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胰岛１３细胞胰岛素信号转导通路
罗怡曹仁贤
【摘要】胰岛Ｓ细胞上存在着胰岛素受体（１Ｒ）及胰岛素受体底物（ＩＲｓ），这些蛋白及其下游信号
蛋白构成了复杂的信号转导通路，调控胰岛素的分泌，维持Ｂ细胞的生｝乇、增殖和存活。其主要途径
是磷脂酰肌醇一３一激酶（Ｐ【３Ｋ）信号转导途径和钙通道及其相关途径。Ｂ细胞ＩＲ、ｍｓ基周敲除鼠表现ｍ糖耐量异常或糖屎病症状。对这一信号通路的深入研究有利于进一步阐明糖球病的发病机制并为糖
尿病的治疗提供新思路。
【关键词】胰岛Ｇ细胞；胰岛索；信号转导通路；２型糖尿病
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（加柳ｗＪ助以灯ｉ删ｆ朋ｄ曲，２００６，２６：３７—３９）
近年来，２型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是糖尿病的两大主要发病机制。多年以来，人们一直认为只在外周靶组织如肝脏、肌肉、脂肪组织中存在着胰岛素受体（ＩＲ），因而强调外周胰岛素抵抗。１９９５年，｝Ｉｄ—ｋ等通过逆转录．聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）方法证明了在胰岛Ｂ细胞上也有氓和胰岛素受体底物（ＩＲｓ）一ｌｒｎＲＮＡ的表达。继而在Ｂ细胞上也发现了ＩＲ信号转导通路。外周靶组织主要存在的胰岛素信号转导
通路为磷脂酰肌醇．３一激酶（Ｐ１３Ｋ）和Ｒａｓ途径。而在
外源性胰岛素和（或）葡萄糖刺激产生的胰岛素与胰岛口细胞膜上的ＩＲ结合后，激活受体的内源性
酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化和ＩＲｓ的酪氨酸
磷酸化。活化的ＩＲｓ迁移到细胞膜，通过磷酸酪氨酸结合域（ＰＴＢ）将磷酸酪氨酸锚定在ｍｓ酪氨酸激酶上。其后，酪氨酸磷酸化的ｍｓ通过其ｓＨ２结构域招募到Ｈ３Ｋ的８５ｋｕ的调节亚单位（Ｐ８５）。Ｐ８５
与磷酸肌醇的３７磷酸结合，将磷脂酰肌醇一磷酸
（Ｐ１１））转化为磷脂酰肌醇二磷酸（ＰＩＰ２）和磷脂酰肌醇三磷酸（Ｐ衅３），这些产物是胰岛素和其他生长园子的第二信使，成为下游信号分子的锚定位点。其下游的信号分子为磷酸肌醇依赖的蛋白激酶一１
（ＰＤＫｌ）和（或）蛋白激酶ｃ（ＰＫｃ）的某一亚型。ＰＤＫｌ
８细胞其主要通路为Ｐ１３Ｋ信号转导途径和钙通道及其相关途径＿】Ｊ。现简要介绍如下。
ｌ
ｍ．Ⅱ峪．Ｐ１３Ｋ途径
在胰岛Ｂ细胞上分布的主要是ＩＲｓ．１和ＩＲＳ．２，
接着激活蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ，也称为Ａｋｔ）和某一非典型ＰＫｃ亚型。活化的ＰＫＢ通过丝／苏氨酸磷酸化使糖原合成激酶．３（ＧｓＫ３）失活，同时激活另一个蛋白激酶——哺乳动物的雷帕霉素靶点（ｒ玎ｔＩＤＲ），导致下游的７０ｋｕ—ｓ６激酶（ｐ７０“）磷酸化而激活”Ｊ。而ｍＴｏＲ激酶也可以作为“ＡＴＰ感受器”激活ｐ７０“而不需要通过ｃａ２＋／ｃＡＭＰ，从而控制蛋白的合成、加强基因的转录、促使８细胞肥大－３Ｊ，并产生其他生物效
