作者：王宇明 第三军医大学西南医院全军感染病研究所
【编者按】在日前召开（2011年9月14至17日）的甘肃兰州召开的“第六届全国疑难及重症肝病大会”上，不同领域的肝病专家在肝病相关新技术、新药物、新方法的推广方面各抒己见。这篇论文是第三军医大学西南医院的王宇明教授的精彩发言。
肝衰竭（liver failure）是多种病因引起的严重肝损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍甚至失代偿，并出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，病死率高。其预后常与病因、发病年龄、病程、治疗时间及治疗应答等多种因素。目前，肝衰竭的处理仍是世界性难题。随着近年对有关肝衰竭处理的研究不断深入，已获得长足进步。然而，鉴于肝衰竭处理与其分型诊断及其机制密切相关，其间问题众多，国内外意见尚不一致，从而影响到诊疗水平的提高。现将有关研究新认识简介如下。
一、肝衰竭分型诊断机制研究热点
有关当前肝衰竭分型诊断机制研究热点可总结如下：①慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）设立的意见及其区别？②急、慢性肝衰竭如何界定和鉴别？③四种肝衰竭分型设立的意义何在？上述热点问题我们已经介绍并讨论过，在此不再赘述。
有关肝衰竭分型诊断机制的研究，不可避免将涉及肝损伤机制的分类，而在这一领域迄今尚缺乏专门研究。多种因素（药物、病毒、酒精等）都可致肝细胞损伤，其间病情程度及预后差异悬殊但总体来讲共同机制大多为炎症。Wieland等通过对HBV感染猩猩的研究发现，在感染HBV肝细胞的免疫清除中存在非溶细胞性损伤和溶细胞性损伤两种机制，其中在感染的早期主要为非溶细胞性损伤。1994年Bonino等在对纤维淤胆性肝炎（FCH）的研究中，提出了非细胞免疫损伤的肝细胞免疫损伤理论，然而因众多学者认为其忽视了免疫抑制的背景，故未受到重视，那时主流认识仍认为系免疫抑制下HBV大量复制以及抗原超量表达所致肝细胞内质网及高尔基体的损伤。然而，2008年Masayoshi报道，给接受活体肝移植术后的儿童接种水痘、麻疹、风疹、腮腺炎等减毒疫苗，多数儿童检测到了有效抗体。据此，推测免疫抑制并不能阻止抗体的产生，纤维淤胆性肝炎中可能有非细胞免疫性的免疫损伤存在。新近我们研究发现，HBV感染者在免疫抑制下的活化及其重症化可见高ALT型（＞10×ULN）及低ALT型（＜5×ULN），两组预后均不良，但以前者更为恶劣，从而提出可能存在不同损伤机制，包括免疫与非免疫损伤。2000年Rolando等在对急性肝衰竭患者的分析中发现56.8%的患者存在全身炎症反应综合征，且进展性肝性脑病和感染的存在之间、肝性脑病的程度和感染的发生率之间有显著的相关性；临床上常观察到，肝衰竭病人容易合并感染，且感染的出现会加重患者的病情，从而增加患者的病死率；据此，推测原发于肝脏的严重损伤，会通过某些细胞因子的介导对全身其他器官造成损伤，同时其他器官的损伤又会加重肝损伤，形成恶性循环。与之对应的是，我们曾总结相关文献曾提到非肝原发损伤导致的多器官功能衰竭，在发展过程中可出现急性肝衰竭；据此认为这种肝衰竭是一种特殊类型的肝衰竭，即内环境急剧改变及炎症因子等导致的肝脏损伤。因此，肝衰竭又可分为原发性与继发性损伤。
有关肝衰竭损伤类型及阶段的划分，临床上以非溶细胞性损伤为主的肝衰竭极为少见，如国外报道的“麻痹型”（“paralyzed”）或“顿挫型”（“stunned”），以及国内报道的水肿型，其预后通常较佳。Dahm 2005年定义的部分肝移植术（partial liver transplantation）后出现的因肝组织较少而发生的肝衰竭，即过小体积综合征（small-for-size syndrome），实际上亦可看作是一种特殊类型的肝细胞非溶解性损伤引起的肝衰竭。以溶细胞性损伤型为主的肝损伤相对来说较为多见，比如肝癌介入术后早期的肝衰竭、部分药物性急性肝衰竭（ALF）等。以免疫损伤为主的肝衰竭多于自身免疫性肝病引发的肝衰竭；以非免疫损伤为主者多于细胞免疫严重受损患者（HIV患者、放化疗患者）或受抑制（器官移植术后的患者）发生的肝衰竭。原发型见于暴发性肝衰竭，而继发型则见于严重脓毒症、急性失血等严重全身疾病所引发的肝衰竭。
临床上看到的肝衰竭常常是各型损伤因素不同比例组合的结果，依据各种因素在肝衰竭中所起作用的大小，可将肝衰竭进行分型。且依发病急缓、临床经过及相应的影像学改变可以将肝衰竭区分为以某种或某几种因素占主导的不同阶段。我们曾多次将肝衰竭分成以炎症（坏死）为主及以失代偿为主两大类，出发点为简洁和实用，对处理有较大帮助。今后有必要通过大样本分析，以更简单及实用的方式做出有关肝损伤的分类。
二、肝衰竭分型诊断与肝性脑病的处理
已发现肝衰竭分型诊断对肝性脑病的处理影响最大，主要有以下发现及共识：①ALF急性期首日禁食蛋白质饮食，但短期（4日）禁食不必要；而CLF慢性肝性脑病患者则无禁食必要；②支链氨基酸（BCAA）代谢在ALF是降低的，而在CLF则是增高的，提示前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂；③由于CLF血氨增高较ALF更显著，脱氨药物在CLF病人疗效较佳，而在ALF病人疗效较差；④由于ALF较CLF之脑水肿更多见，故降低颅内压治疗在ALF病人疗效较佳，而在CLF病人疗效较差；⑤国际肝性脑病共识中的A型和C型，就脑病而言，目前的ALF及CLF，其处理也大致相仿。
