５０２・・ 中国医药工业杂志 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ２００４， ３５（８）
微乳在现代药剂学中的研究进展
陈华兵，翁 婷，杨祥良＊
（华中科技大学生命科学与技术学院，湖北武汉 ４３００７４）
摘要：从透皮、粘膜、注射和口服给药系统等方面综述了微乳在现代药剂学中的研究进展以及微乳中药物的吸收机理。关键词：微乳；给药系统；表面活性剂
中图分类号：９４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０８－０５０２－０５
微乳由油、表面活性剂、助表面活性剂和亲水相组成，具有外观透明、热力学稳定、各向同性、分散相液滴粒径小于100nm 等特征，作为一种新型的给药系统具有稳定性好、溶解能力强、黏度低、制备简单、可用过滤法灭菌等优点。近20年来，微乳在药剂学领域受到广泛关注，已用于透皮、口服、注射、粘膜等多种给药途径的研究。
常用的微乳油相为中长链的甘油三酯、脂肪酸及其酯、植物油等，既能形成一定微乳区，又对药物有较大的溶解性。表面活性剂用量较大，须选用无毒、刺激性低者，如吐温、泊洛沙姆、苄泽（Brij ）类、聚氧乙烯氢化蓖麻油及卵磷脂等。助表面活性剂主要起降低界面张力、增加界面膜的流动性、调节亲水亲油平衡值等作用，常用小分子醇、胺、三乙酸甘油酯等。可通过绘制伪三元相图寻找微乳区，为处方筛选提供依据。另外，一些具有表面活性的药物对微乳的性质也有一定影响。因此分别绘制含药或不含药的微乳相图对微乳制剂的研究具有重要作用[1, 2]。
本文综述了微乳在几种给药系统中的应用。1 透皮给药系统1.1 透皮机理
微乳作为透皮给药制剂的载体，具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度等优点。其透皮机理为：微乳对亲脂或亲水性药物均有较高的溶解度，给药后
收稿日期：２００３－０７－２８
作者简介：陈华兵（１９７８），男，硕士，从事纳米制剂技术的开发。
杨祥良（１９６７），男，教授，从事药物新剂型及纳米制
剂技术的研究。
Ｔｅｌ：０２７－８７８０２７１１，８７４６２５２０；Ｆａｘ：０２７－８７４６２５１７Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎ．ｈｕａｂｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
能够产生较高的浓度梯度；微乳中的某些组分具有促透作用；油相的种类及用量可改变药物的亲和力，有利于药物进入角质层。1.2 研究实例
Rhee 等[3]研究了不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯（IPM ）等对难溶性药物酮洛芬（ketoprofen ）的溶解性及其o/w型微乳透皮能力的影响。结果表明，酮洛芬在IPM 中的溶解度最大，油酸次之；但以油酸为油相的微乳透皮能力最好。这是因为油酸本身具有较强的促渗作用，能增加角质层中脂质的流动性。
卵磷脂既是生物膜的组成成分，又具有促透功能，在高浓度时对皮肤也无毒性或刺激性。用作表面活性剂时，既可减轻毒副作用，又可提高药物的渗透速率。例如，人体皮肤对用甘油三酯、大豆卵磷脂、正丁醇制备的o/w型酮洛芬微乳有较好的耐受性；其透皮速率也明显高于普通乳剂和卡波姆凝胶[4]。原因与微乳中较高的药物浓度、卵磷脂的促渗作用、微乳液滴粒径较小、与皮肤接触的面积较大有关。
水溶性药物阿扑吗啡（apomorphine ）口服给药时有明显的首过效应，生物利用度较低，临床一般采用注射给药。Peira 等[5]制备了药物含量较高的盐酸阿扑吗啡w/o型微乳，且水相中加入了辛酸为离子对试剂以增加药物的亲脂性，使药物更易透过角质层。离体小鼠透皮实验表明，药物释放呈伪零级模式。