应【４ｊ。ＰＫＢ也可以直接使某些转录因子丝／苏氨酸
ＩＲｓ—ｌ在整个胰岛上广泛分布，Ⅱ玛．２则主要分布在胰岛的外周，二者有不同的生理作用。ＩＲｓ．１通过Ｐ１３Ｋ和钙通道及其相关途径（见下详述）控制胰岛
素的分泌；ＩＲｓ．２则至少可以通过Ｐ１３Ｋ和丝裂原活化蛋白激酶（Ｍ＾ＰＫ）两条通路调控口细胞的生长、存
活和有丝分裂…。Ｐ１３Ｋ是一种脂质激酶，在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用。
磷酸化，导致细胞有丝分裂。ＩＲｓ．１主要通过此途径发挥作用。
而ＩＲｓ．２可通过上述途径控制机体蛋白的合成
作者单位：４２】００１衡阳．南华大学附属第一医院内分泌科
万方数据
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和ｐ细胞的肥大。此外，其还可以激活Ｒａｓ途径。Ｒａｓ可沿两条通路被激活：（１）活化的ＩＲ激活ＩＲＳ＿２蛋白，后者将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白２（Ｇｄ）２），它再与信号蛋白ＧＤＰ／Ｇ即交换因子（ｒＤｓｏｓ）相互作用，将失活的Ｒａｓ．ＧＤＰ转变成活化的
Ｒａｓ－ｃｒ『Ｐ，进而激活Ｒａｓ。（２）ｍ不经过ＩＲｓ＿２蛋白，
直接使信号蛋白ｓｈｃ的酪氨酸磷酸化，ｓｈｃ再与Ｇｒｂ２相结合，经ｍＳＯｓ激活Ｒａｓ。激活的Ｒ日ｓ—Ｇ口募集Ｒａｆ丝氨酸激酶，依次使Ｍ舡ＩＫ激酶（ＭＡＰＫＫ，也
称皿Ｋ）、ＭＡＰＫ［细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）．１和．２
亚型］磷酸化。激活的㈣继而激活其他蛋白激
酶，如ｐ９０核糖体亚单位（—ＤＲｓ‘），产生一系列生理效应，如诱导基因转录、参与调控细胞凋亡等。此外，ＩＲｓ—ｌ／Ｐ１３Ｋ途径可通过与内质网相互作用使胞内ｃａ２＋升高Ｌ５一，激活钙通道及其相关途径。该途径非常复杂，将在下文单独列出。
８细胞ｍ特异敲除（Ｂ蚴）鼠不能充分地对葡
萄糖刺激产生应答，出现年龄依赖的胰岛缩小和Ｂ细胞数量减少，表现出进行性加重的葡萄糖不耐
受＿６・。而转染了过度表达ｍ的ＦｒＣ６．Ｆ７细胞系小
鼠与正常对照组相比，其基础和葡萄糖刺激的胰岛
素分泌明显增强。Ⅲ的缺失可导致新生鼠的死亡
和人类的妖精貌综合征。Ｂ细胞上含杂合无效等位基因ｌＲ和ＩＲｓ鼠（含ｍ基因，不含ｍＳ基因，即ＩＲ／ＩＲｓ—ｌ“一）表现出高胰岛素血症和口细胞增生，最终发生糖尿病。缺乏ＩＲＳ．１的细胞其胰岛素含量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌都减少。口细胞ＩＲｓ．１敲除鼠生长停滞，具有轻度的胰岛素抵抗、高胰岛素血症
和ｐ细胞肥大，无明显的糖尿病症状。而目细胞
ｍｓ一２敲除鼠则很早就出现口细胞功能障碍，发生２型糖尿病，且在胰岛萎缩后才表现出Ｂ细胞功能衰竭。Ｐ１３Ｋ的ｐ８５ａ－／一调节Ⅱ单位缺失鼠其Ｐ１３Ｋ活
性亦比正常鼠减少了８０％。２钙通道及其相关途径