三、肝衰竭分型诊断与低温疗法
资料显示ALF患者常伴有严重的脑水肿，而对其发生机制尚不清楚。针对脑水肿治疗的相关研究曾发现，低温疗法可减少脑血流量，从而控制脑水肿。如动物实验发现，33℃～35℃亚低温可预防动物脑充血和脑水肿的发生；临床资料显示，32℃低温可降低颅内高压患者的颅内压，使脑血流量正常化。
低温疗法的机制较为复杂，包括对神经传导谷氨酸盐释放的影响以及减少脑代谢；同时，轻度低温可减少脑血流量，而不改变脑细胞离子泵活性，不加重全身血管扩张。综合分析现有资料，可归纳低温疗法预防ALF患者脑水肿和颅内高压的机制。此疗法的缺点是，用于脑病程度轻的患者时，患者常发生寒战等不利反应。
既往针对ALF患者开展的低温疗法基础研究发现，低温能减少氨向脑细胞内的转运，减轻星状细胞的糖酵解和氧化应激，降低脑细胞外的谷氨酸盐水平，进而减轻患者的脑水肿，同时患者的脑血流恢复正常，颅内压降低。临床应用研究证实，如降低颅内压重度升高的ALF患者的体温至32℃，则可有效降低其颅内压，使患者安全过渡至肝移植。在看到低温疗法疗效的同时，亦应注意低温疗法的不利影响：增加患者全身血管的阻力，降低患者的心输出量；可增加胰腺炎、高血糖症、感染的风险，同时使血小板计数减少。此外，低温常会引起患者颤抖、麻痹，因而低温治疗需要气管插管，从而限制了低温疗法在早期肝性脑病患者中的应用。
在最近召开的第46届欧洲肝病年会（EASL）上，丹麦哥本哈根大学附属医院的Larsen报道的针对ALF患者开展的一项前瞻性、多中心随机对照低温疗法试验的研究结果，并不支持低温疗法在ALF患者治疗中的应用。该项研究开展于2004~2010年。其纳入标准是：①伴有3或4级的急性肝衰竭患者；②植入颅内压检测装置（动脉血血氨浓度>150mmol/L且持续超过12小时或者临床观察到肝性脑病）；③年龄在18岁以上；④获得书面同意。排除标准为未获得书面同意或者收回书面同意。
研究者将患者随机分为标准药物治疗（SMT，n=33）组和SMT加中度低温（33～34℃）（MH，n=21）组，治疗时间为72小时；治疗过程中持续监测患者的颅内压。采用标准护理方案对所有患者进行处理，主要观察指标是患者住院期间的颅内压水平。次要指标是180日随访期间的生存和不良事件。使用意向治疗分析（ITT）和卡方检验对数据进行分析。
两组患者的基线特征无显著差异；平均体内温度在MH组为33.2±0.7℃；SMT组为36.7±0.8℃。在住院期间的某个时间点，纳入的所有患者中约有50%的患者被观察到有显著的颅内出血（ICH）（颅内压即ICP > 25 mmHg）。在MH组中，有12/21例（57%）患者观察到存在ICH，对比对照组[15/33例(45 %)，P=0.58]。死亡：低温组中为10例（48%）；正常体温组中为19例（58%）。两组发生不良事件的患者数相似。研究的结论是：①低温不能阻止ALF患者的颅内压升高；②低温治疗72小时不能降低患者的病死率；③低温疗法患者动脉血血氨的水平与对照组无明显差异。
针对这一研究结果与既往类似研究结果的差异，我们认为主要是由入组患者选择上的偏差所致：国外ALF的定义包括无慢性肝病基础的急性衰竭（相当于我国的ALF），有时亦包括无症状肝病患者发生的ALF（相当于我国的ACLF），这两类患者发生肝性脑病的机制及发生肝性脑病时肝脏功能基础水平等方面的差异，可能影响到患者对低温疗法的反应。此外，慢性失代偿性肝衰竭患者与ALF患者发生肝性脑病的机制，有很大不同，因而对低温疗法的反应也会差别很大。综合现有的研究，低温疗法对ALF患者因脑水肿引发的肝性脑病疗效较好，而对慢性失代偿性肝衰竭患者因代谢异常引发的肝性脑病疗效较差，而对ACLF患者肝性脑病的疗效则要视脑水肿在发病中的作用而定。因此，建议在开展肝性脑病低温疗法相关研究时，应对入组患者进行认真严格的筛选，以取得可比较的结果。有理由相信，随着肝衰竭分型发病机制的逐步阐明，相应的治疗措施也将更有针对性，疗效可能进一步提高。
四、肝衰竭分型诊断与糖皮质激素（GC）治疗
早在60~70年代即开始糖皮质激素（GCs）治疗慢性活动性乙型肝炎，然而与对照组比较，并未显出更好的效果。曾有报道认为，对于免疫抑制治疗停止后，出现乙型肝炎病毒（HBV）再激活的患者，及早重新给予长期大剂量的GCs，可防止出现重症肝炎。然而，以后的临床实践结果未能予以肯定。虽然80年代以前应用GCs较多，但各家疗效不一，90年代则有否定的趋势。我们曾分析，疗效高低可能涉及两大要素：一是对适应证选择、剂量及疗程的掌握；二是对GCs不良反应及并发症的防治。
根据我国2006年《肝衰竭诊疗指南》，非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性乙醇中毒（严重酒精性肝病）等是GCs应用适应证。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用GCs。GCs可改善自身免疫性肝炎及重症酒精性肝炎患者的生存率，已得到大多数学者认可。对于慢性乙型肝炎（CHB）患者，如果在HBV能在联合运用核苷（酸）类似物（NUCs）控制的基础上，给予GCs抑制过度亢进的宿主细胞免疫，抑制细胞因子的过度释放，有助于防止肝细胞死亡。同时指出，在CHB治疗中的作用及具体用法，以及联用治疗的效果尚存在争议。其原因在于，GCs的优缺点均十分突出，成败之关键在于临床技巧。正如我国众多老一辈临床学家所指出的，“GCs用得好是良药，用不好是毒药，不可滥用”。