微乳有机凝胶（microemulsion-based organogels）中含有网络状的导电通道，加入较高浓度的添加剂也不会发生w/o型微乳中常见的相转变现象；以有机相为连续相，可避免药物在亲水性连续相中降解的现象。用离子导入给药时，能降低皮肤中的水分
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损失，提高药物的渗透量[6]。
Kantaria 等[7]考察了由IPM 、二-（2-乙基己基）磺基琥珀酸酯（AOT ）、吐温及凝胶基质等组成的微乳有机凝胶中，水杨酸钠在离子导入下透皮吸收的情况。结果表明，离子导入的透皮速率比被动扩散高，且与药物浓度及电流密度成正比。另外，该凝胶的抗微生物能力比普通水凝胶和溶液剂强，这是因为凝胶中亲水性分散相粒径为纳米级，远小于细菌的体积，且连续相是非极性的，微生物难以生长。
卵磷脂在一些非极性有机溶剂如脂肪酸酯中可形成相互缠绕的网络结构，得到高黏度的卵磷脂微乳有机凝胶。具有载药量高、稳定性好、生理相容性好等特点。Dreher 等[8, 9]用大豆卵磷脂、棕榈酸异丙酯及少量水分别制备了吲哚美辛（indometacin ）和双氯芬酸（diclofenac ）卵磷脂微乳凝胶，并考察了透皮能力。结果表明，凝胶中药物渗透系数较低，但由于溶解度较大，在剂量较大时可形成较高的浓度梯度，从而得到较高的透皮速率。连续使用卵磷脂微乳凝胶5d 后，皮肤无明显刺激性反应出现。
微乳有机凝胶目前常作为水溶性药物载体，研究也处于起步阶段，但独特的优点使其有望成为新的研究热点。
甲氧沙林（methoxalen ）主要用于治疗牛皮癣、白癫风等皮肤病。Baroli 等[10]以IPM 、吐温-80、司盘-80和1, 2-辛二醇及水制备的微乳给药后，大部分药物滞留在皮肤内，滞留量是溶液剂的1.3～4.4倍。表明微乳不仅可用于全身给药，亦可用于局部给药。
2 粘膜给药系统
粘膜给药是用适合的载体使药物通过口腔、鼻、眼、直肠等粘膜进入体循环而起到全身作用的给药方式。微乳因其较强的促透能力，在粘膜给药方面已逐渐引起人们的关注。2.1 口腔粘膜
口腔粘膜覆盖着多层鳞状上皮细胞，药物的渗透系数低，但粘膜下血管丰富，药物透过后可直接进入血循环，且口腔粘膜的耐受力强，无类似于鼻粘毛的排斥反应，药物易附着，受刺激或破坏后能较好地恢复。
荧光标记法检测表明，胰岛素微乳口腔喷剂给药后可透过家兔口腔粘膜的上皮细胞进入血循环，显著降低家兔的血糖水平，当剂量为4.5u/kg时，降糖率可达53.5％，降糖作用持续5h 以上，平均生物利用度达29.2％[11]。
Ceschel 等[12]将具有抗炎、杀菌、抑制痛觉过敏症的香精油制成口腔粘膜微乳。离体实验表明，该制剂比水凝胶具有更强的粘膜穿透力。2.2 鼻粘膜
Li 等[13]用月桂酸乙酯为油相，吐温-80为表面活性剂，丙二醇和乙醇为助表面活性剂，制备了地西泮（diazepam ）的透鼻粘膜微乳。所得产品黏度低，可制成喷剂，便于给药。地西泮在微乳中的溶解度可达41mg/ml，能满足给药剂量的要求。动物实验表明，剂量为2mg/kg时，给药后2～3min 即达到最大血药浓度，生物利用度达50％，可用于癫痫持续状态的紧急救助。2.3 眼粘膜
常规滴眼液常存在给药次数多、药物脉冲释放、滞留时间短、损失量大、生物利用度低等不足。微乳用于眼部给药的研究始于1980年代，1990年代中期开始研究增多。与普通滴眼液相比，微乳滴眼液可显著提高药物的浓度，延长滞留时间及与角膜的接触时间，减少给药次数和药物的损失，提高生物利用度[14,15]。
眼用微乳的表面活性剂必须无刺激性或刺激性极低，常用泊洛沙姆和卵磷脂。通常水相中含有的缓冲液、抗菌剂、等渗剂等以及盐的浓度和pH 均会影响微乳的形成，因此必须综合考虑。
