缩合反应 Condensation reaction
缩合反应的定义及特征
两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分 子反应，或同一个分子内部发生分子内的反应形成新分子 都可称为缩合。 反应一般在酸性或碱性条件下进行，常伴随有一些简单 的小分子(如水、醇)的脱去；也有些是加成缩合，不脱 去任何小分子； 缩合反应可以建立碳—碳键以及杂环中碳—杂键。
主要内容
第一节 α-羟烷基化、 α-卤烷基化、 α-氨烷基化反应 第二节 β-羟烷基化、 β-羰烷基化反应 第三节 亚甲基化反应 第四节 α、β-环氧烷基化反应 第五节 环加成反应
一、 α-羟烷基化反应 1、羰基α位碳原子的α-羟烷基化反应
α-羟烷基化反应、醛醇缩合反应（aldol reaction） 含有α-活性氢的醛或酮，在碱(常用)或酸的催化下发生自 身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β-羟基醛 或酮类化合物。该类化合物不稳定，易消除脱水生成α， β-不饱和醛或酮。
R' R RH2C C C C R' OHH O R' R RH2C C C C R' O
2RCH2COR'
OH or H
-H2O
(1)、含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合
2RCH2COR' OH or H R' R RH2C C C C R' OHH O -H2O R' R RH2C C C C R' O
反应机理：
O
碱 催 化
RCHCR' O O RCH2CR' RHC CR' -H2O O R' R RH2C C C C R' O
RH2C C R' R' R OH RHC C R' RH2C C C C R' OH OHH OH
OH
RCH2CR'
R' R RH2C C C C R' O H O
H2O
R' R RH2C C C C R' OHH O
OH
酸 催 化
RH2C C R' H O
RH2C C R' OH H
-H
R' R RH2C C C C R' H OH O H = H2SO4 HCl H3C
R' R RH2C C C C R' O SO3H
(1)、含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合 实例：
NaOH 25oC 2 CH3CH2CH2CHO NaOH 80oC H3CH2CH2CHC CCHO C2H5
H3CH2CH2CHC CHCHO OHC2H5
反应温度较高或催化剂碱性较强，有利于最后的消除反应
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛或酮之间的缩合
芳醛 和 脂肪族醛酮 在碱性条件下 缩合成α，β−不饱和 醛酮， 称为 Claisen-Schimidt Condensation 产物构型：反式
R' O OH R Ar OH O R' -H2O R Ar O R'
ArCHO + R
极不稳定
O CHO + NaOH/H2O/EtOH 15-30oC C6H5 H H COC6H5
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛或酮之间的缩合
反应条件的影响： 碱性条件，位阻小的 α-位 易形成碳负离子 酸性条件，可以形成稳定烯醇体的 α-位
O NaOH CHO + O HCl O
CHO + CHO O
EtONa
O
2、芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合）
安息香缩合：芳醛在含水乙醇中，在氰化钠催化下，发生双分子 缩合生成 α-羟基酮 的反应
O CHO NaCN/EtOH/H O 2 PH 7~8,
OH
O CN Ar C H
CN Ar C H O
O CN Ar C H CNO Ar C Ar C C Ar OH OHH OH Ar C C Ar O H
CNOH Ar C C Ar O H
2、芳醛的α-羟烷基化反应
底物的影响：含有烷基、烷氧基、羟基等给电子基团的苯 甲醛容易发生自身缩合
KCN/EtOH 2 H3CO CHO
O
H C C O OH
O
3、不饱和烃的α-羟烷基化反应（Prins反应） Prins反应：烯烃和甲醛（或其
它醛）在酸催化剂下加成， 得1，3-二醇或者其环状缩醛：
+ HCHO H3O or HO CH2OH O O
反应机理如下：
H2C O + H H2C OH H2C OH H2O CH2OH HO CH2OH HCHO
+ H2C OH
O
O
1，3-二醇和环状缩醛的比例： 与烯烃的结构、酸催化剂的浓度以及反应温度等有关。 烯烃：R
HC CH R'
主要得到1, 3-二醇，但收率低
R C CH2 R
主要得到环状缩醛，收率较高
35% H2SO4 130-135oC 3% H2SO4 60 C
o
+ HCHO
HO
OH
+ HCHO
O
O 65%
+
HO 10%
OH
低温有利于缩醛的形成
3、有机金属化合物的α-羟烷基化
Reformatsky 反应：醛酮与α-卤代酸酯在锌粉作用下缩合而得β− 羟基酸酯 或α，β−不饱和酸酯
R1 O + R
2
O X
1)Zn OR 2) H3O
OH O R1 2 R OR -H2O R1
R2
O OR
反应机理：
XCH2COOEt + Zn XZnCH2COOEt O XZnCH2COOEt + R1 R2 O ZnX O