近年，日本Fujiwara等提出，CHB急性发作后，可出现较重的、威胁生命的肝炎，故必须及时治疗。他们把这类肝炎定义为严重急性发作性CHB，诊断标准为：①确诊为CHB患者；②凝血酶原活动度（PTA）＜正常对照60%，总胆红素（T.Bil）＞51.3μmol/L，ALT＞300 IU/L。如果PTA小于对照40%，或出现肝性脑病，则认为系急性肝衰竭（ALF）。42名被诊断为严重急性发作CHB，16名为回顾性研究，26名为前瞻性研究。激素方案为：一旦诊断为严重急性发作CHB，如果属于早期即诊断后小于10日者，开始给予泼尼松龙60mg/日，至少4日，当患者显示PTA有恢复趋势，则减量每4日至少10mg，至30mg。然后按照ALT水平下降趋势，每2周或更长时间逐渐减量2.5mg到5mg。如果属于延迟者，即诊断后大于10日者，开始1 000mg甲强龙3日，其后方法同早期诊断者。病毒治疗方案为拉米夫定（LAM）及恩替卡韦（ETV）。对可回顾性研究病例只用GCs治疗，未联合NUCs抗病毒治疗；而前瞻性研究的病例除运用GCs外，还部分联合抗病毒治疗，结果发现前者有4/16（25%）痊愈，后者则有17/26（65%）痊愈，其中15/17（88%）患者在诊断严重急性发作CHB 10日内开始激素治疗。而在诊断10日以后才开始治疗的5名患者无一例痊愈。尚无一例延迟10日以上才开始GCs治疗者达到病情恢复。可能因为大面积的肝细胞已经坏死，延迟10日以上时抑制炎症反应措施已经无效。据此认为，早期GCs（出现严重急性发作的10日内）联合NUCs可能是一种防止严重急性发作CHB进一步病情恶化的优化治疗方案。
近年我国使用GCs治疗HBV相关肝衰竭的报道亦有增多趋势，其原因与国际上相一致，主要原因有三点：①如前所述，NUCs能同时有效抗HBV，不必担心GCs促进病毒复制；②应用新一代的质子泵抑制剂可有效预防GCs所致消化道出血；③感染的防治手段增多，可有效对抗GCs的诱发感染问题。虽然如此，上述三个方面的问题仍未满意解决。为此，现提出我们对当前应用GCs的几点认识：首先，在扩大GCs适应证的同时应充分分析利弊，应考虑GCs应用后其主要功能和目的能否达到，同时其不良事件的风险如何。据此看来，一方面在我国重症化病人中占绝大多数的急、慢性失代偿者大多数并不符合应用指征；另一方面，考虑到GCs的不良反应，仅见ALT显著增高或停用NUCs后发生病毒反弹伴肝炎突发者亦并非其良好适应证。其次，应用疗程过短（3～5日）或过长两种方法均存在弊端。前者可能不足以充分遏制过强免疫反应，骤然停药后反而诱导更强的免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。最后，临床上常见有关免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭，且机制常与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎，且一旦发生预后极为恶劣，故应保持高度警惕，重在预防。我科曾收治一名肾移植后因服用大量GCs的慢性丙型肝炎（CHC）患者，结果诱发严重FCH，导致肝衰竭，最终因病情恶化自动出院后死亡。
总之，GCs在乙型肝炎重症化的应用是权衡利弊的结果，不应盲目扩大适应证，同时还须不断总结探讨，提高水平，从而提高存活率。
五、肝衰竭与急性肾损伤（AKI）的处理
急性肾衰竭（ARF）是一种临床常见的危急病症。国内外相关研究报道均较多，但其病死率仍然居高不下。有大量临床研究发现，肾功能轻度损伤即可导致ARF发病率和病死率的增加。2005年9月在荷兰阿姆斯特丹召开的急性肾衰竭国际研讨会上，急性肾损伤网络工作组（acute kidney injury network，AKIN）将ARF更名为了AKI。AKI将轻度的急性肾功能减低也包含其中，对于早期诊断、早期治疗和降低病死率都具有更积极的意义。
AKI是内、外科临床医生均较常见的一种危重疾病。肝移植术后、肝硬化或终末期肝病患者中，AKI都比较常见。早期报道终末期肝病患者ARF发生率为19%。Fraley等报道，12%～50%的肝移植患者可能出现术后AKI。有研究表明，AKI的发生对住院患者的预后有明显的影响。且引起AKI的病因很多，亦受生活条件、经济条件和医疗环境的影响，不同国家及地区的发病率及影响预后因素的报道差异较大，国内HBV相关肝衰竭并发AKI缺乏相关报道。因此探讨其发病率、分型和预后，对其进行客观的评估，有助于改善诊疗质量。
1996年和2005年国际腹水联合会分别发布了HRS诊断标准，其主要变化是：①2005年标准删除了肌酐清除率，其原因是假阳性率高（因尿液收集难免误差）；②2005年标准删除了急性肝病，其原因是急性肝病少见于HRS，而以肝硬化伴腹水多见；③ 2005年标准删除了尿量、尿钠、尿渗透压＞血浆渗透压，其原因是它们也常见于肝硬化伴急性肾小管坏死；④ 2005年标准删除了低血钠，其原因是它亦较常见于失代偿性肝硬化。
根据AKI诊断标准和2005年HRS诊断标准通过统计学处理，我们研究发现HBV相关肝衰竭并发AKI患者约占住院HBV相关肝衰竭患者的21.2%。本研究AKI分型构成以肾前性为主，其次是肾内性，未见肾后性。其中肾前性又以容量反应性为主，多由感染和上消化道出血所诱发。肾内性则以急性肾小管坏死和肾小球肾炎为主。