Ｂ细胞膜上存在电压门控的钙通道，主要为Ｌ型，即慢钙通道。当给予外源性胰岛素和（或）促胰
岛素分泌剂刺激时，可引起胞内Ａ口／ＡＤＰ比率的改
变，导致钾通道的关闭，进而Ｌ型钙通道开放，ｃａ２＋
内流引起胞质中钙离子浓度的增加。其中钙通道的陆亚基的作用已经阐明。口细胞岛亚基缺失鼠ＰＩＰ３的形成以及ｃａ２＋从胞内钙库的动员增加，使葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，表现出更有效的糖代谢【７Ｊ。同时Ⅱ峪．１／Ｐ１３Ｋ途径的激活，使ｃａ２＋从胞内钙库释放，胞质中的ｃａ２＋浓度明显增高。增高的ｃａ２＋对胰
岛Ｂ细胞自分泌胰岛素有重要作用。
增高的ｃａ２＋可直接激活胰岛素的胞吐。另外，ｃｆ＋可活化磷酸二酯酶（Ｐ【ｌＥ）；也可通过钙调素（ｃａＭ）活化腺苷酸环化酶，使ｃＡＭＰ浓度升高，二者
万方数据
共同调节ｃ埘激酶Ⅳ水平。ｃａ２＋／ｃａＭ可使ＰＤＥ磷
酸化或脱磷酸化，调节ＰＤＥ活性，激活远端的蛋白
激酶通路∞，包括ｃａ２＋和ｃ删依赖的蛋白激酶（ｃ枷Ｋ）、蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）、ＰＫＢ和ＰＫｃ。ＰＫＡ可作
为Ｒａｓ的下游信号及ＭＡＰＫ／ＥＲＫ激酶（ＭＫＫ）的上
游信号，通过磷酸化激活Ｒ止ｌ介导ＥＲＫ．１／２磷酸化。ＰＫＡ、ＰＫｃ通路可放大Ｂ细胞的兴奋．收缩偶联，加强胰岛素对葡萄糖的应答，二者进一步保证了Ｂ细胞完整的双相胰岛素分泌＾９Ｊ，而第一时相胰岛素
分泌减少或缺失是２型糖尿病的早期表现，故而对
这一途径的干预可以用于糖尿病的早期治疗。
在口细胞上也存在㈨ＫⅣ及其上游蛋白激酶
（ｃ枷．ＫＫ）。ｃａ２＋和ｃ枷结合形成复合体，可激活ｃ枷．ＫＫ／ｃａ：Ｍ—ＫⅣ级联。ｃ枷激酶Ⅳ定位于细胞核，
可以磷酸化转录因子，如ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白
（㈣）和血浆应答因子。磷酸化的ｃＲＥＢ通过与
下游的ｃＲＥＢ结合蛋白结合而发挥作用。而ｃＲＥＢ结合蛋白１是ｃ．Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）和ＭＡＰＫ的靶目标【Ｉ…。它调控着胰岛素基因合成，在胰岛素生
物合成中起着重要作用。
有证据表明，ｌＲｓ—ｌ和内质网／肌浆网ｃａ２＋．Ａ皿
酶（ｓＥＲｃＡ）都定位在内质网上，二者可直接结
合¨“。ｓＥＲｃＡ是一内在膜蛋白，是将胞内的ｃａ２＋
保留在内质网腔的主要钙泵＿１２ｊ。在８细胞上有
ｓＥＲｃＡ２ｂ和３存在。ｓＥＲｃＡ３与钙的亲和力低于其
他ｓＥＲｃＡ家族成员，其中ｓＥＲｃＡ３ｂ和３ｅ与钙的亲
和力低于蜘ＲｃＡ３ａ。在信号转导通路中，ｓＥＲｃＡ作为皿ｓ－１的下游效应子。胰岛素刺激导致ＩＲｓ．１和ｓＥＲｃＡ３ｂ的结合增加，从而抑制胞内ｃａ２＋一Ａ１Ｐ酶，使进入内质网和肌浆网的Ｃａ２＋减少，增加了胞内ｃａ２＋，增强胰岛素的分泌【８ｌ。ｓＥＲｃＡ的特异性抑制剂毒胡萝ｈ素町引起Ｂ细胞中ｃａ２＋浓度的升高以
及葡萄糖刺激的胰岛素的短时分泌增加。过度表达