C CH COEt R1 R2 2
H2O HO C CH COOEt + Zn OH X ( ) R1 R2 2
反应条件：无水 有机溶剂：乙醚、苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF等； 反应底物活性：
α-碘代酸酯> α-溴代酸酯> α-氯代酸酯
O O + Br Zn OEt Et2O OH O OEt
维生素A的合成：
O Zn/BrCH2COOEt CH2COOEt OH H
COOEt
LiAlH4
[O]
CHO
(i-Pr-O)3Al CH3COCH3
O Zn/BrCH2COOEt
COOEt
LiAlH4
CH2OH
二、 α-卤烷基化反应－Blanc Reaction
芳烃在甲醛、氯化氢以及无水ZnCl2、 AlCl3 、SnCl4 或质子酸存 在下，在芳环上引入卤甲基的反应，称为Blanc Reaction
HCHO HCl CH2Cl R
R
O H H
H H
OH H H
OH H _ H
R R
CH2OH
HCl
CH2Cl R
_H O 2
常用的卤烷基化试剂：
HCHO/HCl, (CH2O)n/HCl, CH3OCH2OCH3/HCl, CH3OCH2Cl/ZnCl2, etc. HCl, HBr, HI
底物的影响：芳环上有给电子基团有利于反应进行； 甲醛可用乙醛、丙醛等代替。
CH3 HCHO / HCl / ZnCl2 heat CH3 CH3
CH3 CH2Cl
CH2Cl HCHO/HCl/HOAc/H3PO4 80oC KCN
CH2CN H2O
CH2CO2H
CH3OCH2Cl/ZnCl2氯甲基化试剂用于活性比较小的芳烃： 举例：
CHO OH O2N CH3OCH2Cl/AlCl3 O2N CH2Cl CHO OH
反应机理：
H3CO CH2Cl + ZnCl2 H3C O CH2Cl ZnCl2 Ar CH2Cl + H3C O ZnCl2 H H CH3OH + ZnCl2 O ZnCl2 + CH2Cl CH3
Ar H + CH2Cl O ZnCl2 + CH3 H
三、 α-氨烷基化反应 1、Mannich Reaction
具有活性氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）以及胺类 化合物(氨、伯胺、仲胺）进行缩合，活性氢化合物中的 氢原子被α-氨甲基所取代，称为α-氨甲基化反应。
O R
1
O R H + H O H + R2 N H R3
酸或碱
R
1
R
N R3
R2
活性氢的化合物：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 电子云密度大的芳烃。
反应机理：
OH H2C C R'
酸 催 化
H O
H
+ R2NH
H
H
OH C NR2 H -H2O H O R' N R R
H C NR2 H
OH R' N R R
_
H
碱 催 化
H H + R2NH
O
H OH C NR2 H
O H2C C R' _ OH
O R' N R R
胺类和含有活性氢的化合物都具有亲核性，所以一 般要求胺的亲核性要大于含活性氢化合物的亲核性。
举例：
O + (HCHO)n + H N HCl O N HCl
+ HCHO + HN N H
HOAc N H
N
O + (HCHO)3 +
H N HCl
HCl / EtOH heat
NaOH /
H2O
O N
2、Pictet-Spengler反应--- 1,2,3,4-四氢异喹啉 β-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合：
RO RO NH2 R'CHO H RO RO R' NH
RO
反 应 机 理
R'CHO NH2
RO RO NH HC OH R'
-H2O
RO H RO HC R' N
RO
RO RO HC R' NH
RO H RO HC R' NH
RO RO R' NH
Pd/C
RO RO R' N
应用：
HCHO/HCOOH H3CO NH 22%
区 域 选 择 性
NH2 OCH3 HCHO/HCOOH NH2 Si(CH3)3 OCH3 NH OCH3
72%
H N NH2 +
CHO
TFA/CH2Cl2 N H
NH
第二节 β-羟烷基化、 β-羰烷基化反应
一、β-羟烷基化反应
1.芳烃的β-羟烷基化反应 2.有机金属化合物的β-羟烷基化反应
二、 β-羰烷基化反应--Michael Reaction
第二节 β-羟烷基化、 β-羰烷基化反应 一、β-羟烷基化反应
1.芳烃的β-羟烷基化反应
在Lewis酸催化下，芳烃可与环氧乙烷发生付克反应，生成 β-芳基乙醇
OH + H2C CH2 O AlCl3 r.t.
环氧乙烷 开环方向？
O +
SnCl4
OH
一、β-羟烷基化反应
2.有机金属化合物的β-羟烷基化反应
格氏试剂和环氧乙烷可发生亲核开环反应
1) C4H9MgX H2C CH2 2) H2O O
OH
O
1) CH3MgBr 2) H2O OH
二、 β-羰烷基化反应--Michael Reaction
活性亚甲基化合物 与 α,β-不饱和羰基化合物 在碱性 条件下，发生缩合生成β-羰烷基类化合物（1,5-二羰基 化合物）。
X + Z Y Y Z base X
X,Y, Z=CO2H, CO2R, CN, Ar, NO2, COCH3, etc.