根据我们的体会，AKI与HRS的差异有以下几点：①HRS是肝硬化伴腹水，SCr＞133μmol/L（15mg/L），且排除肝病本身以外的因素（如利尿剂、休克、肾毒性药物等）的影响；②AKI是SCr突然增加≥26.4μmol/L（3mg/L），或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），不用除外其他因素的影响（是否容量反应性），因而包含HRS；③HRS诊断看似容易，实则困难。因为要排除肝外因素并不容易。而AKI的诊断不难，但处理须区别病因。由此看来，设立AKI诊断的意义是突出实用性，尤其在目前临床上难以将三者明确区别开来时，至少可以将它们进行总体研究。
本研究发现，随着年龄增加，AKI发病率也增加，以老年患者最多。其原因可能为：①老年患者整体营养状况较差，大部分存在不同程度的低蛋白血症，且肾功能随年龄的增高出现生理性减退；②老年患者免疫功能下降，容易发生感染。有人认为随着社会人口结构的老龄化进程，AKI患者高龄化是一种必然的趋势。
目前，有关AKI与HRS的研究中存在一个重要问题，即忽略了ALF（包括我国的ALF与SALF）的存在。国外对AKI仅包括肝硬化（以失代偿为主），国际腹水联合会对HRS的定义则从1996年的“慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门静脉高压”变成了2005年的“肝硬化合并腹水”。虽然上述病理生理过程主要见于慢性过程，但亦不应无视急性过程的存在，特别是按当前国际上的习惯，静止的慢性肝病如发生急性发作（肝衰竭），通常列为ALF而非肝硬化失代偿。
六、肝衰竭分型诊断与肝（干）细胞治疗
新近，日本国立癌症研究中心石川哲也率领的研究小组报道，利用人体皮肤和胃细胞，成功诱造出肝干细胞，并可在体外大量增殖，故可用于肝炎病毒研究，或推动个性化新药开发。近年，国内外对肝干细胞治疗临床肝衰竭甚为关注，国内多家单位开展了人干细胞移植治疗临床重型肝炎/肝衰竭的研究，初步报道疗效满意。然而，由于上述患者病情或阶段差异悬殊，且大多为个例或少数病例报告，难以得出客观结论。我们曾多次报道将人脐带血及骨髓干细胞在体内外成功转化为肝细胞，但将其应用到临床实际的最大障碍是数量有限，且难以重新取代（repopulation）整个肝脏或至少代偿其部分功能。此外，考虑到我国肝衰竭病人大部分有肝硬化背景，临床上表现为ACLF及CLF，在其实际应用中尚存在以下问题：①对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持；②门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压；③经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而影响肺循环；④如植入细胞为异种或异体，可有组织相容性问题；⑤当使用激素预防排斥反应时，已知重型肝炎患者极易发生感染等相关不良反应。
最具悬念的是，多年来已证实所谓肝细胞移植的疗效大多数学者均认为实际上是通过细胞成分作用而取得的。主要依据在于：①人胎肝悬液静脉输注的疗效无论从部位到种属均不可能与细胞移植相关；②已证实人胎肝细胞质液具有相同作用；③已证实从肝刺激物质（HSS）、肝再生增强因子（ALR）及肝细胞生长因子（HGF）到促肝细胞生成素的不同大小肝细胞生长刺激因子均有一定疗效；④如上所述，由于肝硬化/肝衰竭时肝脏结构的变化，移植细胞不仅数量不足，且难以定植并发挥作用。新近，Turner等对肝干细胞及生长发育的生物学谱系进行了系统分析，肝干细胞发展成为成熟的肝细胞这一过程与肝细胞成分是相关的，这为今后的临床研究提供了战略方案。在2011年欧洲肝病年会（EASL）上，德国Schmelzle教授报道了骨髓干细胞上CD39的表达可以促进细胞活化和肝脏组织再生，这也证实细胞成分在肝细胞移植中的重要作用。据此分析，今后有关细胞成分治疗从理论到实践均有较好的研究和应用前景。
七、问题与展望
最后还须指出，数十年以来国内外学术界对肝衰竭的认识有一种倾向，即分析急性过程往往忽略了慢性过程的存在，反之亦然。其典型例证有，直到近几年以前国际上很多学者仍不承认ACLF及CLF的存在，例如在1984年南宁全国病毒性肝炎大会上，修订了病毒性肝炎防治指南，根据国际上的上述认识，取消了慢性重型肝炎（CSH）的诊断，于是本来占据重型肝炎绝大部分的CSH或者改为慢性活动性肝炎重型，或者与真正的急性过程一起，勉强进入重型肝炎范围；其结果是1990年又恢复了CSH分型。直到现在，国内有关肝衰竭研究论文在国际上发表较少，其主要原因在于ACLF及CLF的归属不够明确。与之相反，如前所述在AKI及HRS的定义上则忽略了ALF（包括SALF）的存在。又如：笔者在国内外做有HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗的报告时，部分国外学者提出应将肝衰竭改为失代偿性肝硬化，其理由是HBV急性感染多为自限性的。然而，目前临床上已认识到，众多HBV相关ALF实际系慢性携带过程中的急性发作。2006年我国肝衰竭诊疗指南之所以将肝衰竭分成4型，主要系因其机制不同，处理也不同（有时甚至是相反的）。限于篇幅及资料，本文尚未涉及有关感染、出血等其他并发症，这些病理生理过程无疑均与分型密切相关，均有待进一步研究。今后，从源头上看，首先应探讨按不同病因的肝损伤机制进行分型，继而对肝衰竭临床分型提供依据；最后，从处理角度检验或印证分型机制，以期提高肝衰竭诊疗水平。
