醋酰钠的合成
2011年10月21日
磺胺醋酰钠的合成
一、【药物概述】
本品为短效磺胺类药物，具有广谱抑菌作用。因与对氨基苯甲酸竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需嘌呤和核酸，致细菌生长繁殖受抑制。本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用。对真菌有一定作用。磺胺醋酰钠化学名为M[(4一氨基苯基) 一磺酰基]一乙酰胺钠一水合物，化学结构式为：
磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末，无臭味，微苦，易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。【1】
磺胺醋酰钠CAS 登记号: 144-80-9
二、【实验目的要求】
1．通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH 、温度等反应条件纯化产品的方法。
2．通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。 3．加深对磺胺类药物一般理化性质的认识。
三、【实验原理】
【2】
四、【仪器和试剂】
1、实验仪器: 仪器搅拌器、温度计、球形冷凝管、三颈瓶、恒温水浴锅、量
杯、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、精密pH 试纸。
2、试剂: 磺胺 醋酐 氢氧化钠(22．5％、77％) 活性炭 试纸【3】 3、主要物理性质:
五、【实验方法和步骤】
六、【其他合成路线及方法改进】
方法一：改变磺胺醋酰合成实验的反应温度、反应时间、控制反应过程中的pH 值，对滴加醋酐的加人方法也作了一定的改进。由于磺胺醋酰产量低, 难以获得到最终产品磺胺醋酰钠; 改进实验可从提高磺胺醋酰产量着手。改变滴加醋酐的方式、适当延长反应时间和提高反应温度, 均有利于磺胺醋酰产率的提高。反应中保持pH 12~ 13, 必要时需补加碱液。滴加醋酐的方法对反应影响较大, 慢滴快加搅拌是操作的关键, 有两种方法有利于磺胺醋酰的生成, 一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5 m in 延长至10 m in左右( 9~ 13 m in) , 或将原来交替滴加醋酐5 次(每次2m l)改为交替滴加4次(每次2. 5m l), 并保持每次滴加醋酐的时间为10 m in。将反应温度提高到60~ 65 , 或延长反应时间至40~ 60 m in, 均可提高磺胺醋酰的产率。 附：
【5】
方法二：通过加吡啶做催化剂，提高了醋酐的酰化能力，磺胺利用率有明显提高，磺胺醋酰的收率也由原来的约50％提高到70％左右；用5％NaOH 乙醇液代替20％NaOH 水溶液与磺胺醋酰成盐，简化了操作，提高了磺胺醋酰钠的收率，成盐一步收率可达98％以上。【4】
七、【思考与讨论】
1. 磺胺类药物有哪些理化性质？
答：磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。
（1）酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性, 故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水
（2）自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。
（3）芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。
（4）与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱.
（5）铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等）取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。
2. 反应液处理时，pH7时析出的固体是什么，pH5时析出的固体是什么？在10％盐酸中不能溶解的物质是什么？
答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。在10％盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。
3. 反应过程中，若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋酰较少；若碱性过弱，其结果是磺胺双醋酰较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么？请解释原因。
答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N －乙酰磺胺，且磺胺双醋酰分子结构中的N －乙酰基不易水解下来，故之。
八、【注意事项】
1. 本反应是放热反应，氢氧化钠与醋酐交替投料交替加入，目的是避免醋酐和NaOH 同时加入时产生大量的中和热而温度急速上升，造成芳伯胺基氧化和已生成的磺胺醋酰水解，导致产量降低，因此反应的温度亦不能过高，需控制在
50℃―55℃。滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的，先氢氧化钠后醋酐, 每滴完一种溶液后，反应搅拌5分钟，再滴入另一种溶液，滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜。
2. 实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别，在实验中切勿用错，否则会影响实验结果，保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一。用22.5%NaOH液是做为溶剂溶解磺胺，使其生成钠盐而溶解。用77%NaOH液是为了使反应液维持在pH12-14左右，避免生成过多双乙酰磺胺。
3. 由于磺胺和醋酐反应时同时有磺胺醋酰和双乙酰磺胺生成，反应过程中若碱性过强（pH>14 ），则乙酰化反应可能不完全，磺胺较多，磺胺醋酰次之，磺胺双醋酰较少；因为碱性过强（pH ＞14）双乙酰磺胺易水解成磺胺，易引起磺胺醋酰水解成磺胺；若碱度不足(pH
4. 在本实验中，溶液pH 的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。酰化液处理过程中，pH7时析出的固体是N4－乙酰磺胺和磺胺，pH5时析出的固体是磺胺醋酰钠和双乙酰磺胺，在10％HCl 中不溶物是双乙酰磺胺，因为其结构中无游离的芳伯氨基不能于HCl 成盐。
5. 精制时加入活性炭起脱色之功效，所加入的量为产品量的1%，不能太多，否则使产品收率下降。
6. 磺胺醋酰在无水乙醇溶解时，置水溶加热时间不宜太长（约3~5分钟为宜），否则产品易氧化和水解。固体溶解如溶液混浊，则需抽滤。必须严格控制水浴温度，若温度过高易引起磺胺醋酰钠水解和氧化，影响产量和质量，温度低不易成钠盐。
7. 制备磺胺醋酰钠时，氢氧化钠溶液的量应严格控制，按计算量加。因磺胺醋酰钠水溶度大，由磺胺醋酰制钠盐时，氢氧化钠量多于计算量，则磺胺醋酰钠损失量大，必要时加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。滴加40%氢氧化钠溶液调pH7~8时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物。氢氧化钠溶液切勿过量，因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降。
8. 产品过滤时，严禁用水洗涤产品，因所得产品为钠盐，在水中有较大的溶解度。
9. 在pH 7时析出的固体不是产物，应弃去。产物在滤液中，切勿搞错。 10. 在pH 4—5析出的固体是产物。
九、【参考文献】
【1】．尹卫平 张玉清 ，《高等学校教材 化学工程与工艺实验技术》 ， 第66—68页
【2】. 孙铁民 ，《药物化学实验》 ，第48——49页 【3】. 丁丰 ,《实用药物学基础》 , 第238—239页
【4】. 何黎琴 完茂林 ，磺胺醋酰钠合成路线改进 ， 安徽化工ANHUI CHEMICAL INDUSTRY ，2003,29(2)
【5】. 李零 胡伦香 ，贵阳医学院学报JOURNAL OF GUIYANG MEDICAL COLLEGE ， 2010年12月 第35卷 第6期