O CH(COOC2H5)2 O O
如：
O
+ CH2(COOC2H5)2
C2H5ONa
合成？
Michael 反应机理:
如：
O O + CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa CH(COOC2H5)2 O O
CH2(COOC2H5)2 + C2H5ONa O O
+
Na CH(COOC2H5)2 + C2H5OH CH(COOC2H5)2 O
CH(COOC2H5)2
O
CH(COOC2H5)2 O C2H5OH O
CH(COOC2H5)2 OH O
CH(COOC2H5)2 O O
二、 β-羰烷基化反应--Michael Reaction
反应催化剂：
醇钠、氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、吡啶、三乙胺
反应底物：
供电体的酸度越大，越易形成碳负离子，活性越高； 受电体的活性与α,β-不饱和键上的取代基有关。
NH/EtOH C6H5HC CHCOC6H5 + CH2(COOC2H5)2 heat NH/EtOH C6H5HC C(COOC2H5)2 + C5H6COCH3 heat C6H5 C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2 98% C6H5 C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2 较 难
应用：
Et CN + KOH / MeOH o CN 90~95 C
Et
CN
CN
O CO2C2H5
O O K2CO3/Acetone + HC C C CH3 20oC, 40h CO2C2H5 C CH3 O
Robison环化反应： β-二酮与α，β-不饱和酮在碱 的作用下进行缩合，得到的产物可以继续反应得到 环状化合物。
O + O O Cat. KOH / CH3OH heat O O O
Benzene - H2O
H O
N H
O
第三节 亚甲基化反应
一、羰基烯化反应－Wittig Reaction 二、羰基α-位亚甲基化反应 Knoevenagel Reaction Perkin Reaction
一、羰基烯化反应－Wittig Reaction
醛酮与烃亚甲基三苯基膦（Wittig试剂）反应，醛酮 羰基上的氧原子被亚甲基（或取代的亚甲基）所取代， 生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦－ Wittig Reaction
R3 O + (C6H5)3P R4
R1 R2
R3 R4
R1 R2 + (C6H5)3P=O
R1, R2, R3, R4 = H, R, Ar, OR, X, etc.
Wittig Reaction反应机理：
R1 (
C6H5)3P C R2 O
3 R O C 4 R
R3 R1 + (C6H5)3P C R4 R2 R1 R3
R1 (C6H5)3P C R2
3 O C R4 R
R2 + R4 (C6H5)3P O
Wittig试剂制备方法：
三苯基磷与有机卤化物作用生成季鏻盐（烃代三苯基卤化鏻 盐），再用碱处理失去一分子卤化氢。
P(C6H5)3 + X CH R1 (C6H5)3P C R2 R
1
R2 (C6H5)3P
R1 (C6H5)3P CH X R2 R1 R2
C6H5Li -HX
ylide
ylene
常用碱：正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧 化钠、叔丁醇钾、二甲亚砜盐、叔胺（三乙胺）等。 一般用非质子性溶剂：THF，DMF，DMSO，乙醚等。
Wittig Reaction反应影响因素：
1、 Wittig 试剂 当R1，R2=H, alkyl时，稳定性小，反应活性高，制备要求高； 当R1，R2为吸电子基团时，稳定性大，反应活性降低
BuLi
(C6H5)3P CH2CH3 Br
(C6H5)3P CHCH3
H2 (C6H5)3P C X
NO2
Et3N, CH2Cl2
(C6H5)3P C H
NO2
2、 羰基化合物活性比较：醛>酮>酯（不反应）
H3CO
O H H O CH3SOCH3 2 2 CH H P C + 2 ( 6 5)3 C C C C OCH3 25oC H2 H2 O C C C C OCH3 CH2 81%
H3CO
应用：
O (C6H5)3P CH2 CH2
CHO + (C6H5)3P CO2Et CH2OH
CO2Et LiAlH4
(C6H5)3P CH2 Cl H3CO 25 deg. CHO
NO2
n-C4H9Li / C6H6
(C6H5)3P CH
NO2
NO2 + H3CO (E) 74% (Z) 26% O2N H3CO
E，Z两种异构体的比例受因素的影响比较多，详细归类见书
改良方法： 采用磷酸酯，硫代磷酸酯和膦酰胺等来代替内鎓盐
O RO P CH2R' OR S RO P CH2R' OR O RN P CHR'R" NR
Wittig-Horner反应: 磷酸酯与醛、酮类化合物在碱存在下作用生成烯烃的反应。
(C2H5O)3P + BrCH2COOC2H5 O EtO P CHCOOEt OEt Na Arbuzow rearrangement O NaH / PhH EtO P CH2COOEt r. t. OEt O CHCOOEt + EtO P ONa OEt
O
PhH
30 deg. , 5~7 min.