作者：王宇明 第三军医大学西南医院全军感染病研究所
【编者按】在日前召开（2011年9月14至17日）的甘肃兰州召开的“第六届全国疑难及重症肝病大会”上，不同领域的肝病专家在肝病相关新技术、新药物、新方法的推广方面各抒己见。这篇论文是第三军医大学西南医院的王宇明教授的精彩发言。
肝衰竭（liver failure）是多种病因引起的严重肝损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍甚至失代偿，并出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床症候群，病死率高。其预后常与病因、发病年龄、病程、治疗时间及治疗应答等多种因素。目前，肝衰竭的处理仍是世界性难题。随着近年对有关肝衰竭处理的研究不断深入，已获得长足进步。然而，鉴于肝衰竭处理与其分型诊断及其机制密切相关，其间问题众多，国内外意见尚不一致，从而影响到诊疗水平的提高。现将有关研究新认识简介如下。
一、肝衰竭分型诊断机制研究热点
有关当前肝衰竭分型诊断机制研究热点可总结如下：①慢加急性肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）设立的意见及其区别？②急、慢性肝衰竭如何界定和鉴别？③四种肝衰竭分型设立的意义何在？上述热点问题我们已经介绍并讨论过，在此不再赘述。
有关肝衰竭分型诊断机制的研究，不可避免将涉及肝损伤机制的分类，而在这一领域迄今尚缺乏专门研究。多种因素（药物、病毒、酒精等）都可致肝细胞损伤，其间病情程度及预后差异悬殊但总体来讲共同机制大多为炎症。Wieland等通过对HBV感染猩猩的研究发现，在感染HBV肝细胞的免疫清除中存在非溶细胞性损伤和溶细胞性损伤两种机制，其中在感染的早期主要为非溶细胞性损伤。1994年Bonino等在对纤维淤胆性肝炎（FCH）的研究中，提出了非细胞免疫损伤的肝细胞免疫损伤理论，然而因众多学者认为其忽视了免疫抑制的背景，故未受到重视，那时主流认识仍认为系免疫抑制下HBV大量复制以及抗原超量表达所致肝细胞内质网及高尔基体的损伤。然而，2008年Masayoshi报道，给接受活体肝移植术后的儿童接种水痘、麻疹、风疹、腮腺炎等减毒疫苗，多数儿童检测到了有效抗体。据此，推测免疫抑制并不能阻止抗体的产生，纤维淤胆性肝炎中可能有非细胞免疫性的免疫损伤存在。新近我们研究发现，HBV感染者在免疫抑制下的活化及其重症化可见高ALT型（＞10×ULN）及低ALT型（＜5×ULN），两组预后均不良，但以前者更为恶劣，从而提出可能存在不同损伤机制，包括免疫与非免疫损伤。2000年Rolando等在对急性肝衰竭患者的分析中发现56.8%的患者存在全身炎症反应综合征，且进展性肝性脑病和感染的存在之间、肝性脑病的程度和感染的发生率之间有显著的相关性；临床上常观察到，肝衰竭病人容易合并感染，且感染的出现会加重患者的病情，从而增加患者的病死率；据此，推测原发于肝脏的严重损伤，会通过某些细胞因子的介导对全身其他器官造成损伤，同时其他器官的损伤又会加重肝损伤，形成恶性循环。与之对应的是，我们曾总结相关文献曾提到非肝原发损伤导致的多器官功能衰竭，在发展过程中可出现急性肝衰竭；据此认为这种肝衰竭是一种特殊类型的肝衰竭，即内环境急剧改变及炎症因子等导致的肝脏损伤。因此，肝衰竭又可分为原发性与继发性损伤。
有关肝衰竭损伤类型及阶段的划分，临床上以非溶细胞性损伤为主的肝衰竭极为少见，如国外报道的“麻痹型”（“paralyzed”）或“顿挫型”（“stunned”），以及国内报道的水肿型，其预后通常较佳。Dahm 2005年定义的部分肝移植术（partial liver transplantation）后出现的因肝组织较少而发生的肝衰竭，即过小体积综合征（small-for-size syndrome），实际上亦可看作是一种特殊类型的肝细胞非溶解性损伤引起的肝衰竭。以溶细胞性损伤型为主的肝损伤相对来说较为多见，比如肝癌介入术后早期的肝衰竭、部分药物性急性肝衰竭（ALF）等。以免疫损伤为主的肝衰竭多于自身免疫性肝病引发的肝衰竭；以非免疫损伤为主者多于细胞免疫严重受损患者（HIV患者、放化疗患者）或受抑制（器官移植术后的患者）发生的肝衰竭。原发型见于暴发性肝衰竭，而继发型则见于严重脓毒症、急性失血等严重全身疾病所引发的肝衰竭。
临床上看到的肝衰竭常常是各型损伤因素不同比例组合的结果，依据各种因素在肝衰竭中所起作用的大小，可将肝衰竭进行分型。且依发病急缓、临床经过及相应的影像学改变可以将肝衰竭区分为以某种或某几种因素占主导的不同阶段。我们曾多次将肝衰竭分成以炎症（坏死）为主及以失代偿为主两大类，出发点为简洁和实用，对处理有较大帮助。今后有必要通过大样本分析，以更简单及实用的方式做出有关肝损伤的分类。
二、肝衰竭分型诊断与肝性脑病的处理
