・４４７・
・
综述・
肺癌新靶向治疗进展
尚聪聪 张力
肺癌是世界范围内病死率最高的癌症，大部分肺癌患者就诊时已处于晚期，既往的系统性治疗基于组织学亚型以含铂双药化疗为主。过去１０年肺癌在靶向治疗领域取得突破性进展，对具有敏感驱动性基因突变［表皮生长因子受体明，波形蛋白表达上调可能促使ＡＸＬ（受体酪氨酸激酶家族的一员）过表达而获得耐药，抑制ＡＸＬ功能可显著降低癌细胞增生和侵袭能力供新的转机。
［９］
。这些研究可能为克服获得性耐药提
（ＥＧＦＲ）突变、间变淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）融合基因］的晚期肺腺癌患者，靶向治疗已取代传统化疗成为一线治疗，免疫治疗领域也有新的突破。临床前期及早期临床试验正在不断探索潜在靶点及新型治疗方案，基于分子生物学的个体化精准治疗将是今后治疗的目标和方向，现就肺癌靶向治疗、新靶向机制综述如下。
一、肿瘤驱动基因的靶向治疗
１．ＥＧＦＲ、ＡＬＫ新治疗策略的探索：Ⅲ期临床试验显示，靶向治疗对ＥＧＦＲ、ＡＬＫ敏感突变的非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）显示出高达７０％的临床有效性
［１－２］
，但后期耐药不可避免，
中位耐药时间９～１３个月。耐药机制包括继发突变、旁路激活、组织类型转化等。第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）类药物可以克服继发突变所致的第一代ＴＫＩ耐药，但同样面临再次突变耐药的问题，如Ｃｙｓ７９７ＳｅｒＥＧＦＲ突变导致第三代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐药［３］
，Ｇｌｙ１２０２Ａｒｇ突变导致第二代
ＡＬＫ－ＴＫＩ耐药等
［４］
。一线应用第二代或第三代ＴＫＩ类药物
是否可获得更长的疾病控制时间或诱发其他机制的耐药尚未知，多项一线使用第二代或第三代ＴＫＩ类药物的临床试验正在进行（ＮＣＴ０２２９６１２５，ＮＣＴ０２０７５８４０）。旁路激活是导致获得性耐药的第二大问题，如肝细胞生长因子受体（ＭＥＴ）过表达削弱肿瘤生长对ＥＧＦＲ通路的依赖性而耐药，ＭＥＴ抑制剂可能成为克服耐药的选择之一。两项临床试验（ＮＣＴ０１６１０３３６、ＮＣＴ０１９８２９５５）分别评估了一线ＴＫＩ进展后，ＭＥＴ的晚期抑制剂联合吉非替尼治疗ＮＳＣＬＣ患者，总客观缓解率ＥＧＦＲ（ＯＲＲ敏感突变）分别为、ＭＥＴ３１％扩增和２７％
［５－６］
。对ＥＧＦＲ敏感突变的ＮＳＣＬＣ耐药标本重复活检
发现了组织学类型由腺癌向小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）转化以及上皮－间质转化（ＥＭＴ），目前确切机制不明。但动物实验提示，ＴｐＳＣＬＣ５３、视网膜母细胞瘤基因（ＲＢ）功能缺失对小细胞转化的关键作用
转化倾向，最近的数据同样提示视网膜母细胞瘤基因１（ＲＢ１）基因功能丧失可能导致［７－８］
。波形蛋白表
达上调是上皮－间质转化细胞的特点之一，最新临床数据表
ＤＯＩ作者单位：１０．３７６０：１００７３０／ｃｍａ．中国医学科学院ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１４２６．北２０１７．京协和医０６．０１３学院北京协和
医院呼吸内科
通信作者万方数据：张力，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｉｐｕｍｃｈ＠ａｌｉｙｕｎ畅ｃｏｍ
２畅其他驱动性突变的靶向治疗：ＫＲＡＳ是肺腺癌最常见的突变之一，但目前尚无有效靶向治疗。其下游信号通路靶点分裂原活化抑制剂（ＭＥＫ抑制剂）包括ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ和ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ他赛治疗。ＫＲＡＳｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ突变联合多西他赛对比安慰剂联合多西的ＮＳＣＬＣ患者的Ⅲ期临床试验（ＮＣＴ０１９３３９３２），以未能明显改善无进展生存期（ＰＦＳ）和总生存期（ＯＳ）而宣告失败。ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ联合放化疗治疗Ⅲ期不可手术切除的ＮＳＣＬＣ患者的Ⅰ期临床试验（ＮＣＴ０１９１２６２５）正在进行。双靶向联合方面，ＭＥＫ抑制剂联合ＥＧＦＲ抑制剂治疗ＮＳＣＬＣ的Ⅰ期试验也在进行中（ＮＣＴ０１８５９０２６、ＮＣＴ（ＲＡＳ０２０３９３３６）。／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ此外）和磷脂酰肌醇，基于有丝分裂原活化蛋白激酶通路３激酶／蛋白激酶Ｂ／雷帕霉素靶蛋白（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ）为两条平行信号转导通路，双通路抑制剂联合靶向治疗可能提高治疗有效率，有望成为今后研究的方向。
鳞癌和ＳＣＬＣ的靶向治疗尚未取得确切进展，部分原因在于这两种组织学亚型与吸烟相关，突变负荷过大，难以鉴别真正的驱动突变。最新Ｍｅｔａ分析显示，肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体１（ＦＧＦＲ１）扩增率在１９％
［１０］
。因此
ＦＧＦＲＡＺＤ４５４７、家族成为肺鳞癌靶向治疗研究的热点ＢＧＪ３９８、ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ等相关多项临床研究正在进行。ＦＧＦＲ抑制剂目前结果似乎并不满意，未来的研究可能需要更细致的分组，以寻找满意的ＦＧＦＲ扩增截点。ＳＣＬＣ组织学标本的匮乏限
制了临床试验的开展。但大部分ＳＣＬＣ存在ＲＢ１、ＴＰ５３等抑癌基因的缺失，且２０％～３０％存在ＭＹＣ（促癌基因）扩增，成
为ＳＣＬＣ靶向治疗的希望。最新的研究进展包括，ＰＭＩＭＡ－１ＭＥＴ用于恢复野生型ＴＰ５３的抑癌功能的药物进入早期临床试验
［１１］
；基于ＲＢ１缺失可导致Ｚｅｓｔｅ基因增强子人类同源
物２（ＥＺＨ２）表达上调，ＥＺＨ２抑制剂有望在转录水平抑制ＲＢ１缺失的ＳＣＬＣ进展
［１２］
；发现ＪＱ１（布罗莫结构域抑制
剂）、极光激酶Ａ（ＡＵＲＫＡ）抑制剂可抑制ＭＹＣ家族功能，其中ＡＵＲＫＡ抑制剂ａｌｉｓｅｒｔｉｂ单药治疗复发ＳＣＬＣ患者，缓解率达２１％
［１３］
，并已进入Ⅱ期临床试验（ＮＣＴ０２０３８６４７）。
二、免疫治疗
免疫治疗领域近年成果显著。目前美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的可用于ＮＳＣＬＣ二线治疗的药物包括程序性死亡受体１（ＰＤ－１）单抗ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ和程
・４４８・序性死亡受体－配体１（ＰＤ－Ｌ１）单抗ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ。其中ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ获批单药一线应用于ＰＤ－Ｌ１高表达（＞５０％）且缺乏表皮生长因子受体／间变淋巴瘤激酶／肉瘤致癌因子１（ＥＧＦＲ／ＡＬＫ／ＲＯＳ１）敏感突变的ＮＳＣＬＣ，已列入２０１７美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）指南。这些进展再次改变了肺癌精准治疗模式，成效令人鼓舞。ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ单药用于ＮＳＣＬＣ一线治疗的临床研究正在进行（ＮＣＴ０２３６７７９４）。ＣＴＬＡ－４抑制剂单药治疗ＮＳＣＬＣ并不优于安慰剂，且毒副反应明显，目前主要研究其联合治疗价值。联合治疗方面，ＣｋｅｃｋＭａｔｅ２２７、ＫＥＹＮＯＴＥ－０２１分别研究ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ在ＮＳＣＬＣ联合治疗的一线抗肿瘤价值；（ＭＥＧ３）、ＢＲＡＦ基因激活的非编码ＲＮＡ（ＢＡＮＣＲ）、生长抑制特异性基因５（ＧＡＳ５）、细胞周期相关基因ＣＤＫＮ１Ａ启动子反义ＤＮＡ损伤活化ＲＮＡ（ＰＡＮＤＡＲ）等。其中ＭＡＬＡＴ作为血液中分子标记物在肺癌早期诊断敏感性和特异性达５６％和９６％