优点：产物以E型为主，易于与副产物亚磷酸盐分离
二、 羰基α-位亚甲基化反应
1.活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应－Knoevenagel Reaction
活性亚甲基化合物和醛、酮在弱碱的作用下发生脱水缩合反应：
O R R
1
Y + X
BASE
R R1
X Y
X, Y =CN, NO2, COR2, CO2R2, CONHR2, etc
Base：氨、胺或其羧酸盐；氢氧化钠、碳酸钠等。
可能的反应机理（1）：
R1 C O + NH4 R2 X CH2 Y R1 R1 C OH R2 NH3 X CH Y + H R1 R2 C NH2 + H2O
C NH2 + X CH Y R2
R1 R2 C NH2 H HC X Y
R1 R2 C NH3 HC X Y
R1 R2
X Y + NH4
可能的反应机理（2）：
X CH2 + B Y R1 C O + R2 R1 C R2 H X X CH Y + BH BH R1 C R2 B B + H
R1 C OH R2 CH Y H X R1 C C R2 OH Y
OH R1 R2 X Y
OH +
一般情况下，采用胺为催化剂，则按机理1的倾向多； 在极性溶剂中，则倾向于机理2。
应用： 氰乙酸酯、丙二腈、硝基烷烃比较活泼，与醛、酮顺利 反应
O + NC O
O
NH4Ac/Ph NC O
O
丙二酸酯、β-酮酸酯及β-二酮，主要与醛类和活 泼酮的缩合：
O H + OEt O C6H5COOH O O O OEt NH OEt OEt
O H + OH
O OEt OEt O NH / AcOH / EtOH O
O OEt O
O H3CO H + NH2
O OEt NH H3CO N
O OEt
O
丙二酸与醛、酮缩合的产物受热即自行脱羧反应：
CHO + CH2(COOH)2 N
O2 Py/EtOH heat NO2 CH CHCOOH 80%
2.Perkin反应
芳香醛和脂肪酸酐，在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下， 缩合成β-芳基丙烯酸类化合物的反应。
反应机理：
ArCHO + (RCH2CO)2O
RCH2COONa
ArCH=CCOOH R
通常需要较高的温度（150-200℃），产物以E型为主
反应机理：
O CH3C O H3CC O O + CH3COO CH2 C H3CC O O H2C C O O O CH3C O H3CC O H3CC
O
C6H5CHO
C6H5
H C CH2 O O H3C O
O
C6H5 CHCH2COO OCOCH3
CH3COO H C6H5 C CH3COO
H CHCOOCOCH3
C6H5 H
H COOCOCH3
H3O
C6H5 H
H COOH
应用：
1. CH3COOK / 150 deg 2. H3O O CH=COOH
O
CHO
+ (CH3CO)2O
CHO 1. C3H7COONa / 135~140 deg, 7 h + NO2 (CH3CH2CH2CO)2O 2. H3O NO2 CH2=C-COOH C2H5
CHO + (CH3CO)2O NH2
CH3COONa
CH CHCOOH NH2
H N H O
Reformatsky 反应：醛酮与α-卤代酸酯在锌粉作用下缩合而得β− 羟基酸酯 或α，β−不饱和酸酯
R1 O + R
2
O X
1)Zn OR 2) H3O
OH O R1 2 R OR -H2O R1
R2
O OR
反应机理：
XCH2COOEt + Zn XZnCH2COOEt ZnX O XZnCH2COOEt + R1 R2 R1 O O
C CH COEt 2 R2 H2O
HO C CH COOEt + Zn OH X ( ) R1 R2 2
第四节 α、β-环氧烷基化反应－Darzens缩合 醛或酮与α-卤代酸酯，在碱（醇钠、醇钾、氨基钠）催 化下，缩合得到ａ，β-环氧羧酸酯：
O + ClCH2COOC2H5 t- BuOK / t-BuOH 10~15 deg., 3 h O COOC2H5
α-卤代酸酯: α-卤代酮、 α-卤代腈、 α-卤代N,N-二取 代酰胺、苄基卤代物、 α-卤代亚砜及砜等
O R1 O H C C CO2Et 2 R Cl
反 应 机 理
Cl
CO2Et _
RONa
Cl
CO2Et
R
1
R
2
Cl
R1 O C C CO2Et H 2 R
1) OH 2) H3O _ CO2
R1 O CH C H R2
应用：
O + Cl
t-BuOK/ t-BuOH CO2Et 10-15oC
O CO2Et
CHO
O + Cl CO2Et O
i-PrONa 35oC, 3h; 1h
O
CO2Et
NaOH, H2O 20 C
o
CO2Na HCl 50-60oC
CHO _ CO2
第五节 环加成反应
两个不饱和分子在加热或光照条件下，通过双键相互 加成生成环状化合物的反应，成为环加成反应。
一、Diels-alder Reaction 二、1，3-偶极环加成反应 三、烯烃的加成 四、碳烯及氮烯对不饱和键的环加成
第五节 环加成反应 一、Diels-Alder Reaction
共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯 衍生物的反应，称为Diels-Alder Reaction 是由6个π电子参与的[4+2]环加成协同反应
X +
X
X=H, CHO, COR, CO2H, CO2R, COCl, CN, NO2, SO2Ar, CF3, etc.
底物对反应活性的影响
亲二烯体：连有吸电子基团，有利于反应；取代基的 吸电子能力越强，亲二烯体的反应活性越高。 二烯体：连有给电子基团，有利于反应；取代基的给 电子能力越强，二烯体的反应活性越高
X +
X
X=H, CHO, COR, CO2H, CO2R, COCl, CN, NO2, SO2Ar, CF3, etc.