已发现肝衰竭分型诊断对肝性脑病的处理影响最大，主要有以下发现及共识：①ALF急性期首日禁食蛋白质饮食，但短期（4日）禁食不必要；而CLF慢性肝性脑病患者则无禁食必要；②支链氨基酸（BCAA）代谢在ALF是降低的，而在CLF则是增高的，提示前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂；③由于CLF血氨增高较ALF更显著，脱氨药物在CLF病人疗效较佳，而在ALF病人疗效较差；④由于ALF较CLF之脑水肿更多见，故降低颅内压治疗在ALF病人疗效较佳，而在CLF病人疗效较差；⑤国际肝性脑病共识中的A型和C型，就脑病而言，目前的ALF及CLF，其处理也大致相仿。
三、肝衰竭分型诊断与低温疗法
资料显示ALF患者常伴有严重的脑水肿，而对其发生机制尚不清楚。针对脑水肿治疗的相关研究曾发现，低温疗法可减少脑血流量，从而控制脑水肿。如动物实验发现，33℃～35℃亚低温可预防动物脑充血和脑水肿的发生；临床资料显示，32℃低温可降低颅内高压患者的颅内压，使脑血流量正常化。
低温疗法的机制较为复杂，包括对神经传导谷氨酸盐释放的影响以及减少脑代谢；同时，轻度低温可减少脑血流量，而不改变脑细胞离子泵活性，不加重全身血管扩张。综合分析现有资料，可归纳低温疗法预防ALF患者脑水肿和颅内高压的机制。此疗法的缺点是，用于脑病程度轻的患者时，患者常发生寒战等不利反应。
既往针对ALF患者开展的低温疗法基础研究发现，低温能减少氨向脑细胞内的转运，减轻星状细胞的糖酵解和氧化应激，降低脑细胞外的谷氨酸盐水平，进而减轻患者的脑水肿，同时患者的脑血流恢复正常，颅内压降低。临床应用研究证实，如降低颅内压重度升高的ALF患者的体温至32℃，则可有效降低其颅内压，使患者安全过渡至肝移植。在看到低温疗法疗效的同时，亦应注意低温疗法的不利影响：增加患者全身血管的阻力，降低患者的心输出量；可增加胰腺炎、高血糖症、感染的风险，同时使血小板计数减少。此外，低温常会引起患者颤抖、麻痹，因而低温治疗需要气管插管，从而限制了低温疗法在早期肝性脑病患者中的应用。
在最近召开的第46届欧洲肝病年会（EASL）上，丹麦哥本哈根大学附属医院的Larsen报道的针对ALF患者开展的一项前瞻性、多中心随机对照低温疗法试验的研究结果，并不支持低温疗法在ALF患者治疗中的应用。该项研究开展于2004~2010年。其纳入标准是：①伴有3或4级的急性肝衰竭患者；②植入颅内压检测装置（动脉血血氨浓度>150mmol/L且持续超过12小时或者临床观察到肝性脑病）；③年龄在18岁以上；④获得书面同意。排除标准为未获得书面同意或者收回书面同意。
研究者将患者随机分为标准药物治疗（SMT，n=33）组和SMT加中度低温（33～34℃）（MH，n=21）组，治疗时间为72小时；治疗过程中持续监测患者的颅内压。采用标准护理方案对所有患者进行处理，主要观察指标是患者住院期间的颅内压水平。次要指标是180日随访期间的生存和不良事件。使用意向治疗分析（ITT）和卡方检验对数据进行分析。
两组患者的基线特征无显著差异；平均体内温度在MH组为33.2±0.7℃；SMT组为36.7±0.8℃。在住院期间的某个时间点，纳入的所有患者中约有50%的患者被观察到有显著的颅内出血（ICH）（颅内压即ICP > 25 mmHg）。在MH组中，有12/21例（57%）患者观察到存在ICH，对比对照组[15/33例(45 %)，P=0.58]。死亡：低温组中为10例（48%）；正常体温组中为19例（58%）。两组发生不良事件的患者数相似。研究的结论是：①低温不能阻止ALF患者的颅内压升高；②低温治疗72小时不能降低患者的病死率；③低温疗法患者动脉血血氨的水平与对照组无明显差异。
针对这一研究结果与既往类似研究结果的差异，我们认为主要是由入组患者选择上的偏差所致：国外ALF的定义包括无慢性肝病基础的急性衰竭（相当于我国的ALF），有时亦包括无症状肝病患者发生的ALF（相当于我国的ACLF），这两类患者发生肝性脑病的机制及发生肝性脑病时肝脏功能基础水平等方面的差异，可能影响到患者对低温疗法的反应。此外，慢性失代偿性肝衰竭患者与ALF患者发生肝性脑病的机制，有很大不同，因而对低温疗法的反应也会差别很大。综合现有的研究，低温疗法对ALF患者因脑水肿引发的肝性脑病疗效较好，而对慢性失代偿性肝衰竭患者因代谢异常引发的肝性脑病疗效较差，而对ACLF患者肝性脑病的疗效则要视脑水肿在发病中的作用而定。因此，建议在开展肝性脑病低温疗法相关研究时，应对入组患者进行认真严格的筛选，以取得可比较的结果。有理由相信，随着肝衰竭分型发病机制的逐步阐明，相应的治疗措施也将更有针对性，疗效可能进一步提高。
四、肝衰竭分型诊断与糖皮质激素（GC）治疗
早在60~70年代即开始糖皮质激素（GCs）治疗慢性活动性乙型肝炎，然而与对照组比较，并未显出更好的效果。曾有报道认为，对于免疫抑制治疗停止后，出现乙型肝炎病毒（HBV）再激活的患者，及早重新给予长期大剂量的GCs，可防止出现重症肝炎。然而，以后的临床实践结果未能予以肯定。虽然80年代以前应用GCs较多，但各家疗效不一，90年代则有否定的趋势。我们曾分析，疗效高低可能涉及两大要素：一是对适应证选择、剂量及疗程的掌握；二是对GCs不良反应及并发症的防治。