家兔角膜离体渗透实验表明，眼用吲哚美辛亚微乳的渗透系数远高于市售滴眼液Indocollyre [16]。Elbaz 等[17]制备的毛果芸香碱亚微乳滴眼液表面带正电荷，可与带负电的角膜结合，延长滞留时间，增加药物的释放量。毒理实验表明，带正电的亚微乳不会引起刺激性和炎症反应，可用于眼部给药[18]。
微乳能提高粘膜给药的生物利用度，有望成为多肽等药物的载体，但研究尚处于起步阶段。3 注射给药系统
微乳液滴的粒径小于血红细胞，黏度低，同时
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还具有注射体积小、缓释、靶向以及毒副作用小等特点，常用于难溶性药物的注射给药。
Lee 等[19]用豆油为油相、甘油为助表面活性剂，分别以磷脂和泊洛沙姆338为表面活性剂制备了两种布洛芬辛酯微乳。静注后，磷脂微乳在体循环中很快消除，主要分布于肝、脾、肺等器官；泊洛沙姆微乳的滞留时间较长，药物在炎症部位的浓度较高，是磷脂微乳的7倍。原因是卵磷脂易被网状内皮系统丰富的器官摄取，而泊洛沙姆 338则不易被识别与吞噬，可起到缓释和靶向的作用。吐温-80和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG ）也具有与泊洛沙姆338相似的作用。
氟比洛芬（flurbiprofen ）是难溶性药物，可通过结构修饰增加水溶性。Park 等[20]将其制成了o/w型微乳，药物含量比在磷酸盐缓冲液中显著提高，从而减少了注射体积。以DSPE-PEG 和卵磷脂为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂制得的微乳经注射给药后，AUC 明显高于溶液剂和乳剂，同时减少了网状内皮系统对微乳的吞噬[21]。
紫杉醇注射剂Taxol 在临床应用中常出现过敏反应，其中的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL ）是引起过敏反应的主要原因。He 等[22]用卵磷脂、泊洛沙姆188和大大减量的Cremophor EL制备了紫杉醇微乳注射液。动物实验表明，猪对该微乳的过敏反应明显减轻。与Taxol 相比，微乳在大鼠体内的消除速率慢，血药浓度高，血循环时间长。原因是微乳粒径为17.2nm ，能避开网状内皮细胞的吸收和吞噬，从而延长循环时间。
仝新勇等[23]制备的尼莫地平（nimodipine ）微乳经静脉给药后，小鼠脑内药物浓度明显提高，显示出明显的脑靶向性。这是因为微乳中的油相增强了药物与脑组织的亲和性，且内相（油相）粒径仅为（36.3±6.5）nm ，从而使包裹于油相的药物迅速通过血脑屏障，提高药物在脑内的分布。
两性霉素B （amphotericin B）的普通制剂在治疗剂量下有严重的毒副作用，限制了临床应用。Brime 等[24]用IPM 、Brij 96、卵磷脂等制备了其o/w型微乳，平均粒径为45nm 。小鼠急性毒性试验（尾静脉给药）表明，微乳和市售Fungizone （两性霉素B 脱
氧胆酸钠悬浮液）的LD 50分别为2.9和1.4mg/kg，说明微乳的毒性大大下降，有望成为两性霉素B 的新型制剂。
微乳注入体内后会被血液稀释，因此须选择合适的组分及用量，以避免稀释过程中相转变和微乳粒径变大现象的发生。另外，所用表面活性剂必须安全无毒，用量也应在允许范围内，防止产生毒性、刺激性和溶血反应。在此基础上，还需开发更安全的表面活性剂，研制具有靶向和缓释等作用的微乳。4 口服给药系统4.1 肽类或蛋白类药物