的Ⅲ和ｍｓ＿ｌ可升高胞内ｃａ２＋水平，促进胰岛素的分泌。缺乏ＩＲｓ一１能改变日细胞ｃａ２＋浓度和ｓＥＲ．ｃＡ２ｂ和３的表达。Ⅱ玛基因敲除鼠表现出明显的胞内游离ｃａ２一浓度的短期增加，同时胰岛素的胞吐量减少。胰岛索刺激后胞内正常的ｃａ２＋浓度波动和氧耗被破坏。ＩＲｓ—ｌ调控胰岛素的分泌与ｃａ２＋信号及ｓＥＲｃＡ２ｂ和３基因的表达有关【ｌ…，这说明胰岛素可见，Ｂ细胞ｍ、Ⅲｓ．１和ＩＲｓ．２及其通路和２型的发现，产生了一个新的概念“胰岛素的自分泌调Ｊ，还有的认为不
抵抗与胰岛素分泌缺陷有直接关系。在ｌ型和２型
糖尿病中都存在着胞内ｃａ２＋浓度的异常。
糖尿病有密切关系。ｍ、ＩＲｓ一１和ｌｓＲ．２在口细胞上控”。有学者认为它对胰岛素的分泌起负反馈作用ＬＩ。“ｆ，有的认为起正反馈作用Ｌ５起作用［１７］。
璺匦囱佥婆垡邈苤查２塑至１旦蔓堑查篁！塑丛婴』ｇ四Ｑ匦趔§熊尘：地Ⅸ型２业§，堡！堑，！！．！通过对这些蛋白及其信号通路的研究，人们逐渐认识到８细胞在糖尿病的发生中起重要作用，它把胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗这两个２型糖尿病的主要发病机制直接联系起来＿１５－…。国内学者提出了“胰岛口细胞自身胰岛素抵抗或中心性胰岛素抵抗”的新说法…Ｊ，也使人们研究的重点开始重新聚集到口细胞本身，为阐明糖尿病的发病机制带来了新的认识，也会为糖尿病的防治提供新的思路和方法。
以上仅简要介绍了胰岛口细胞胰岛素信号转导的主要通路。它和其他信号转导通路一样，错综复杂，彼此互相联系形成“交谈”，而非孤立的作用。这些信号转导通路对胰岛素的分泌，口细胞的生长、增殖、存活起着至关重要的作用。对通路的进一步深入的研究，使人们对糖尿病的发病机制有了更深入
的理解，为糖尿病的防治提供新思路。
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胰岛１３细胞胰岛素信号转导通路
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【摘要】胰岛Ｓ细胞上存在着胰岛素受体（１Ｒ）及胰岛素受体底物（ＩＲｓ），这些蛋白及其下游信号
蛋白构成了复杂的信号转导通路，调控胰岛素的分泌，维持Ｂ细胞的生｝乇、增殖和存活。其主要途径
是磷脂酰肌醇一３一激酶（Ｐ【３Ｋ）信号转导途径和钙通道及其相关途径。Ｂ细胞ＩＲ、ｍｓ基周敲除鼠表现ｍ糖耐量异常或糖屎病症状。对这一信号通路的深入研究有利于进一步阐明糖球病的发病机制并为糖
尿病的治疗提供新思路。
【关键词】胰岛Ｇ细胞；胰岛索；信号转导通路；２型糖尿病
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（加柳ｗＪ助以灯ｉ删ｆ朋ｄ曲，２００６，２６：３７—３９）
近年来，２型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是糖尿病的两大主要发病机制。多年以来，人们一直认为只在外周靶组织如肝脏、肌肉、脂肪组织中存在着胰岛素受体（ＩＲ），因而强调外周胰岛素抵抗。１９９５年，｝Ｉｄ—ｋ等通过逆转录．聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）方法证明了在胰岛Ｂ细胞上也有氓和胰岛素受体底物（ＩＲｓ）一ｌｒｎＲＮＡ的表达。继而在Ｂ细胞上也发现了ＩＲ信号转导通路。外周靶组织主要存在的胰岛素信号转导