根据我国2006年《肝衰竭诊疗指南》，非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎及急性乙醇中毒（严重酒精性肝病）等是GCs应用适应证。其他原因所致的肝衰竭早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，可酌情使用GCs。GCs可改善自身免疫性肝炎及重症酒精性肝炎患者的生存率，已得到大多数学者认可。对于慢性乙型肝炎（CHB）患者，如果在HBV能在联合运用核苷（酸）类似物（NUCs）控制的基础上，给予GCs抑制过度亢进的宿主细胞免疫，抑制细胞因子的过度释放，有助于防止肝细胞死亡。同时指出，在CHB治疗中的作用及具体用法，以及联用治疗的效果尚存在争议。其原因在于，GCs的优缺点均十分突出，成败之关键在于临床技巧。正如我国众多老一辈临床学家所指出的，“GCs用得好是良药，用不好是毒药，不可滥用”。
近年，日本Fujiwara等提出，CHB急性发作后，可出现较重的、威胁生命的肝炎，故必须及时治疗。他们把这类肝炎定义为严重急性发作性CHB，诊断标准为：①确诊为CHB患者；②凝血酶原活动度（PTA）＜正常对照60%，总胆红素（T.Bil）＞51.3μmol/L，ALT＞300 IU/L。如果PTA小于对照40%，或出现肝性脑病，则认为系急性肝衰竭（ALF）。42名被诊断为严重急性发作CHB，16名为回顾性研究，26名为前瞻性研究。激素方案为：一旦诊断为严重急性发作CHB，如果属于早期即诊断后小于10日者，开始给予泼尼松龙60mg/日，至少4日，当患者显示PTA有恢复趋势，则减量每4日至少10mg，至30mg。然后按照ALT水平下降趋势，每2周或更长时间逐渐减量2.5mg到5mg。如果属于延迟者，即诊断后大于10日者，开始1 000mg甲强龙3日，其后方法同早期诊断者。病毒治疗方案为拉米夫定（LAM）及恩替卡韦（ETV）。对可回顾性研究病例只用GCs治疗，未联合NUCs抗病毒治疗；而前瞻性研究的病例除运用GCs外，还部分联合抗病毒治疗，结果发现前者有4/16（25%）痊愈，后者则有17/26（65%）痊愈，其中15/17（88%）患者在诊断严重急性发作CHB 10日内开始激素治疗。而在诊断10日以后才开始治疗的5名患者无一例痊愈。尚无一例延迟10日以上才开始GCs治疗者达到病情恢复。可能因为大面积的肝细胞已经坏死，延迟10日以上时抑制炎症反应措施已经无效。据此认为，早期GCs（出现严重急性发作的10日内）联合NUCs可能是一种防止严重急性发作CHB进一步病情恶化的优化治疗方案。
近年我国使用GCs治疗HBV相关肝衰竭的报道亦有增多趋势，其原因与国际上相一致，主要原因有三点：①如前所述，NUCs能同时有效抗HBV，不必担心GCs促进病毒复制；②应用新一代的质子泵抑制剂可有效预防GCs所致消化道出血；③感染的防治手段增多，可有效对抗GCs的诱发感染问题。虽然如此，上述三个方面的问题仍未满意解决。为此，现提出我们对当前应用GCs的几点认识：首先，在扩大GCs适应证的同时应充分分析利弊，应考虑GCs应用后其主要功能和目的能否达到，同时其不良事件的风险如何。据此看来，一方面在我国重症化病人中占绝大多数的急、慢性失代偿者大多数并不符合应用指征；另一方面，考虑到GCs的不良反应，仅见ALT显著增高或停用NUCs后发生病毒反弹伴肝炎突发者亦并非其良好适应证。其次，应用疗程过短（3～5日）或过长两种方法均存在弊端。前者可能不足以充分遏制过强免疫反应，骤然停药后反而诱导更强的免疫应答；后者则可诱发出血、感染或病毒耐药。最后，临床上常见有关免疫抑制下HBV再激活所致肝衰竭，且机制常与免疫活化无关，其典型代表为纤维淤胆性肝炎，且一旦发生预后极为恶劣，故应保持高度警惕，重在预防。我科曾收治一名肾移植后因服用大量GCs的慢性丙型肝炎（CHC）患者，结果诱发严重FCH，导致肝衰竭，最终因病情恶化自动出院后死亡。
总之，GCs在乙型肝炎重症化的应用是权衡利弊的结果，不应盲目扩大适应证，同时还须不断总结探讨，提高水平，从而提高存活率。
五、肝衰竭与急性肾损伤（AKI）的处理
急性肾衰竭（ARF）是一种临床常见的危急病症。国内外相关研究报道均较多，但其病死率仍然居高不下。有大量临床研究发现，肾功能轻度损伤即可导致ARF发病率和病死率的增加。2005年9月在荷兰阿姆斯特丹召开的急性肾衰竭国际研讨会上，急性肾损伤网络工作组（acute kidney injury network，AKIN）将ARF更名为了AKI。AKI将轻度的急性肾功能减低也包含其中，对于早期诊断、早期治疗和降低病死率都具有更积极的意义。
AKI是内、外科临床医生均较常见的一种危重疾病。肝移植术后、肝硬化或终末期肝病患者中，AKI都比较常见。早期报道终末期肝病患者ARF发生率为19%。Fraley等报道，12%～50%的肝移植患者可能出现术后AKI。有研究表明，AKI的发生对住院患者的预后有明显的影响。且引起AKI的病因很多，亦受生活条件、经济条件和医疗环境的影响，不同国家及地区的发病率及影响预后因素的报道差异较大，国内HBV相关肝衰竭并发AKI缺乏相关报道。因此探讨其发病率、分型和预后，对其进行客观的评估，有助于改善诊疗质量。
1996年和2005年国际腹水联合会分别发布了HRS诊断标准，其主要变化是：①2005年标准删除了肌酐清除率，其原因是假阳性率高（因尿液收集难免误差）；②2005年标准删除了急性肝病，其原因是急性肝病少见于HRS，而以肝硬化伴腹水多见；③ 2005年标准删除了尿量、尿钠、尿渗透压＞血浆渗透压，其原因是它们也常见于肝硬化伴急性肾小管坏死；④ 2005年标准删除了低血钠，其原因是它亦较常见于失代偿性肝硬化。