微乳作为肽类或蛋白类药物口服制剂的新型载体，能提高生物利用度、增加疗效、降低毒性[25]。Ritschel [26]提出，肽类微乳口服后可通过淋巴管（无首过效应）或肠系膜管（有首过效应）进入体循环。肽类药物经胃肠道吸收时，其生物利用度与微乳的内相液滴粒径、油相类型、表面活性剂种类、pH 及药物的油水分配系数等有关[27]。通常只有亲脂性较强的药物才易经淋巴管吸收 。
环孢素A （ciclosporin A）水溶性差，普通口服制剂的生物利用度很低。目前已开发出用于器官移植术后治疗的环孢素A 微乳前体（premicroemulsion ）制剂Sandimmun Neoral ，包括口服溶液和软胶囊。微乳前体进入胃肠道后，先形成w/o型微乳，再发生相转变，形成o/w型微乳。与普通乳剂相比，微乳前体的药物吸收及血药浓度较少受进食和胃肠道活动规律的影响，个体间差异小；且吸收迅速，血药浓度的平均峰值提前1h ，平均峰值浓度提高59％，平均生物利用度提高29％[28, 29]。
Constantinides 等[30]将吸收较差的水溶性化合物或多肽制成微乳给予大鼠后，模型化合物（钙黄绿素）和肽类药物（纤维蛋白原受体拮抗剂S K &F 106760）在十二指肠的吸收显著增加。即使采用3.3ml/kg的剂量给药，4～6h 后也未见肉眼可见的组织变化。微乳化过程对多肽类药物的活性也无显著影响。
王召等[31]探讨了口服w/o型胰岛素微乳的吸收机理，用同位素标记法测定了狗上腔静脉（淋巴通道）、下腔静脉（肝门静脉通道）中的胰岛素浓度，
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考察药物经两种途径的吸收情况。结果表明，从淋巴转运的AUC 是从肝门静脉转运的1.69倍。微乳的肝门静脉吸收可能是小肠上皮细胞对微乳胞饮（pinocytosis ）作用的结果。4.2 其它药物
Kim 等[32]以Neobee M-5（一种中链脂肪酸甘油三酯）、吐温-80和三乙酸甘油酯制备了联苯双酯（bifendate ）微乳前体。与pH1.2盐酸溶液混合后，粒径为284nm ，在2h 内无明显变化，表明经胃肠给药后可较好地乳化分散，同时稳定性也较好。在体实验表明，该微乳前体与联苯双酯的羧甲纤维素钙溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。由于微乳前体中药物的含量较高，进入胃肠道后可迅速分散形成粒径很小的液滴，同时表面活性剂吐温-80在胃肠道中改变了膜的渗透性，均使药物的生物利用度显著提高。5 结语
微乳作为多肽和蛋白类药物载体，在粘膜和口服给药系统方面体现了强大的优势。又因强渗透性及缓释、靶向等特性，在透皮和注射给药方面的应用也迅速扩展。随着研究的不断深入，微乳制剂在药剂学领域将会有更广阔的前景。参考文献：
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Progress of Microemulsions in Modern Pharmaceutics
CHEN Hua-Bing, WENG Ting, YANG Xiang-Liang*
（Institute of Materia Medica, College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430074）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ： The applications of microemulsions in drug delivery systems including transdermal, mucosal, parenteraland oral delivery systems are reviewed, and some basic absorption mechanisms are also summarized.
Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ： microemulsion; drug delivery system; surfactant
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微乳在现代药剂学中的研究进展
陈华兵，翁 婷，杨祥良＊
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摘要：从透皮、粘膜、注射和口服给药系统等方面综述了微乳在现代药剂学中的研究进展以及微乳中药物的吸收机理。关键词：微乳；给药系统；表面活性剂
中图分类号：９４４．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００１－８２５５（２００４）０８－０５０２－０５
微乳由油、表面活性剂、助表面活性剂和亲水相组成，具有外观透明、热力学稳定、各向同性、分散相液滴粒径小于100nm 等特征，作为一种新型的给药系统具有稳定性好、溶解能力强、黏度低、制备简单、可用过滤法灭菌等优点。近20年来，微乳在药剂学领域受到广泛关注，已用于透皮、口服、注射、粘膜等多种给药途径的研究。
常用的微乳油相为中长链的甘油三酯、脂肪酸及其酯、植物油等，既能形成一定微乳区，又对药物有较大的溶解性。表面活性剂用量较大，须选用无毒、刺激性低者，如吐温、泊洛沙姆、苄泽（Brij ）类、聚氧乙烯氢化蓖麻油及卵磷脂等。助表面活性剂主要起降低界面张力、增加界面膜的流动性、调节亲水亲油平衡值等作用，常用小分子醇、胺、三乙酸甘油酯等。可通过绘制伪三元相图寻找微乳区，为处方筛选提供依据。另外，一些具有表面活性的药物对微乳的性质也有一定影响。因此分别绘制含药或不含药的微乳相图对微乳制剂的研究具有重要作用[1, 2]。
本文综述了微乳在几种给药系统中的应用。1 透皮给药系统1.1 透皮机理
微乳作为透皮给药制剂的载体，具有增加亲脂或亲水性药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度等优点。其透皮机理为：微乳对亲脂或亲水性药物均有较高的溶解度，给药后
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作者简介：陈华兵（１９７８），男，硕士，从事纳米制剂技术的开发。
杨祥良（１９６７），男，教授，从事药物新剂型及纳米制
剂技术的研究。
Ｔｅｌ：０２７－８７８０２７１１，８７４６２５２０；Ｆａｘ：０２７－８７４６２５１７Ｅ－ｍａｉｌ：ｃｈｅｎ．ｈｕａｂｉｎｇ＠１６３．ｃｏｍ
能够产生较高的浓度梯度；微乳中的某些组分具有促透作用；油相的种类及用量可改变药物的亲和力，有利于药物进入角质层。1.2 研究实例
Rhee 等[3]研究了不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯（IPM ）等对难溶性药物酮洛芬（ketoprofen ）的溶解性及其o/w型微乳透皮能力的影响。结果表明，酮洛芬在IPM 中的溶解度最大，油酸次之；但以油酸为油相的微乳透皮能力最好。这是因为油酸本身具有较强的促渗作用，能增加角质层中脂质的流动性。
卵磷脂既是生物膜的组成成分，又具有促透功能，在高浓度时对皮肤也无毒性或刺激性。用作表面活性剂时，既可减轻毒副作用，又可提高药物的渗透速率。例如，人体皮肤对用甘油三酯、大豆卵磷脂、正丁醇制备的o/w型酮洛芬微乳有较好的耐受性；其透皮速率也明显高于普通乳剂和卡波姆凝胶[4]。原因与微乳中较高的药物浓度、卵磷脂的促渗作用、微乳液滴粒径较小、与皮肤接触的面积较大有关。
水溶性药物阿扑吗啡（apomorphine ）口服给药时有明显的首过效应，生物利用度较低，临床一般采用注射给药。Peira 等[5]制备了药物含量较高的盐酸阿扑吗啡w/o型微乳，且水相中加入了辛酸为离子对试剂以增加药物的亲脂性，使药物更易透过角质层。离体小鼠透皮实验表明，药物释放呈伪零级模式。
微乳有机凝胶（microemulsion-based organogels）中含有网络状的导电通道，加入较高浓度的添加剂也不会发生w/o型微乳中常见的相转变现象；以有机相为连续相，可避免药物在亲水性连续相中降解的现象。用离子导入给药时，能降低皮肤中的水分
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损失，提高药物的渗透量[6]。
Kantaria 等[7]考察了由IPM 、二-（2-乙基己基）磺基琥珀酸酯（AOT ）、吐温及凝胶基质等组成的微乳有机凝胶中，水杨酸钠在离子导入下透皮吸收的情况。结果表明，离子导入的透皮速率比被动扩散高，且与药物浓度及电流密度成正比。另外，该凝胶的抗微生物能力比普通水凝胶和溶液剂强，这是因为凝胶中亲水性分散相粒径为纳米级，远小于细菌的体积，且连续相是非极性的，微生物难以生长。
卵磷脂在一些非极性有机溶剂如脂肪酸酯中可形成相互缠绕的网络结构，得到高黏度的卵磷脂微乳有机凝胶。具有载药量高、稳定性好、生理相容性好等特点。Dreher 等[8, 9]用大豆卵磷脂、棕榈酸异丙酯及少量水分别制备了吲哚美辛（indometacin ）和双氯芬酸（diclofenac ）卵磷脂微乳凝胶，并考察了透皮能力。结果表明，凝胶中药物渗透系数较低，但由于溶解度较大，在剂量较大时可形成较高的浓度梯度，从而得到较高的透皮速率。连续使用卵磷脂微乳凝胶5d 后，皮肤无明显刺激性反应出现。
微乳有机凝胶目前常作为水溶性药物载体，研究也处于起步阶段，但独特的优点使其有望成为新的研究热点。
甲氧沙林（methoxalen ）主要用于治疗牛皮癣、白癫风等皮肤病。Baroli 等[10]以IPM 、吐温-80、司盘-80和1, 2-辛二醇及水制备的微乳给药后，大部分药物滞留在皮肤内，滞留量是溶液剂的1.3～4.4倍。表明微乳不仅可用于全身给药，亦可用于局部给药。
2 粘膜给药系统
粘膜给药是用适合的载体使药物通过口腔、鼻、眼、直肠等粘膜进入体循环而起到全身作用的给药方式。微乳因其较强的促透能力，在粘膜给药方面已逐渐引起人们的关注。2.1 口腔粘膜
口腔粘膜覆盖着多层鳞状上皮细胞，药物的渗透系数低，但粘膜下血管丰富，药物透过后可直接进入血循环，且口腔粘膜的耐受力强，无类似于鼻粘毛的排斥反应，药物易附着，受刺激或破坏后能较好地恢复。
荧光标记法检测表明，胰岛素微乳口腔喷剂给药后可透过家兔口腔粘膜的上皮细胞进入血循环，显著降低家兔的血糖水平，当剂量为4.5u/kg时，降糖率可达53.5％，降糖作用持续5h 以上，平均生物利用度达29.2％[11]。
Ceschel 等[12]将具有抗炎、杀菌、抑制痛觉过敏症的香精油制成口腔粘膜微乳。离体实验表明，该制剂比水凝胶具有更强的粘膜穿透力。2.2 鼻粘膜
Li 等[13]用月桂酸乙酯为油相，吐温-80为表面活性剂，丙二醇和乙醇为助表面活性剂，制备了地西泮（diazepam ）的透鼻粘膜微乳。所得产品黏度低，可制成喷剂，便于给药。地西泮在微乳中的溶解度可达41mg/ml，能满足给药剂量的要求。动物实验表明，剂量为2mg/kg时，给药后2～3min 即达到最大血药浓度，生物利用度达50％，可用于癫痫持续状态的紧急救助。2.3 眼粘膜
常规滴眼液常存在给药次数多、药物脉冲释放、滞留时间短、损失量大、生物利用度低等不足。微乳用于眼部给药的研究始于1980年代，1990年代中期开始研究增多。与普通滴眼液相比，微乳滴眼液可显著提高药物的浓度，延长滞留时间及与角膜的接触时间，减少给药次数和药物的损失，提高生物利用度[14,15]。
眼用微乳的表面活性剂必须无刺激性或刺激性极低，常用泊洛沙姆和卵磷脂。通常水相中含有的缓冲液、抗菌剂、等渗剂等以及盐的浓度和pH 均会影响微乳的形成，因此必须综合考虑。
家兔角膜离体渗透实验表明，眼用吲哚美辛亚微乳的渗透系数远高于市售滴眼液Indocollyre [16]。Elbaz 等[17]制备的毛果芸香碱亚微乳滴眼液表面带正电荷，可与带负电的角膜结合，延长滞留时间，增加药物的释放量。毒理实验表明，带正电的亚微乳不会引起刺激性和炎症反应，可用于眼部给药[18]。
微乳能提高粘膜给药的生物利用度，有望成为多肽等药物的载体，但研究尚处于起步阶段。3 注射给药系统
微乳液滴的粒径小于血红细胞，黏度低，同时
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还具有注射体积小、缓释、靶向以及毒副作用小等特点，常用于难溶性药物的注射给药。
Lee 等[19]用豆油为油相、甘油为助表面活性剂，分别以磷脂和泊洛沙姆338为表面活性剂制备了两种布洛芬辛酯微乳。静注后，磷脂微乳在体循环中很快消除，主要分布于肝、脾、肺等器官；泊洛沙姆微乳的滞留时间较长，药物在炎症部位的浓度较高，是磷脂微乳的7倍。原因是卵磷脂易被网状内皮系统丰富的器官摄取，而泊洛沙姆 338则不易被识别与吞噬，可起到缓释和靶向的作用。吐温-80和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇（DSPE-PEG ）也具有与泊洛沙姆338相似的作用。
氟比洛芬（flurbiprofen ）是难溶性药物，可通过结构修饰增加水溶性。Park 等[20]将其制成了o/w型微乳，药物含量比在磷酸盐缓冲液中显著提高，从而减少了注射体积。以DSPE-PEG 和卵磷脂为表面活性剂，乙醇为助表面活性剂制得的微乳经注射给药后，AUC 明显高于溶液剂和乳剂，同时减少了网状内皮系统对微乳的吞噬[21]。
紫杉醇注射剂Taxol 在临床应用中常出现过敏反应，其中的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL ）是引起过敏反应的主要原因。He 等[22]用卵磷脂、泊洛沙姆188和大大减量的Cremophor EL制备了紫杉醇微乳注射液。动物实验表明，猪对该微乳的过敏反应明显减轻。与Taxol 相比，微乳在大鼠体内的消除速率慢，血药浓度高，血循环时间长。原因是微乳粒径为17.2nm ，能避开网状内皮细胞的吸收和吞噬，从而延长循环时间。
仝新勇等[23]制备的尼莫地平（nimodipine ）微乳经静脉给药后，小鼠脑内药物浓度明显提高，显示出明显的脑靶向性。这是因为微乳中的油相增强了药物与脑组织的亲和性，且内相（油相）粒径仅为（36.3±6.5）nm ，从而使包裹于油相的药物迅速通过血脑屏障，提高药物在脑内的分布。
两性霉素B （amphotericin B）的普通制剂在治疗剂量下有严重的毒副作用，限制了临床应用。Brime 等[24]用IPM 、Brij 96、卵磷脂等制备了其o/w型微乳，平均粒径为45nm 。小鼠急性毒性试验（尾静脉给药）表明，微乳和市售Fungizone （两性霉素B 脱
氧胆酸钠悬浮液）的LD 50分别为2.9和1.4mg/kg，说明微乳的毒性大大下降，有望成为两性霉素B 的新型制剂。
微乳注入体内后会被血液稀释，因此须选择合适的组分及用量，以避免稀释过程中相转变和微乳粒径变大现象的发生。另外，所用表面活性剂必须安全无毒，用量也应在允许范围内，防止产生毒性、刺激性和溶血反应。在此基础上，还需开发更安全的表面活性剂，研制具有靶向和缓释等作用的微乳。4 口服给药系统4.1 肽类或蛋白类药物
微乳作为肽类或蛋白类药物口服制剂的新型载体，能提高生物利用度、增加疗效、降低毒性[25]。Ritschel [26]提出，肽类微乳口服后可通过淋巴管（无首过效应）或肠系膜管（有首过效应）进入体循环。肽类药物经胃肠道吸收时，其生物利用度与微乳的内相液滴粒径、油相类型、表面活性剂种类、pH 及药物的油水分配系数等有关[27]。通常只有亲脂性较强的药物才易经淋巴管吸收 。
环孢素A （ciclosporin A）水溶性差，普通口服制剂的生物利用度很低。目前已开发出用于器官移植术后治疗的环孢素A 微乳前体（premicroemulsion ）制剂Sandimmun Neoral ，包括口服溶液和软胶囊。微乳前体进入胃肠道后，先形成w/o型微乳，再发生相转变，形成o/w型微乳。与普通乳剂相比，微乳前体的药物吸收及血药浓度较少受进食和胃肠道活动规律的影响，个体间差异小；且吸收迅速，血药浓度的平均峰值提前1h ，平均峰值浓度提高59％，平均生物利用度提高29％[28, 29]。
Constantinides 等[30]将吸收较差的水溶性化合物或多肽制成微乳给予大鼠后，模型化合物（钙黄绿素）和肽类药物（纤维蛋白原受体拮抗剂S K &F 106760）在十二指肠的吸收显著增加。即使采用3.3ml/kg的剂量给药，4～6h 后也未见肉眼可见的组织变化。微乳化过程对多肽类药物的活性也无显著影响。
王召等[31]探讨了口服w/o型胰岛素微乳的吸收机理，用同位素标记法测定了狗上腔静脉（淋巴通道）、下腔静脉（肝门静脉通道）中的胰岛素浓度，
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考察药物经两种途径的吸收情况。结果表明，从淋巴转运的AUC 是从肝门静脉转运的1.69倍。微乳的肝门静脉吸收可能是小肠上皮细胞对微乳胞饮（pinocytosis ）作用的结果。4.2 其它药物
Kim 等[32]以Neobee M-5（一种中链脂肪酸甘油三酯）、吐温-80和三乙酸甘油酯制备了联苯双酯（bifendate ）微乳前体。与pH1.2盐酸溶液混合后，粒径为284nm ，在2h 内无明显变化，表明经胃肠给药后可较好地乳化分散，同时稳定性也较好。在体实验表明，该微乳前体与联苯双酯的羧甲纤维素钙溶液相比，生物利用度提高了9.8倍。由于微乳前体中药物的含量较高，进入胃肠道后可迅速分散形成粒径很小的液滴，同时表面活性剂吐温-80在胃肠道中改变了膜的渗透性，均使药物的生物利用度显著提高。5 结语
微乳作为多肽和蛋白类药物载体，在粘膜和口服给药系统方面体现了强大的优势。又因强渗透性及缓释、靶向等特性，在透皮和注射给药方面的应用也迅速扩展。随着研究的不断深入，微乳制剂在药剂学领域将会有更广阔的前景。参考文献：
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Progress of Microemulsions in Modern Pharmaceutics
CHEN Hua-Bing, WENG Ting, YANG Xiang-Liang*
（Institute of Materia Medica, College of Life Science and Technology, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430074）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ： The applications of microemulsions in drug delivery systems including transdermal, mucosal, parenteraland oral delivery systems are reviewed, and some basic absorption mechanisms are also summarized.
Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ： microemulsion; drug delivery system; surfactant
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