通路为磷脂酰肌醇．３一激酶（Ｐ１３Ｋ）和Ｒａｓ途径。而在
外源性胰岛素和（或）葡萄糖刺激产生的胰岛素与胰岛口细胞膜上的ＩＲ结合后，激活受体的内源性
酪氨酸激酶活性，导致自身磷酸化和ＩＲｓ的酪氨酸
磷酸化。活化的ＩＲｓ迁移到细胞膜，通过磷酸酪氨酸结合域（ＰＴＢ）将磷酸酪氨酸锚定在ｍｓ酪氨酸激酶上。其后，酪氨酸磷酸化的ｍｓ通过其ｓＨ２结构域招募到Ｈ３Ｋ的８５ｋｕ的调节亚单位（Ｐ８５）。Ｐ８５
与磷酸肌醇的３７磷酸结合，将磷脂酰肌醇一磷酸
（Ｐ１１））转化为磷脂酰肌醇二磷酸（ＰＩＰ２）和磷脂酰肌醇三磷酸（Ｐ衅３），这些产物是胰岛素和其他生长园子的第二信使，成为下游信号分子的锚定位点。其下游的信号分子为磷酸肌醇依赖的蛋白激酶一１
（ＰＤＫｌ）和（或）蛋白激酶ｃ（ＰＫｃ）的某一亚型。ＰＤＫｌ
８细胞其主要通路为Ｐ１３Ｋ信号转导途径和钙通道及其相关途径＿】Ｊ。现简要介绍如下。
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ｍ．Ⅱ峪．Ｐ１３Ｋ途径
在胰岛Ｂ细胞上分布的主要是ＩＲｓ．１和ＩＲＳ．２，
接着激活蛋白激酶Ｂ（ＰＫＢ，也称为Ａｋｔ）和某一非典型ＰＫｃ亚型。活化的ＰＫＢ通过丝／苏氨酸磷酸化使糖原合成激酶．３（ＧｓＫ３）失活，同时激活另一个蛋白激酶——哺乳动物的雷帕霉素靶点（ｒ玎ｔＩＤＲ），导致下游的７０ｋｕ—ｓ６激酶（ｐ７０“）磷酸化而激活”Ｊ。而ｍＴｏＲ激酶也可以作为“ＡＴＰ感受器”激活ｐ７０“而不需要通过ｃａ２＋／ｃＡＭＰ，从而控制蛋白的合成、加强基因的转录、促使８细胞肥大－３Ｊ，并产生其他生物效
应【４ｊ。ＰＫＢ也可以直接使某些转录因子丝／苏氨酸
ＩＲｓ—ｌ在整个胰岛上广泛分布，Ⅱ玛．２则主要分布在胰岛的外周，二者有不同的生理作用。ＩＲｓ．１通过Ｐ１３Ｋ和钙通道及其相关途径（见下详述）控制胰岛
素的分泌；ＩＲｓ．２则至少可以通过Ｐ１３Ｋ和丝裂原活化蛋白激酶（Ｍ＾ＰＫ）两条通路调控口细胞的生长、存
活和有丝分裂…。Ｐ１３Ｋ是一种脂质激酶，在介导胰岛素的代谢效应中起关键性作用。
磷酸化，导致细胞有丝分裂。ＩＲｓ．１主要通过此途径发挥作用。
而ＩＲｓ．２可通过上述途径控制机体蛋白的合成
作者单位：４２】００１衡阳．南华大学附属第一医院内分泌科
万方数据
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和ｐ细胞的肥大。此外，其还可以激活Ｒａｓ途径。Ｒａｓ可沿两条通路被激活：（１）活化的ＩＲ激活ＩＲＳ＿２蛋白，后者将信号传至适配蛋白生长因子受体结合蛋白２（Ｇｄ）２），它再与信号蛋白ＧＤＰ／Ｇ即交换因子（ｒＤｓｏｓ）相互作用，将失活的Ｒａｓ．ＧＤＰ转变成活化的
Ｒａｓ－ｃｒ『Ｐ，进而激活Ｒａｓ。（２）ｍ不经过ＩＲｓ＿２蛋白，
直接使信号蛋白ｓｈｃ的酪氨酸磷酸化，ｓｈｃ再与Ｇｒｂ２相结合，经ｍＳＯｓ激活Ｒａｓ。激活的Ｒ日ｓ—Ｇ口募集Ｒａｆ丝氨酸激酶，依次使Ｍ舡ＩＫ激酶（ＭＡＰＫＫ，也