根据AKI诊断标准和2005年HRS诊断标准通过统计学处理，我们研究发现HBV相关肝衰竭并发AKI患者约占住院HBV相关肝衰竭患者的21.2%。本研究AKI分型构成以肾前性为主，其次是肾内性，未见肾后性。其中肾前性又以容量反应性为主，多由感染和上消化道出血所诱发。肾内性则以急性肾小管坏死和肾小球肾炎为主。
根据我们的体会，AKI与HRS的差异有以下几点：①HRS是肝硬化伴腹水，SCr＞133μmol/L（15mg/L），且排除肝病本身以外的因素（如利尿剂、休克、肾毒性药物等）的影响；②AKI是SCr突然增加≥26.4μmol/L（3mg/L），或者增加≥50%（达到基线值的1.5倍），不用除外其他因素的影响（是否容量反应性），因而包含HRS；③HRS诊断看似容易，实则困难。因为要排除肝外因素并不容易。而AKI的诊断不难，但处理须区别病因。由此看来，设立AKI诊断的意义是突出实用性，尤其在目前临床上难以将三者明确区别开来时，至少可以将它们进行总体研究。
本研究发现，随着年龄增加，AKI发病率也增加，以老年患者最多。其原因可能为：①老年患者整体营养状况较差，大部分存在不同程度的低蛋白血症，且肾功能随年龄的增高出现生理性减退；②老年患者免疫功能下降，容易发生感染。有人认为随着社会人口结构的老龄化进程，AKI患者高龄化是一种必然的趋势。
目前，有关AKI与HRS的研究中存在一个重要问题，即忽略了ALF（包括我国的ALF与SALF）的存在。国外对AKI仅包括肝硬化（以失代偿为主），国际腹水联合会对HRS的定义则从1996年的“慢性或急性肝病伴进行性肝衰竭和门静脉高压”变成了2005年的“肝硬化合并腹水”。虽然上述病理生理过程主要见于慢性过程，但亦不应无视急性过程的存在，特别是按当前国际上的习惯，静止的慢性肝病如发生急性发作（肝衰竭），通常列为ALF而非肝硬化失代偿。
六、肝衰竭分型诊断与肝（干）细胞治疗
新近，日本国立癌症研究中心石川哲也率领的研究小组报道，利用人体皮肤和胃细胞，成功诱造出肝干细胞，并可在体外大量增殖，故可用于肝炎病毒研究，或推动个性化新药开发。近年，国内外对肝干细胞治疗临床肝衰竭甚为关注，国内多家单位开展了人干细胞移植治疗临床重型肝炎/肝衰竭的研究，初步报道疗效满意。然而，由于上述患者病情或阶段差异悬殊，且大多为个例或少数病例报告，难以得出客观结论。我们曾多次报道将人脐带血及骨髓干细胞在体内外成功转化为肝细胞，但将其应用到临床实际的最大障碍是数量有限，且难以重新取代（repopulation）整个肝脏或至少代偿其部分功能。此外，考虑到我国肝衰竭病人大部分有肝硬化背景，临床上表现为ACLF及CLF，在其实际应用中尚存在以下问题：①对于植入细胞病变肝脏难以提供有效生长及功能支持；②门静脉植入的细胞可加重原有的门静脉高压；③经外周静脉输入的细胞可阻塞在肺静脉，从而影响肺循环；④如植入细胞为异种或异体，可有组织相容性问题；⑤当使用激素预防排斥反应时，已知重型肝炎患者极易发生感染等相关不良反应。
最具悬念的是，多年来已证实所谓肝细胞移植的疗效大多数学者均认为实际上是通过细胞成分作用而取得的。主要依据在于：①人胎肝悬液静脉输注的疗效无论从部位到种属均不可能与细胞移植相关；②已证实人胎肝细胞质液具有相同作用；③已证实从肝刺激物质（HSS）、肝再生增强因子（ALR）及肝细胞生长因子（HGF）到促肝细胞生成素的不同大小肝细胞生长刺激因子均有一定疗效；④如上所述，由于肝硬化/肝衰竭时肝脏结构的变化，移植细胞不仅数量不足，且难以定植并发挥作用。新近，Turner等对肝干细胞及生长发育的生物学谱系进行了系统分析，肝干细胞发展成为成熟的肝细胞这一过程与肝细胞成分是相关的，这为今后的临床研究提供了战略方案。在2011年欧洲肝病年会（EASL）上，德国Schmelzle教授报道了骨髓干细胞上CD39的表达可以促进细胞活化和肝脏组织再生，这也证实细胞成分在肝细胞移植中的重要作用。据此分析，今后有关细胞成分治疗从理论到实践均有较好的研究和应用前景。
七、问题与展望
最后还须指出，数十年以来国内外学术界对肝衰竭的认识有一种倾向，即分析急性过程往往忽略了慢性过程的存在，反之亦然。其典型例证有，直到近几年以前国际上很多学者仍不承认ACLF及CLF的存在，例如在1984年南宁全国病毒性肝炎大会上，修订了病毒性肝炎防治指南，根据国际上的上述认识，取消了慢性重型肝炎（CSH）的诊断，于是本来占据重型肝炎绝大部分的CSH或者改为慢性活动性肝炎重型，或者与真正的急性过程一起，勉强进入重型肝炎范围；其结果是1990年又恢复了CSH分型。直到现在，国内有关肝衰竭研究论文在国际上发表较少，其主要原因在于ACLF及CLF的归属不够明确。与之相反，如前所述在AKI及HRS的定义上则忽略了ALF（包括SALF）的存在。又如：笔者在国内外做有HBV相关肝衰竭的抗病毒治疗的报告时，部分国外学者提出应将肝衰竭改为失代偿性肝硬化，其理由是HBV急性感染多为自限性的。然而，目前临床上已认识到，众多HBV相关ALF实际系慢性携带过程中的急性发作。2006年我国肝衰竭诊疗指南之所以将肝衰竭分成4型，主要系因其机制不同，处理也不同（有时甚至是相反的）。限于篇幅及资料，本文尚未涉及有关感染、出血等其他并发症，这些病理生理过程无疑均与分型密切相关，均有待进一步研究。今后，从源头上看，首先应探讨按不同病因的肝损伤机制进行分型，继而对肝衰竭临床分型提供依据；最后，从处理角度检验或印证分型机制，以期提高肝衰竭诊疗水平。