反应的立体化学
1.参与Diels-alder Reaction的二烯体的两个双键必须是顺 式，或至少能在反应过程中通过单键旋转转变成顺式构型。
反应的立体化学
2.顺势原理：双烯及亲双烯的立体化学仍保留在产物中
CO2Me + CO2Me
CO2Me CO2Me + CO2Me CO2
Me
CO2Me + MeO2C
CO2Me CO2Me
反应的立体化学
3.内向加成规则：环状二烯与环状亲二烯反应，可能 生成两种立体异构体（外向和内向加成物）。一般情 况下，优先得到内向加成产物。
O + O O
内向 为主
H H + O O O
O O H O H 外向
应用：
+
NO2
NO2
+ O O H O O
缩合反应 Condensation reaction
缩合反应的定义及特征
两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分 子反应，或同一个分子内部发生分子内的反应形成新分子 都可称为缩合。 反应一般在酸性或碱性条件下进行，常伴随有一些简单 的小分子(如水、醇)的脱去；也有些是加成缩合，不脱 去任何小分子； 缩合反应可以建立碳—碳键以及杂环中碳—杂键。
主要内容
第一节 α-羟烷基化、 α-卤烷基化、 α-氨烷基化反应 第二节 β-羟烷基化、 β-羰烷基化反应 第三节 亚甲基化反应 第四节 α、β-环氧烷基化反应 第五节 环加成反应
一、 α-羟烷基化反应 1、羰基α位碳原子的α-羟烷基化反应
α-羟烷基化反应、醛醇缩合反应（aldol reaction） 含有α-活性氢的醛或酮，在碱(常用)或酸的催化下发生自 身缩合，或与另一分子的醛或酮发生缩合，生成β-羟基醛 或酮类化合物。该类化合物不稳定，易消除脱水生成α， β-不饱和醛或酮。
R' R RH2C C C C R' OHH O R' R RH2C C C C R' O
2RCH2COR'
OH or H
-H2O
(1)、含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合
2RCH2COR' OH or H R' R RH2C C C C R' OHH O -H2O R' R RH2C C C C R' O
反应机理：
O
碱 催 化
RCHCR' O O RCH2CR' RHC CR' -H2O O R' R RH2C C C C R' O
RH2C C R' R' R OH RHC C R' RH2C C C C R' OH OHH OH
OH
RCH2CR'
R' R RH2C C C C R' O H O
H2O
R' R RH2C C C C R' OHH O
OH
酸 催 化
RH2C C R' H O
RH2C C R' OH H
-H
R' R RH2C C C C R' H OH O H = H2SO4 HCl H3C
R' R RH2C C C C R' O SO3H
(1)、含有α-活性氢的醛或酮的自身缩合 实例：
NaOH 25oC 2 CH3CH2CH2CHO NaOH 80oC H3CH2CH2CHC CCHO C2H5
H3CH2CH2CHC CHCHO OHC2H5
反应温度较高或催化剂碱性较强，有利于最后的消除反应
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛或酮之间的缩合
芳醛 和 脂肪族醛酮 在碱性条件下 缩合成α，β−不饱和 醛酮， 称为 Claisen-Schimidt Condensation 产物构型：反式
R' O OH R Ar OH O R' -H2O R Ar O R'
ArCHO + R
极不稳定
O CHO + NaOH/H2O/EtOH 15-30oC C6H5 H H COC6H5
(2)芳醛与含有α-活性氢的醛或酮之间的缩合
反应条件的影响： 碱性条件，位阻小的 α-位 易形成碳负离子 酸性条件，可以形成稳定烯醇体的 α-位
O NaOH CHO + O HCl O
CHO + CHO O
EtONa
O
2、芳醛的α-羟烷基化反应(安息香缩合）
安息香缩合：芳醛在含水乙醇中，在氰化钠催化下，发生双分子 缩合生成 α-羟基酮 的反应
O CHO NaCN/EtOH/H O 2 PH 7~8,
OH
O CN Ar C H
CN Ar C H O
O CN Ar C H CNO Ar C Ar C C Ar OH OHH OH Ar C C Ar O H
CNOH Ar C C Ar O H
2、芳醛的α-羟烷基化反应
底物的影响：含有烷基、烷氧基、羟基等给电子基团的苯 甲醛容易发生自身缩合
KCN/EtOH 2 H3CO CHO
O
H C C O OH
O
3、不饱和烃的α-羟烷基化反应（Prins反应） Prins反应：烯烃和甲醛（或其
它醛）在酸催化剂下加成， 得1，3-二醇或者其环状缩醛：
+ HCHO H3O or HO CH2OH O O
反应机理如下：
H2C O + H H2C OH H2C OH H2O CH2OH HO CH2OH HCHO
+ H2C OH
O
O
1，3-二醇和环状缩醛的比例： 与烯烃的结构、酸催化剂的浓度以及反应温度等有关。 烯烃：R
HC CH R'
主要得到1, 3-二醇，但收率低
R C CH2 R
主要得到环状缩醛，收率较高
35% H2SO4 130-135oC 3% H2SO4 60 C
o
+ HCHO
HO
OH
+ HCHO
O
O 65%
+
HO 10%
OH
低温有利于缩醛的形成
3、有机金属化合物的α-羟烷基化
Reformatsky 反应：醛酮与α-卤代酸酯在锌粉作用下缩合而得β− 羟基酸酯 或α，β−不饱和酸酯
R1 O + R
2
O X
1)Zn OR 2) H3O
OH O R1 2 R OR -H2O R1
R2
O OR
反应机理：
XCH2COOEt + Zn XZnCH2COOEt O XZnCH2COOEt + R1 R2 O ZnX O
C CH COEt R1 R2 2
H2O HO C CH COOEt + Zn OH X ( ) R1 R2 2
反应条件：无水 有机溶剂：乙醚、苯、四氢呋喃、二氧六环、DMF等； 反应底物活性：
α-碘代酸酯> α-溴代酸酯> α-氯代酸酯
O O + Br Zn OEt Et2O OH O OEt
维生素A的合成：
O Zn/BrCH2COOEt CH2COOEt OH H
COOEt
LiAlH4
[O]
CHO
(i-Pr-O)3Al CH3COCH3
O Zn/BrCH2COOEt
COOEt
LiAlH4
CH2OH
二、 α-卤烷基化反应－Blanc Reaction
芳烃在甲醛、氯化氢以及无水ZnCl2、 AlCl3 、SnCl4 或质子酸存 在下，在芳环上引入卤甲基的反应，称为Blanc Reaction
HCHO HCl CH2Cl R
R
O H H
H H
OH H H
OH H _ H
R R
CH2OH
HCl
CH2Cl R
_H O 2
常用的卤烷基化试剂：
HCHO/HCl, (CH2O)n/HCl, CH3OCH2OCH3/HCl, CH3OCH2Cl/ZnCl2, etc. HCl, HBr, HI
底物的影响：芳环上有给电子基团有利于反应进行； 甲醛可用乙醛、丙醛等代替。
CH3 HCHO / HCl / ZnCl2 heat CH3 CH3
CH3 CH2Cl
CH2Cl HCHO/HCl/HOAc/H3PO4 80oC KCN
CH2CN H2O
CH2CO2H
CH3OCH2Cl/ZnCl2氯甲基化试剂用于活性比较小的芳烃： 举例：
CHO OH O2N CH3OCH2Cl/AlCl3 O2N CH2Cl CHO OH
反应机理：
H3CO CH2Cl + ZnCl2 H3C O CH2Cl ZnCl2 Ar CH2Cl + H3C O ZnCl2 H H CH3OH + ZnCl2 O ZnCl2 + CH2Cl CH3
Ar H + CH2Cl O ZnCl2 + CH3 H
三、 α-氨烷基化反应 1、Mannich Reaction
具有活性氢原子的化合物和甲醛（或其它醛）以及胺类 化合物(氨、伯胺、仲胺）进行缩合，活性氢化合物中的 氢原子被α-氨甲基所取代，称为α-氨甲基化反应。
O R
1
O R H + H O H + R2 N H R3
酸或碱
R
1
R
N R3
R2
活性氢的化合物：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、 电子云密度大的芳烃。
反应机理：
OH H2C C R'
酸 催 化
H O
H
+ R2NH
H
H
OH C NR2 H -H2O H O R' N R R
H C NR2 H
OH R' N R R
_
H
碱 催 化
H H + R2NH
O
H OH C NR2 H
O H2C C R' _ OH
O R' N R R
胺类和含有活性氢的化合物都具有亲核性，所以一 般要求胺的亲核性要大于含活性氢化合物的亲核性。
举例：
O + (HCHO)n + H N HCl O N HCl
+ HCHO + HN N H
HOAc N H
N
O + (HCHO)3 +
H N HCl
HCl / EtOH heat
NaOH /
H2O
O N
2、Pictet-Spengler反应--- 1,2,3,4-四氢异喹啉 β-芳乙胺与羰基化合物在酸性溶液中缩合：
RO RO NH2 R'CHO H RO RO R' NH
RO
反 应 机 理
R'CHO NH2
RO RO NH HC OH R'
-H2O
RO H RO HC R' N
RO
RO RO HC R' NH
RO H RO HC R' NH
RO RO R' NH
Pd/C
RO RO R' N
应用：
HCHO/HCOOH H3CO NH 22%
区 域 选 择 性
NH2 OCH3 HCHO/HCOOH NH2 Si(CH3)3 OCH3 NH OCH3
72%
H N NH2 +
CHO
TFA/CH2Cl2 N H
NH
第二节 β-羟烷基化、 β-羰烷基化反应
一、β-羟烷基化反应
1.芳烃的β-羟烷基化反应 2.有机金属化合物的β-羟烷基化反应
二、 β-羰烷基化反应--Michael Reaction
第二节 β-羟烷基化、 β-羰烷基化反应 一、β-羟烷基化反应
1.芳烃的β-羟烷基化反应
在Lewis酸催化下，芳烃可与环氧乙烷发生付克反应，生成 β-芳基乙醇
OH + H2C CH2 O AlCl3 r.t.
环氧乙烷 开环方向？
O +
SnCl4
OH
一、β-羟烷基化反应
2.有机金属化合物的β-羟烷基化反应
格氏试剂和环氧乙烷可发生亲核开环反应
1) C4H9MgX H2C CH2 2) H2O O
OH
O
1) CH3MgBr 2) H2O OH
二、 β-羰烷基化反应--Michael Reaction
活性亚甲基化合物 与 α,β-不饱和羰基化合物 在碱性 条件下，发生缩合生成β-羰烷基类化合物（1,5-二羰基 化合物）。
X + Z Y Y Z base X
X,Y, Z=CO2H, CO2R, CN, Ar, NO2, COCH3, etc.