［１６］
。ＲＮＡ干扰技术有望成为实现ｌｎｃＲＮＡ靶向治疗
［１７］
的手段，利用ＲＮＡ干扰技术导致ＨＯＸ转录反义ＲＮＡ（ＨＯＴＡＩＲ）沉默在肺癌、乳腺癌中显示出抗肿瘤功能高表达，提示ｌｎｃＲＮＡ可能为获得性耐药机制之一
。并
且在ＥＧＦＲ敏感突变的ＮＳＣＬＣ获得性耐药中检测出ＵＣＧ１
［１８］
，可能
为克服ＴＫＩ耐药提供新出路。相关药物研究和临床试验尚未开展，但ｌｎｃＲＮＡ在肿瘤中的潜在诊断和治疗价值，可能ＮＣＴ单抗与单用化疗联合贝伐单抗在０２３６６１４３则对比一线使用ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂＮＳＣＬＣ的疗效和化疗联合贝伐。除此之外，新的免疫检查点抑制剂如ＬＡＧ－３单药或联合ＰＤ－１单抗治疗ＮＳＣＬＣ患者的Ⅰ期临床试验（ＮＣＴ０１９６８１０９）正在进行；抗ＮＫ细胞ＫＩＲ蛋白ｌｉｒｉｌｕｍａｂ也正在多种实体瘤进行评估（ＮＣＴ０１７１４７３９，ＮＣＴ０１５９２３７０）；免疫治疗联合靶向、表观遗传学、放疗等多种治疗模式也在不断探索，将是今后肿瘤的热点领域。
但免疫治疗存在突变负荷界定、疗效评估、最佳维持治疗时间、长期毒副反应等诸多问题尚未完全明确，有待今后研究探索。
三、表观遗传学的靶向治疗
表观遗传学指通过对ＤＮＡ或组蛋白的修饰而非直接改变ＤＮＡ编码序列影响基因表达。包括ＤＮＡ甲基化、ＭｉｃｒｏＲＮＡ和化疗耐药相关
调节和组蛋白修饰等［１４］
。临床研究主要集中在，有证据表明表观遗传修饰ＤＮＡ甲基转移
酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。ＦＤＡ批准的表观遗传制剂包括ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ｒｏｍｉｄｅｓｐｉｎ。但无论两种表观遗传学制剂单药或联合使用在肺癌早期临床试验中治疗效果均不理想。目前临床试验的设计理念转变为关注其抗癌伴侣的作用，探索表观遗传治疗对改善化疗、靶向治疗或免疫治疗的敏感性，多项临床试验正在进行（ＮＣＴ０１８４６８９７、ＮＣＴ０１９２８５７６、ＮＣＴ０２４３７１３６、ＮＣＴ０２２５０３２６、ＮＣＴ０１２５１７２１），四、长链非编码结果令人期待ＲＮＡ的治疗前景
。
来自ＤＮＡ元素集合（ＥＮＣＯＤＥ）数据显示，８７畅５％人类基因被转录，而其中编码蛋白质的基因不足３％
［１５］
。长链非
编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡｓ）是指转录长度大于２００个核苷酸的ＲＮＡＲＮＡ片段在细胞增殖是基因转录，而不具有合成蛋白质的功能、凋亡“、噪音转移”，、细胞转化等过程中同样发挥重要作但越来越多的研究显示出，过去认为非编码ｌｎｃＲＮＡ用，临床研究开始关注其作为肿瘤靶标在早期诊断和治疗中的意义。ＨＯＴＡＩＲ是首个被证实具有促癌活性的ｌｎｃＲＮＡ，其表达上调与低生存率、不良预后及肿瘤转移相关。前期研究发现的促癌ｌｎｃＲＮＡ还包括肺腺癌转移相关转录子１（ＭＡＬＡＴ）、结肠癌相关转录子２（ＣＣＡＴ２）、尿路上皮癌胚抗原１（ＵＣＡ１）、万方数据
Ｈ１９，抑癌ｌｎｃＲＮＡ包括人类母系表达基因３
为肿瘤精准治疗提供新的突破。
五、肿瘤干细胞靶向治疗
肿瘤耐药是目前临床面临的关键问题，即使在克服耐药问题上已做了诸多探索，如新靶向药物、联合治疗、免疫治疗等，但这一问题仍未解决。肿瘤干细胞理论是目前普遍认可的导致肿瘤耐药的重要机制，关于干细胞的理解和探索正在不断更新，希望最终可以转化为有效临床试验。肿瘤干细胞标记物如ＣＤ１３３、ＣＤ１６６、ＣＤ４４、乙醛脱氢酶１（ＡＬＤＨ１）及其信号传导通路Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、Ｎｏｔｃｈ、Ｗｎｔ、ＮＦ－ｋＢ等在多种肿瘤组织样本中证实与肿瘤耐药相关
［１９］
。
靶向肿瘤干细胞治疗策略包括消除、诱导干细胞分化或增加其对化疗敏感性。目前在研的药物包括ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ、