·综 述·
影响茶碱血药浓度的因素
刘晓明 张万山 龙 卿 (张家口医学院第一附属医院 张家口075000)
茶碱(Theophylline)作为平喘药,已广泛地应用于临床。但由于其有效浓度为10～20mg·L-1,安全范围窄,代谢的个体差异大,任何影响其浓度的因素,均影响其疗效,或出现严重的不良反应,甚至造成死亡。随着治疗药物监测(TDM)技术的发展,人们对茶碱的体内过程及其影响因素,进行了大量的研究工作。本文就与茶碱血药浓度有关的剂量、药物、时辰、疾病和食物等因素,作一概述,为临床医师和临床药师,提供一些有益的帮助。
1 常用剂量茶碱的非线性清除
茶碱用于临床,一直被认为是线性清除,直到1972年Jennaletal首次报道在一些成年患者,稳态浓度的增长与所给剂量的增加不成比例。我国成人也会出现非线性清除,常规治疗浓度时,非线性的发生率为55%。一般病人,用量较小,不易发生非线性代谢。而重症患者,茶碱用量提高,发生非线性代谢的可能性亦增加。在较大剂量时,如茶碱≥800mg·d-1,或Cp>30mg·L-1时,不可完全按线性规律给药,应警惕非线性的发生[1]。
2 影响茶碱体内过程的药物因素2.1 肝微粒体酶抑制剂
2.1.1 大环内酯类 该类药物与茶碱合用4d,即可使茶碱血清浓度异常升高,致茶碱中毒。这可能是该类药物增加细胞色素P448失活的数量,使茶碱的代谢受阻,血药浓度升高所致。另外,茶碱又可使稳态红霉素血药浓度降低,即与红霉素的合用,可能出现茶碱的毒副作用和不满意的红霉素血药浓度[2]。
2.1.2 西米替丁 该药为H2-受体拮抗剂,细胞色素P450的抑制剂。合用时,可使茶碱的代谢减慢,清除减少39±10%,半衰期增长73±19%。因此合用西米替丁时,茶碱的剂量应减少约30%为宜[3]。
同类药雷尼替丁对肝微粒体酶的抑制作用和肝血流量的减少不明显,故不影响茶碱代谢。另外,雷尼替丁虽对肝药酶无影响,但亦有人报道可影响茶碱代谢,两药合用亦应慎重[4]。
2.1.3 喹诺酮类 该类药物可抑制肝微粒体混合氧化酶,而使茶碱代谢降低,总清除率下降,血药浓度升
高。分别与依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星合用3d后,可使茶碱血药浓度分别升高79%,77.8%,19%。与氧氟沙星合用时,半衰期延长,峰浓度提高,出现心动过速、震颤、失眠、幻觉等不良反应。老年患者茶碱加服环丙沙星500mg,2次·d-1,几天后,茶碱血药浓度升高2～3倍,清除率下降64%;而与诺氟沙星合用时,茶碱血药浓度则几乎不变。该类药物与茶碱合用时,一定要在血药浓度监测下调整茶碱用量,防止严重不良反应的发生[5]。
2.1.4 异烟肼 该药抑制肝微粒体酶,使茶碱在体内的代谢减慢,长期合用,则使茶碱血药浓度升高,甚至出现中毒症状[6]。
2.1.5 别嘌呤醇 该药大剂量(600mg·d-1)时与茶碱合用,可使茶碱清除率显著减少,其血药浓度升高,原因是黄嘌呤氧化酶和肝脏其它药酶均被抑制[6]。2.1.6 氯霉素 该药可影响茶碱在肝内的代谢,使茶碱的血清浓度明显增高,清除减少,半衰期延长。2.1.7 口服避孕药 可使妇女茶碱消除减少29%。因此茶碱与上述肝药酶抑制剂合用,尤其是长期合用时,应监测血药浓度,减少茶碱剂量。2.2 肝药酶诱导剂
2.2.1 利福平 该药有较强的酶促作用,与茶碱合用时,使茶碱血药浓度降低,半衰期缩短[7]。
2.2.2 咖啡因 该药通过竞争相同的酶系统和受体,加速茶碱的消除,降低茶碱的平喘作用,且同时增加了茶碱中枢神经系统、心血管和胃肠道的副作用。故茶碱治疗时,禁用咖啡因及其制剂和饮料[8]。2.3 影响β-受体活性的药物
2.3.1 普萘洛尔 该药属β-受体阻滞剂,能使气管平滑肌细胞内cAMP水平降低,支气管阻力增高,产生拮抗作用;而茶碱抑制磷酸二酯酶,减少cAMP的分解,同样使心得安的作用受到拮抗。两药不宜配伍,但心得安可用于茶碱中毒,因为它可纠正茶碱中毒患者的低血钾症和高血糖症,改善血流动力学[8]。
2.3.2 沙丁胺醇 该药为β-受体激动剂,能使茶碱血药浓度升高,生物半衰期延长,分布容积减少,消除速率常数缩小,吸收速率增加。故合用时应调整茶碱的剂
量,并监测其浓度[9]。
2.3.3 博利康尼和间羟喘息定 其一若和茶碱配伍应用,使茶碱血浆峰浓度不大于10mg·L-1,而能保证其治疗效应,并且其疗效至少和较高剂量茶碱所达到的疗效相一致。这样的给药方法明显地不会增加单用茶碱的副作用。这两类药物配伍,可能比现有的治疗经验能更好地达到有效作用和较少的毒性危险。
[8]
测定茶碱浓度有干扰,所以前者常用量为7.5mg·d-1,血药峰浓度仅为3.0±0.3mg·L-1时,对茶碱的测定自然没有影响[15]。
复方新诺明和柳氮磺胺吡啶均干扰茶碱的测定,若停药3d,则无干扰[12]。
甲硝唑与茶碱在测定波长与参比波长处,均有部分重叠吸收,其使紫外测定茶碱的回收率由99.9%±2.7%降至54.3%±3.4%。
诺氟沙星与茶碱的最大紫外吸收较接近,为274nm和273nm,用紫外监测茶碱血药浓度时,诺氟沙星使测定结果偏高,且浓度愈高,干扰愈大。4 影响茶碱血药浓度的时辰因素
茶碱药物动力学参数有明显的昼夜变化规律。8∶00时给药,茶碱血药浓度值较高,半衰期最长,生物利用度可达最大;16∶00时及22∶00时给药,半衰期及生物利用度有明显下降,而清除率夜间较下午、上午为高。故夜间用药应相应增加剂量,以确保有效的血药浓度,防止午夜至凌晨期间哮喘的发作[16]。5 影响茶碱血药浓度的疾病因素
充血性心力衰竭、急慢性通气阻塞、肺原性心脏病、肝硬变和呼吸道病毒性感染等疾病时,患者茶碱的分布容积与正常对照组,均无明显差别,但对清除率的影响比较大。肝硬变患者血浆白蛋白低于2.9g·dl-1,或胆红质高于1.5mg·dl-1,茶碱清除明显下降,半衰期可长达20～30h。随着心衰消失,茶碱清除明显增加,
[12]
2.3.4 麻黄素 该药不但不增加茶碱疗效,反而使其血药浓度下降,且诱发失眠,神经过敏和胃肠道疾病。单用合适剂量的茶碱,比小剂量茶碱加麻黄素的疗效要高。因此,应用固定剂量药物配伍的制剂,如复方茶碱、强力安喘通等是不合理的,一是疗效不佳,二是给药不能个体化。除非它们碰机会,偶尔与以往采用的各种药物所建立的最佳给药方案恰恰相符合[8]。2.4 其 它
2.4.1 硝苯地平 该药可使茶碱的血药浓度明显下降,AUC明显减小,但不影响茶碱的代谢过程,对FEV值无明显影响,两药可以合用的清除减慢,血药浓度升高
[10]
。
2.4.2 美西律 该药能阻止茶碱的脱甲基而使茶碱
[11]
。
2.4.3 强的松 该药能使茶碱的生物利用度、生物半衰期分别降低53%和27%;同时强的松的生物利用度也降低48%。长期使用强的松的病人,即使停用后,短期内仍会对茶碱产生耐受性,影响疗效,因此皮质激素依赖性不能忽视[12]。
2.4.4 两性霉素 该药也能降低茶碱的血药浓度
。
2.4.5 大蒜素 该药可使茶碱的消除减慢,半衰期明显延长,导致心慌、心跳、气喘等茶碱中毒症状,减少茶碱剂量,病情好转
[13]
急性肺水肿患者半衰期延长至19h。病毒感染的哮喘儿童,茶碱半衰期大大延长,1个月后患儿恢复时,半衰期缩短50%,成人上呼吸道感染和肺炎患者,也有此现象。
6 影响茶碱血药浓度的饮食因素
高蛋白低糖饮食能使茶碱的消除增加30%左右,半衰期可缩短,高脂食物能延续茶碱的吸收,但不影响其吸收量和体内代谢的过程。因此,哮喘患者饮食,不宜过大改变蛋白或糖的比例,以免引起茶碱消除的变化。哮喘患者晚饭可用一些高脂肪食物,以延续茶碱的吸收,避免哮喘夜间的发作。
参 考 文 献
1 曹 文,陈 刚,康晓明.常用剂量茶碱非线性清除的研究.人民军医,1989,(1)∶47
2 ZitelliBJ,HowrieDL,AltmanH,etal.Erythromycin-induceddruginteractions.Anillustrativecaseandreciewoftheliterature.Clinpediatrphila,1987,26(3)∶1173 刘盈平.酮替芬、西咪替丁及红霉素对茶碱药物动力学影响的实验研究.中国药理学通报,1989,1(5)∶3144 李家泰主编.临床药理学.北京:人民卫生出版社.1991
。
2.4.6 酮替酚 该药能加快茶碱代谢,使茶碱血药浓度明显降低;同时可加强支气管扩张作用,并可使茶碱的支气管扩张作用在较低浓度为5.2mg·L时出现,两药合用是有益的
[3]
-1
。
2.4.7 磺胺甲基异口恶唑(SMZ) 该药血浆蛋白结合率较高,在体内竞争性地与蛋白结合,使茶碱的血药浓度明显升高,用药6h后,其血药浓度仍比单用茶碱高。停用SMZ后,茶碱血药浓度降低。
2.4.8 呋喃苯胺酸 该药可使茶碱血药浓度升降并存,且使毒副反应增加,但以升高组更为明显[14]。3 影响茶碱体外血药浓度测定的药物因素
限于仪器设备条件,不少单位采用紫外双波长法检测茶碱血药浓度,许多合用药物可影响茶碱血药浓度的体外测定结果。
博利康尼血清浓度高于40mg·L-1时,对紫外法
∶860
5 GraselaTH,DreisMW.Anevaluationofthequinolone-theophyllineinterationusingthefoodanddrngadministra-tionspontaneousreportingsystem.
1992,152(3)∶6171989,16(5)∶304
7 王金元.利福平与氨茶碱的相互作用.中国医院药学杂志,1989,9(9)∶4048 GoodmanandGilman s.
548
9 金克平,饶度平,刘晓牧等.沙丁胺醇对氨茶碱血药浓度及药动学参数的影响.中国医院药学杂志,1989,9(6)∶24610 刘晓明,龙 卿,张秀珑等.硝苯地平对慢性阻塞性肺病
患者茶碱药物动力学的影响.中国药学杂志,1996,31(4)∶222
Thepharmacologicalbasisof
therapeutics.ed16.Lon:bailliereMacotindall,1980∶
ArchInternMed,
11 EllisonMJ,LymanDJ,SanMiguelE.Threefoldin-creaseintheophyllineserumconcentrationafteradditionofmexiletine.AmJEmergMed.1992,10(5)∶50612 陈 刚主编.治疗药物监测.北京:人民军医出版,1988
∶35913 蔡明虹,郑功成.大蒜素引起茶碱中毒一例.中国医院药
学杂志,1992,12(10)∶466
14 UptonRA.Pharmacokineticinteractionsbeteentheo-phyllineandothermedication.ClinPharmacokinet,
1991,20(1)∶66
15 王岳祥,尹珂华,于忠兴.博力康尼对氨茶碱药物动力学
的影响.中国医院药学杂志,1992,12(9)∶35916 汤 毅.兔体内氨茶碱时辰药代动力学的实验研究.第
一军医大学学报,1990,2∶205
17 吴莱文主编.治疗药物监测.北京:人民卫生出版社,
1989∶295
(1996年5月28日收稿)
6 俞大骥摘.茶碱-异烟肼的相互作用.国外医学药学分册,
毛果芸香碱临床应用的新进展
陈冠容 (武汉市第四医院 武汉430033)
毛果芸香碱(Pilocarpine)属于拟胆碱药,主要作用于毒蕈碱M型受体,产生M样作用。1 全身性作用
毛果芸香碱具有刺激外分泌腺分泌的作用,从而引起出汗、流泪和唾液的分泌以及胃液和胰液分泌的增加。此外,还可兴奋肠道、泌尿道、膀胱、胆道、支气管、子宫等处的平滑肌,使其张力与能动性增加。本品口服易被吸收,半衰期约1h,药物主要通过肾脏排泄。2 眼科局部应用[1]
本品滴眼液的作用为缩瞳(毛果芸香碱作用于兴奋瞳孔括约肌的M受体,使瞳孔缩小),降低眼内压(通过缩瞳作用,使虹膜向中心拉紧,前房角间隙扩大,从而使房水循环迅速改善)和调节痉挛(使睫状肌收缩,悬韧带松弛、晶状体变突,屈光度增加)。3 口腔干燥症的治疗
毛果芸香碱临床上一直采用局部给药方法,配制成滴眼剂,治疗青光眼,而不作全身性应用,主要认为口服应用副作用较大。但近年来国外研究发现,口服应用毛果芸香碱具有新的治疗适应症,且掌握合适的剂量范围并不产生严重的不良反应。由于头颈部的局部放疗使涎腺组织受损和纤维化,导致唾液分泌减少,口腔不适、干燥和疼痛,同时并发口腔感染[2],引起说话、咀嚼和吞咽的困难和营养的缺乏,以及严重的口腔疾病,直接影响病人的生活质量。1987年Greenspan[3]首
次报告,口服毛果芸香碱治疗头颈部肿瘤因放疗引起的口腔干燥症。12例患者年龄在16～79岁之间,其中扁桃体癌4例,鼻咽癌3例,舌癌2例,口腔癌2例,上颌窦癌1例。所有患者接受放射治疗[总剂量为5500～8000rad(拉德)]后均出现口腔干燥症。采用双盲随机交叉试验,分为二组,每组6例。一组开始用毛果芸香碱片,每日3次,每次2～3片(每片含2.5mg);另一组先用安慰剂。两组各连续给药90d,然后两组交换给药安慰剂和毛果芸香碱90d,测定唾液分泌和主观症状的改善。结果:接受毛果芸香碱治疗的12例中有9例改善,而使用安慰剂时仅2例改善,两者比较统计学有显著意义。1991年Fox[4]报告了用盐酸毛果芸香碱胶囊治疗31例口腔干燥症,其中21例为口腔干燥关节炎综合征(Sjogren sSyndrome),另10例为放疗后引起的口腔干燥。剂量为每日3次,每次5mg,疗程5个月。结果31例中有21例(74%)唾液分泌量明显增加,临床症状改善(如口干、吞咽、说话、咀嚼障碍等)的有27例(87%),不良反应几乎很小。1993年Johnson[5]报告了207例头颈部肿瘤患者,每例接受放射治疗≥4000cGy而出现口腔干燥症。采用双盲随机对照,其中65人接受安慰剂,73人接受毛果芸香碱片剂,每日3次,每次5mg,另69人接受毛果芸香碱片剂为每次10mg,每日3次,疗程均为12周。结果:在可总结的199例病例中,其接受5mg组的病人与用安慰剂组的病人相比,治疗
·综 述·
影响茶碱血药浓度的因素
刘晓明 张万山 龙 卿 (张家口医学院第一附属医院 张家口075000)
茶碱(Theophylline)作为平喘药,已广泛地应用于临床。但由于其有效浓度为10～20mg·L-1,安全范围窄,代谢的个体差异大,任何影响其浓度的因素,均影响其疗效,或出现严重的不良反应,甚至造成死亡。随着治疗药物监测(TDM)技术的发展,人们对茶碱的体内过程及其影响因素,进行了大量的研究工作。本文就与茶碱血药浓度有关的剂量、药物、时辰、疾病和食物等因素,作一概述,为临床医师和临床药师,提供一些有益的帮助。
1 常用剂量茶碱的非线性清除
茶碱用于临床,一直被认为是线性清除,直到1972年Jennaletal首次报道在一些成年患者,稳态浓度的增长与所给剂量的增加不成比例。我国成人也会出现非线性清除,常规治疗浓度时,非线性的发生率为55%。一般病人,用量较小,不易发生非线性代谢。而重症患者,茶碱用量提高,发生非线性代谢的可能性亦增加。在较大剂量时,如茶碱≥800mg·d-1,或Cp>30mg·L-1时,不可完全按线性规律给药,应警惕非线性的发生[1]。
2 影响茶碱体内过程的药物因素2.1 肝微粒体酶抑制剂
2.1.1 大环内酯类 该类药物与茶碱合用4d,即可使茶碱血清浓度异常升高,致茶碱中毒。这可能是该类药物增加细胞色素P448失活的数量,使茶碱的代谢受阻,血药浓度升高所致。另外,茶碱又可使稳态红霉素血药浓度降低,即与红霉素的合用,可能出现茶碱的毒副作用和不满意的红霉素血药浓度[2]。
2.1.2 西米替丁 该药为H2-受体拮抗剂,细胞色素P450的抑制剂。合用时,可使茶碱的代谢减慢,清除减少39±10%,半衰期增长73±19%。因此合用西米替丁时,茶碱的剂量应减少约30%为宜[3]。
同类药雷尼替丁对肝微粒体酶的抑制作用和肝血流量的减少不明显,故不影响茶碱代谢。另外,雷尼替丁虽对肝药酶无影响,但亦有人报道可影响茶碱代谢,两药合用亦应慎重[4]。
2.1.3 喹诺酮类 该类药物可抑制肝微粒体混合氧化酶,而使茶碱代谢降低,总清除率下降,血药浓度升
高。分别与依诺沙星、环丙沙星、甲磺酸培氟沙星合用3d后,可使茶碱血药浓度分别升高79%,77.8%,19%。与氧氟沙星合用时,半衰期延长,峰浓度提高,出现心动过速、震颤、失眠、幻觉等不良反应。老年患者茶碱加服环丙沙星500mg,2次·d-1,几天后,茶碱血药浓度升高2～3倍,清除率下降64%;而与诺氟沙星合用时,茶碱血药浓度则几乎不变。该类药物与茶碱合用时,一定要在血药浓度监测下调整茶碱用量,防止严重不良反应的发生[5]。
2.1.4 异烟肼 该药抑制肝微粒体酶,使茶碱在体内的代谢减慢,长期合用,则使茶碱血药浓度升高,甚至出现中毒症状[6]。
2.1.5 别嘌呤醇 该药大剂量(600mg·d-1)时与茶碱合用,可使茶碱清除率显著减少,其血药浓度升高,原因是黄嘌呤氧化酶和肝脏其它药酶均被抑制[6]。2.1.6 氯霉素 该药可影响茶碱在肝内的代谢,使茶碱的血清浓度明显增高,清除减少,半衰期延长。2.1.7 口服避孕药 可使妇女茶碱消除减少29%。因此茶碱与上述肝药酶抑制剂合用,尤其是长期合用时,应监测血药浓度,减少茶碱剂量。2.2 肝药酶诱导剂
2.2.1 利福平 该药有较强的酶促作用,与茶碱合用时,使茶碱血药浓度降低,半衰期缩短[7]。
2.2.2 咖啡因 该药通过竞争相同的酶系统和受体,加速茶碱的消除,降低茶碱的平喘作用,且同时增加了茶碱中枢神经系统、心血管和胃肠道的副作用。故茶碱治疗时,禁用咖啡因及其制剂和饮料[8]。2.3 影响β-受体活性的药物
2.3.1 普萘洛尔 该药属β-受体阻滞剂,能使气管平滑肌细胞内cAMP水平降低,支气管阻力增高,产生拮抗作用;而茶碱抑制磷酸二酯酶,减少cAMP的分解,同样使心得安的作用受到拮抗。两药不宜配伍,但心得安可用于茶碱中毒,因为它可纠正茶碱中毒患者的低血钾症和高血糖症,改善血流动力学[8]。
2.3.2 沙丁胺醇 该药为β-受体激动剂,能使茶碱血药浓度升高,生物半衰期延长,分布容积减少,消除速率常数缩小,吸收速率增加。故合用时应调整茶碱的剂
量,并监测其浓度[9]。
2.3.3 博利康尼和间羟喘息定 其一若和茶碱配伍应用,使茶碱血浆峰浓度不大于10mg·L-1,而能保证其治疗效应,并且其疗效至少和较高剂量茶碱所达到的疗效相一致。这样的给药方法明显地不会增加单用茶碱的副作用。这两类药物配伍,可能比现有的治疗经验能更好地达到有效作用和较少的毒性危险。
[8]
测定茶碱浓度有干扰,所以前者常用量为7.5mg·d-1,血药峰浓度仅为3.0±0.3mg·L-1时,对茶碱的测定自然没有影响[15]。
复方新诺明和柳氮磺胺吡啶均干扰茶碱的测定,若停药3d,则无干扰[12]。
甲硝唑与茶碱在测定波长与参比波长处,均有部分重叠吸收,其使紫外测定茶碱的回收率由99.9%±2.7%降至54.3%±3.4%。
诺氟沙星与茶碱的最大紫外吸收较接近,为274nm和273nm,用紫外监测茶碱血药浓度时,诺氟沙星使测定结果偏高,且浓度愈高,干扰愈大。4 影响茶碱血药浓度的时辰因素
茶碱药物动力学参数有明显的昼夜变化规律。8∶00时给药,茶碱血药浓度值较高,半衰期最长,生物利用度可达最大;16∶00时及22∶00时给药,半衰期及生物利用度有明显下降,而清除率夜间较下午、上午为高。故夜间用药应相应增加剂量,以确保有效的血药浓度,防止午夜至凌晨期间哮喘的发作[16]。5 影响茶碱血药浓度的疾病因素
充血性心力衰竭、急慢性通气阻塞、肺原性心脏病、肝硬变和呼吸道病毒性感染等疾病时,患者茶碱的分布容积与正常对照组,均无明显差别,但对清除率的影响比较大。肝硬变患者血浆白蛋白低于2.9g·dl-1,或胆红质高于1.5mg·dl-1,茶碱清除明显下降,半衰期可长达20～30h。随着心衰消失,茶碱清除明显增加,
[12]
2.3.4 麻黄素 该药不但不增加茶碱疗效,反而使其血药浓度下降,且诱发失眠,神经过敏和胃肠道疾病。单用合适剂量的茶碱,比小剂量茶碱加麻黄素的疗效要高。因此,应用固定剂量药物配伍的制剂,如复方茶碱、强力安喘通等是不合理的,一是疗效不佳,二是给药不能个体化。除非它们碰机会,偶尔与以往采用的各种药物所建立的最佳给药方案恰恰相符合[8]。2.4 其 它
2.4.1 硝苯地平 该药可使茶碱的血药浓度明显下降,AUC明显减小,但不影响茶碱的代谢过程,对FEV值无明显影响,两药可以合用的清除减慢,血药浓度升高
[10]
。
2.4.2 美西律 该药能阻止茶碱的脱甲基而使茶碱
[11]
。
2.4.3 强的松 该药能使茶碱的生物利用度、生物半衰期分别降低53%和27%;同时强的松的生物利用度也降低48%。长期使用强的松的病人,即使停用后,短期内仍会对茶碱产生耐受性,影响疗效,因此皮质激素依赖性不能忽视[12]。
2.4.4 两性霉素 该药也能降低茶碱的血药浓度
。
2.4.5 大蒜素 该药可使茶碱的消除减慢,半衰期明显延长,导致心慌、心跳、气喘等茶碱中毒症状,减少茶碱剂量,病情好转
[13]
急性肺水肿患者半衰期延长至19h。病毒感染的哮喘儿童,茶碱半衰期大大延长,1个月后患儿恢复时,半衰期缩短50%,成人上呼吸道感染和肺炎患者,也有此现象。
6 影响茶碱血药浓度的饮食因素
高蛋白低糖饮食能使茶碱的消除增加30%左右,半衰期可缩短,高脂食物能延续茶碱的吸收,但不影响其吸收量和体内代谢的过程。因此,哮喘患者饮食,不宜过大改变蛋白或糖的比例,以免引起茶碱消除的变化。哮喘患者晚饭可用一些高脂肪食物,以延续茶碱的吸收,避免哮喘夜间的发作。
参 考 文 献
1 曹 文,陈 刚,康晓明.常用剂量茶碱非线性清除的研究.人民军医,1989,(1)∶47
2 ZitelliBJ,HowrieDL,AltmanH,etal.Erythromycin-induceddruginteractions.Anillustrativecaseandreciewoftheliterature.Clinpediatrphila,1987,26(3)∶1173 刘盈平.酮替芬、西咪替丁及红霉素对茶碱药物动力学影响的实验研究.中国药理学通报,1989,1(5)∶3144 李家泰主编.临床药理学.北京:人民卫生出版社.1991
。
2.4.6 酮替酚 该药能加快茶碱代谢,使茶碱血药浓度明显降低;同时可加强支气管扩张作用,并可使茶碱的支气管扩张作用在较低浓度为5.2mg·L时出现,两药合用是有益的
[3]
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。
2.4.7 磺胺甲基异口恶唑(SMZ) 该药血浆蛋白结合率较高,在体内竞争性地与蛋白结合,使茶碱的血药浓度明显升高,用药6h后,其血药浓度仍比单用茶碱高。停用SMZ后,茶碱血药浓度降低。
2.4.8 呋喃苯胺酸 该药可使茶碱血药浓度升降并存,且使毒副反应增加,但以升高组更为明显[14]。3 影响茶碱体外血药浓度测定的药物因素
限于仪器设备条件,不少单位采用紫外双波长法检测茶碱血药浓度,许多合用药物可影响茶碱血药浓度的体外测定结果。
博利康尼血清浓度高于40mg·L-1时,对紫外法
∶860
5 GraselaTH,DreisMW.Anevaluationofthequinolone-theophyllineinterationusingthefoodanddrngadministra-tionspontaneousreportingsystem.
1992,152(3)∶6171989,16(5)∶304
7 王金元.利福平与氨茶碱的相互作用.中国医院药学杂志,1989,9(9)∶4048 GoodmanandGilman s.
548
9 金克平,饶度平,刘晓牧等.沙丁胺醇对氨茶碱血药浓度及药动学参数的影响.中国医院药学杂志,1989,9(6)∶24610 刘晓明,龙 卿,张秀珑等.硝苯地平对慢性阻塞性肺病
患者茶碱药物动力学的影响.中国药学杂志,1996,31(4)∶222
Thepharmacologicalbasisof
therapeutics.ed16.Lon:bailliereMacotindall,1980∶
ArchInternMed,
11 EllisonMJ,LymanDJ,SanMiguelE.Threefoldin-creaseintheophyllineserumconcentrationafteradditionofmexiletine.AmJEmergMed.1992,10(5)∶50612 陈 刚主编.治疗药物监测.北京:人民军医出版,1988
∶35913 蔡明虹,郑功成.大蒜素引起茶碱中毒一例.中国医院药
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(1996年5月28日收稿)
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毛果芸香碱临床应用的新进展
陈冠容 (武汉市第四医院 武汉430033)
毛果芸香碱(Pilocarpine)属于拟胆碱药,主要作用于毒蕈碱M型受体,产生M样作用。1 全身性作用
毛果芸香碱具有刺激外分泌腺分泌的作用,从而引起出汗、流泪和唾液的分泌以及胃液和胰液分泌的增加。此外,还可兴奋肠道、泌尿道、膀胱、胆道、支气管、子宫等处的平滑肌,使其张力与能动性增加。本品口服易被吸收,半衰期约1h,药物主要通过肾脏排泄。2 眼科局部应用[1]
本品滴眼液的作用为缩瞳(毛果芸香碱作用于兴奋瞳孔括约肌的M受体,使瞳孔缩小),降低眼内压(通过缩瞳作用,使虹膜向中心拉紧,前房角间隙扩大,从而使房水循环迅速改善)和调节痉挛(使睫状肌收缩,悬韧带松弛、晶状体变突,屈光度增加)。3 口腔干燥症的治疗
毛果芸香碱临床上一直采用局部给药方法,配制成滴眼剂,治疗青光眼,而不作全身性应用,主要认为口服应用副作用较大。但近年来国外研究发现,口服应用毛果芸香碱具有新的治疗适应症,且掌握合适的剂量范围并不产生严重的不良反应。由于头颈部的局部放疗使涎腺组织受损和纤维化,导致唾液分泌减少,口腔不适、干燥和疼痛,同时并发口腔感染[2],引起说话、咀嚼和吞咽的困难和营养的缺乏,以及严重的口腔疾病,直接影响病人的生活质量。1987年Greenspan[3]首
次报告,口服毛果芸香碱治疗头颈部肿瘤因放疗引起的口腔干燥症。12例患者年龄在16～79岁之间,其中扁桃体癌4例,鼻咽癌3例,舌癌2例,口腔癌2例,上颌窦癌1例。所有患者接受放射治疗[总剂量为5500～8000rad(拉德)]后均出现口腔干燥症。采用双盲随机交叉试验,分为二组,每组6例。一组开始用毛果芸香碱片,每日3次,每次2～3片(每片含2.5mg);另一组先用安慰剂。两组各连续给药90d,然后两组交换给药安慰剂和毛果芸香碱90d,测定唾液分泌和主观症状的改善。结果:接受毛果芸香碱治疗的12例中有9例改善,而使用安慰剂时仅2例改善,两者比较统计学有显著意义。1991年Fox[4]报告了用盐酸毛果芸香碱胶囊治疗31例口腔干燥症,其中21例为口腔干燥关节炎综合征(Sjogren sSyndrome),另10例为放疗后引起的口腔干燥。剂量为每日3次,每次5mg,疗程5个月。结果31例中有21例(74%)唾液分泌量明显增加,临床症状改善(如口干、吞咽、说话、咀嚼障碍等)的有27例(87%),不良反应几乎很小。1993年Johnson[5]报告了207例头颈部肿瘤患者,每例接受放射治疗≥4000cGy而出现口腔干燥症。采用双盲随机对照,其中65人接受安慰剂,73人接受毛果芸香碱片剂,每日3次,每次5mg,另69人接受毛果芸香碱片剂为每次10mg,每日3次,疗程均为12周。结果:在可总结的199例病例中,其接受5mg组的病人与用安慰剂组的病人相比,治疗