O CH(COOC2H5)2 O O
如：
O
+ CH2(COOC2H5)2
C2H5ONa
合成？
Michael 反应机理:
如：
O O + CH2(COOC2H5)2 C2H5ONa CH(COOC2H5)2 O O
CH2(COOC2H5)2 + C2H5ONa O O
+
Na CH(COOC2H5)2 + C2H5OH CH(COOC2H5)2 O
CH(COOC2H5)2
O
CH(COOC2H5)2 O C2H5OH O
CH(COOC2H5)2 OH O
CH(COOC2H5)2 O O
二、 β-羰烷基化反应--Michael Reaction
反应催化剂：
醇钠、氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、吡啶、三乙胺
反应底物：
供电体的酸度越大，越易形成碳负离子，活性越高； 受电体的活性与α,β-不饱和键上的取代基有关。
NH/EtOH C6H5HC CHCOC6H5 + CH2(COOC2H5)2 heat NH/EtOH C6H5HC C(COOC2H5)2 + C5H6COCH3 heat C6H5 C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2 98% C6H5 C6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2 较 难
应用：
Et CN + KOH / MeOH o CN 90~95 C
Et
CN
CN
O CO2C2H5
O O K2CO3/Acetone + HC C C CH3 20oC, 40h CO2C2H5 C CH3 O
Robison环化反应： β-二酮与α，β-不饱和酮在碱 的作用下进行缩合，得到的产物可以继续反应得到 环状化合物。
O + O O Cat. KOH / CH3OH heat O O O
Benzene - H2O
H O
N H
O
第三节 亚甲基化反应
一、羰基烯化反应－Wittig Reaction 二、羰基α-位亚甲基化反应 Knoevenagel Reaction Perkin Reaction
一、羰基烯化反应－Wittig Reaction
醛酮与烃亚甲基三苯基膦（Wittig试剂）反应，醛酮 羰基上的氧原子被亚甲基（或取代的亚甲基）所取代， 生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦－ Wittig Reaction
R3 O + (C6H5)3P R4
R1 R2
R3 R4
R1 R2 + (C6H5)3P=O
R1, R2, R3, R4 = H, R, Ar, OR, X, etc.
Wittig Reaction反应机理：
R1 (
C6H5)3P C R2 O
3 R O C 4 R
R3 R1 + (C6H5)3P C R4 R2 R1 R3
R1 (C6H5)3P C R2
3 O C R4 R
R2 + R4 (C6H5)3P O
Wittig试剂制备方法：
三苯基磷与有机卤化物作用生成季鏻盐（烃代三苯基卤化鏻 盐），再用碱处理失去一分子卤化氢。
P(C6H5)3 + X CH R1 (C6H5)3P C R2 R
1
R2 (C6H5)3P
R1 (C6H5)3P CH X R2 R1 R2
C6H5Li -HX
ylide
ylene
常用碱：正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧 化钠、叔丁醇钾、二甲亚砜盐、叔胺（三乙胺）等。 一般用非质子性溶剂：THF，DMF，DMSO，乙醚等。
Wittig Reaction反应影响因素：
1、 Wittig 试剂 当R1，R2=H, alkyl时，稳定性小，反应活性高，制备要求高； 当R1，R2为吸电子基团时，稳定性大，反应活性降低
BuLi
(C6H5)3P CH2CH3 Br
(C6H5)3P CHCH3
H2 (C6H5)3P C X
NO2
Et3N, CH2Cl2
(C6H5)3P C H
NO2
2、 羰基化合物活性比较：醛>酮>酯（不反应）
H3CO
O H H O CH3SOCH3 2 2 CH H P C + 2 ( 6 5)3 C C C C OCH3 25oC H2 H2 O C C C C OCH3 CH2 81%
H3CO
应用：
O (C6H5)3P CH2 CH2
CHO + (C6H5)3P CO2Et CH2OH
CO2Et LiAlH4
(C6H5)3P CH2 Cl H3CO 25 deg. CHO
NO2
n-C4H9Li / C6H6
(C6H5)3P CH
NO2
NO2 + H3CO (E) 74% (Z) 26% O2N H3CO
E，Z两种异构体的比例受因素的影响比较多，详细归类见书
改良方法： 采用磷酸酯，硫代磷酸酯和膦酰胺等来代替内鎓盐
O RO P CH2R' OR S RO P CH2R' OR O RN P CHR'R" NR
Wittig-Horner反应: 磷酸酯与醛、酮类化合物在碱存在下作用生成烯烃的反应。
(C2H5O)3P + BrCH2COOC2H5 O EtO P CHCOOEt OEt Na Arbuzow rearrangement O NaH / PhH EtO P CH2COOEt r. t. OEt O CHCOOEt + EtO P ONa OEt
O
PhH
30 deg. , 5~7 min.
优点：产物以E型为主，易于与副产物亚磷酸盐分离
二、 羰基α-位亚甲基化反应
1.活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应－Knoevenagel Reaction
活性亚甲基化合物和醛、酮在弱碱的作用下发生脱水缩合反应：
O R R
1
Y + X
BASE
R R1
X Y
X, Y =CN, NO2, COR2, CO2R2, CONHR2, etc
Base：氨、胺或其羧酸盐；氢氧化钠、碳酸钠等。
可能的反应机理（1）：
R1 C O + NH4 R2 X CH2 Y R1 R1 C OH R2 NH3 X CH Y + H R1 R2 C NH2 + H2O
C NH2 + X CH Y R2
R1 R2 C NH2 H HC X Y
R1 R2 C NH3 HC X Y
R1 R2
X Y + NH4
可能的反应机理（2）：
X CH2 + B Y R1 C O + R2 R1 C R2 H X X CH Y + BH BH R1 C R2 B B + H
R1 C OH R2 CH Y H X R1 C C R2 OH Y
OH R1 R2 X Y
OH +
一般情况下，采用胺为催化剂，则按机理1的倾向多； 在极性溶剂中，则倾向于机理2。
应用： 氰乙酸酯、丙二腈、硝基烷烃比较活泼，与醛、酮顺利 反应
O + NC O
O
NH4Ac/Ph NC O
O
丙二酸酯、β-酮酸酯及β-二酮，主要与醛类和活 泼酮的缩合：
O H + OEt O C6H5COOH O O O OEt NH OEt OEt
O H + OH
O OEt OEt O NH / AcOH / EtOH O
O OEt O
O H3CO H + NH2
O OEt NH H3CO N
O OEt
O
丙二酸与醛、酮缩合的产物受热即自行脱羧反应：
CHO + CH2(COOH)2 N
O2 Py/EtOH heat NO2 CH CHCOOH 80%
2.Perkin反应
芳香醛和脂肪酸酐，在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下， 缩合成β-芳基丙烯酸类化合物的反应。
反应机理：
ArCHO + (RCH2CO)2O
RCH2COONa
ArCH=CCOOH R
通常需要较高的温度（150-200℃），产物以E型为主
反应机理：
O CH3C O H3CC O O + CH3COO CH2 C H3CC O O H2C C O O O CH3C O H3CC O H3CC
O
C6H5CHO
C6H5
H C CH2 O O H3C O
O
C6H5 CHCH2COO OCOCH3
CH3COO H C6H5 C CH3COO
H CHCOOCOCH3
C6H5 H
H COOCOCH3
H3O
C6H5 H
H COOH
应用：
1. CH3COOK / 150 deg 2. H3O O CH=COOH
O
CHO
+ (CH3CO)2O
CHO 1. C3H7COONa / 135~140 deg, 7 h + NO2 (CH3CH2CH2CO)2O 2. H3O NO2 CH2=C-COOH C2H5
CHO + (CH3CO)2O NH2
CH3COONa
CH CHCOOH NH2
H N H O
Reformatsky 反应：醛酮与α-卤代酸酯在锌粉作用下缩合而得β− 羟基酸酯 或α，β−不饱和酸酯
R1 O + R
2
O X
1)Zn OR 2) H3O
OH O R1 2 R OR -H2O R1
R2
O OR
反应机理：
XCH2COOEt + Zn XZnCH2COOEt ZnX O XZnCH2COOEt + R1 R2 R1 O O
C CH COEt 2 R2 H2O
HO C CH COOEt + Zn OH X ( ) R1 R2 2
第四节 α、β-环氧烷基化反应－Darzens缩合 醛或酮与α-卤代酸酯，在碱（醇钠、醇钾、氨基钠）催 化下，缩合得到ａ，β-环氧羧酸酯：
O + ClCH2COOC2H5 t- BuOK / t-BuOH 10~15 deg., 3 h O COOC2H5
α-卤代酸酯: α-卤代酮、 α-卤代腈、 α-卤代N,N-二取 代酰胺、苄基卤代物、 α-卤代亚砜及砜等
O R1 O H C C CO2Et 2 R Cl
反 应 机 理
Cl
CO2Et _
RONa
Cl
CO2Et
R
1
R
2
Cl
R1 O C C CO2Et H 2 R
1) OH 2) H3O _ CO2
R1 O CH C H R2
应用：
O + Cl
t-BuOK/ t-BuOH CO2Et 10-15oC
O CO2Et
CHO
O + Cl CO2Et O
i-PrONa 35oC, 3h; 1h
O
CO2Et
NaOH, H2O 20 C
o
CO2Na HCl 50-60oC
CHO _ CO2
第五节 环加成反应
两个不饱和分子在加热或光照条件下，通过双键相互 加成生成环状化合物的反应，成为环加成反应。
一、Diels-alder Reaction 二、1，3-偶极环加成反应 三、烯烃的加成 四、碳烯及氮烯对不饱和键的环加成
第五节 环加成反应 一、Diels-Alder Reaction
共轭二烯烃与烯烃、炔烃进行环化加成，生成环己烯 衍生物的反应，称为Diels-Alder Reaction 是由6个π电子参与的[4+2]环加成协同反应
X +
X
X=H, CHO, COR, CO2H, CO2R, COCl, CN, NO2, SO2Ar, CF3, etc.
底物对反应活性的影响
亲二烯体：连有吸电子基团，有利于反应；取代基的 吸电子能力越强，亲二烯体的反应活性越高。 二烯体：连有给电子基团，有利于反应；取代基的给 电子能力越强，二烯体的反应活性越高
X +
X
X=H, CHO, COR, CO2H, CO2R, COCl, CN, NO2, SO2Ar, CF3, etc.
反应的立体化学
1.参与Diels-alder Reaction的二烯体的两个双键必须是顺 式，或至少能在反应过程中通过单键旋转转变成顺式构型。
反应的立体化学
2.顺势原理：双烯及亲双烯的立体化学仍保留在产物中
CO2Me + CO2Me
CO2Me CO2Me + CO2Me CO2
Me
CO2Me + MeO2C
CO2Me CO2Me
反应的立体化学
3.内向加成规则：环状二烯与环状亲二烯反应，可能 生成两种立体异构体（外向和内向加成物）。一般情 况下，优先得到内向加成产物。
O + O O
内向 为主
H H + O O O
O O H O H 外向
应用：
+
NO2
NO2
+ O O H O O