称皿Ｋ）、ＭＡＰＫ［细胞外信号调节激酶（ＥＲＫ）．１和．２
亚型］磷酸化。激活的㈣继而激活其他蛋白激
酶，如ｐ９０核糖体亚单位（—ＤＲｓ‘），产生一系列生理效应，如诱导基因转录、参与调控细胞凋亡等。此外，ＩＲｓ—ｌ／Ｐ１３Ｋ途径可通过与内质网相互作用使胞内ｃａ２＋升高Ｌ５一，激活钙通道及其相关途径。该途径非常复杂，将在下文单独列出。
８细胞ｍ特异敲除（Ｂ蚴）鼠不能充分地对葡
萄糖刺激产生应答，出现年龄依赖的胰岛缩小和Ｂ细胞数量减少，表现出进行性加重的葡萄糖不耐
受＿６・。而转染了过度表达ｍ的ＦｒＣ６．Ｆ７细胞系小
鼠与正常对照组相比，其基础和葡萄糖刺激的胰岛
素分泌明显增强。Ⅲ的缺失可导致新生鼠的死亡
和人类的妖精貌综合征。Ｂ细胞上含杂合无效等位基因ｌＲ和ＩＲｓ鼠（含ｍ基因，不含ｍＳ基因，即ＩＲ／ＩＲｓ—ｌ“一）表现出高胰岛素血症和口细胞增生，最终发生糖尿病。缺乏ＩＲＳ．１的细胞其胰岛素含量和葡萄糖刺激的胰岛素分泌都减少。口细胞ＩＲｓ．１敲除鼠生长停滞，具有轻度的胰岛素抵抗、高胰岛素血症
和ｐ细胞肥大，无明显的糖尿病症状。而目细胞
ｍｓ一２敲除鼠则很早就出现口细胞功能障碍，发生２型糖尿病，且在胰岛萎缩后才表现出Ｂ细胞功能衰竭。Ｐ１３Ｋ的ｐ８５ａ－／一调节Ⅱ单位缺失鼠其Ｐ１３Ｋ活
性亦比正常鼠减少了８０％。２钙通道及其相关途径
Ｂ细胞膜上存在电压门控的钙通道，主要为Ｌ型，即慢钙通道。当给予外源性胰岛素和（或）促胰
岛素分泌剂刺激时，可引起胞内Ａ口／ＡＤＰ比率的改
变，导致钾通道的关闭，进而Ｌ型钙通道开放，ｃａ２＋
内流引起胞质中钙离子浓度的增加。其中钙通道的陆亚基的作用已经阐明。口细胞岛亚基缺失鼠ＰＩＰ３的形成以及ｃａ２＋从胞内钙库的动员增加，使葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，表现出更有效的糖代谢【７Ｊ。同时Ⅱ峪．１／Ｐ１３Ｋ途径的激活，使ｃａ２＋从胞内钙库释放，胞质中的ｃａ２＋浓度明显增高。增高的ｃａ２＋对胰
岛Ｂ细胞自分泌胰岛素有重要作用。
增高的ｃａ２＋可直接激活胰岛素的胞吐。另外，ｃｆ＋可活化磷酸二酯酶（Ｐ【ｌＥ）；也可通过钙调素（ｃａＭ）活化腺苷酸环化酶，使ｃＡＭＰ浓度升高，二者
万方数据
共同调节ｃ埘激酶Ⅳ水平。ｃａ２＋／ｃａＭ可使ＰＤＥ磷
酸化或脱磷酸化，调节ＰＤＥ活性，激活远端的蛋白
激酶通路∞，包括ｃａ２＋和ｃ删依赖的蛋白激酶（ｃ枷Ｋ）、蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）、ＰＫＢ和ＰＫｃ。ＰＫＡ可作
为Ｒａｓ的下游信号及ＭＡＰＫ／ＥＲＫ激酶（ＭＫＫ）的上
游信号，通过磷酸化激活Ｒ止ｌ介导ＥＲＫ．１／２磷酸化。ＰＫＡ、ＰＫｃ通路可放大Ｂ细胞的兴奋．收缩偶联，加强胰岛素对葡萄糖的应答，二者进一步保证了Ｂ细胞完整的双相胰岛素分泌＾９Ｊ，而第一时相胰岛素
分泌减少或缺失是２型糖尿病的早期表现，故而对
这一途径的干预可以用于糖尿病的早期治疗。
在口细胞上也存在㈨ＫⅣ及其上游蛋白激酶
（ｃ枷．ＫＫ）。ｃａ２＋和ｃ枷结合形成复合体，可激活ｃ枷．ＫＫ／ｃａ：Ｍ—ＫⅣ级联。ｃ枷激酶Ⅳ定位于细胞核，
可以磷酸化转录因子，如ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白
（㈣）和血浆应答因子。磷酸化的ｃＲＥＢ通过与
下游的ｃＲＥＢ结合蛋白结合而发挥作用。而ｃＲＥＢ结合蛋白１是ｃ．Ｊｕｎ氨基末端激酶（ＪＮＫ）和ＭＡＰＫ的靶目标【Ｉ…。它调控着胰岛素基因合成，在胰岛素生
物合成中起着重要作用。
有证据表明，ｌＲｓ—ｌ和内质网／肌浆网ｃａ２＋．Ａ皿
酶（ｓＥＲｃＡ）都定位在内质网上，二者可直接结
合¨“。ｓＥＲｃＡ是一内在膜蛋白，是将胞内的ｃａ２＋
保留在内质网腔的主要钙泵＿１２ｊ。在８细胞上有
ｓＥＲｃＡ２ｂ和３存在。ｓＥＲｃＡ３与钙的亲和力低于其
他ｓＥＲｃＡ家族成员，其中ｓＥＲｃＡ３ｂ和３ｅ与钙的亲
和力低于蜘ＲｃＡ３ａ。在信号转导通路中，ｓＥＲｃＡ作为皿ｓ－１的下游效应子。胰岛素刺激导致ＩＲｓ．１和ｓＥＲｃＡ３ｂ的结合增加，从而抑制胞内ｃａ２＋一Ａ１Ｐ酶，使进入内质网和肌浆网的Ｃａ２＋减少，增加了胞内ｃａ２＋，增强胰岛素的分泌【８ｌ。ｓＥＲｃＡ的特异性抑制剂毒胡萝ｈ素町引起Ｂ细胞中ｃａ２＋浓度的升高以
及葡萄糖刺激的胰岛素的短时分泌增加。过度表达
的Ⅲ和ｍｓ＿ｌ可升高胞内ｃａ２＋水平，促进胰岛素的分泌。缺乏ＩＲｓ一１能改变日细胞ｃａ２＋浓度和ｓＥＲ．ｃＡ２ｂ和３的表达。Ⅱ玛基因敲除鼠表现出明显的胞内游离ｃａ２一浓度的短期增加，同时胰岛素的胞吐量减少。胰岛索刺激后胞内正常的ｃａ２＋浓度波动和氧耗被破坏。ＩＲｓ—ｌ调控胰岛素的分泌与ｃａ２＋信号及ｓＥＲｃＡ２ｂ和３基因的表达有关【ｌ…，这说明胰岛素可见，Ｂ细胞ｍ、Ⅲｓ．１和ＩＲｓ．２及其通路和２型的发现，产生了一个新的概念“胰岛素的自分泌调Ｊ，还有的认为不
抵抗与胰岛素分泌缺陷有直接关系。在ｌ型和２型
糖尿病中都存在着胞内ｃａ２＋浓度的异常。
糖尿病有密切关系。ｍ、ＩＲｓ一１和ｌｓＲ．２在口细胞上控”。有学者认为它对胰岛素的分泌起负反馈作用ＬＩ。“ｆ，有的认为起正反馈作用Ｌ５起作用［１７］。
璺匦囱佥婆垡邈苤查２塑至１旦蔓堑查篁！塑丛婴』ｇ四Ｑ匦趔§熊尘：地Ⅸ型２业§，堡！堑，！！．！通过对这些蛋白及其信号通路的研究，人们逐渐认识到８细胞在糖尿病的发生中起重要作用，它把胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗这两个２型糖尿病的主要发病机制直接联系起来＿１５－…。国内学者提出了“胰岛口细胞自身胰岛素抵抗或中心性胰岛素抵抗”的新说法…Ｊ，也使人们研究的重点开始重新聚集到口细胞本身，为阐明糖尿病的发病机制带来了新的认识，也会为糖尿病的防治提供新的思路和方法。
以上仅简要介绍了胰岛口细胞胰岛素信号转导的主要通路。它和其他信号转导通路一样，错综复杂，彼此互相联系形成“交谈”，而非孤立的作用。这些信号转导通路对胰岛素的分泌，口细胞的生长、增殖、存活起着至关重要的作用。对通路的进一步深入的研究，使人们对糖尿病的发病机制有了更深入
的理解，为糖尿病的防治提供新思路。
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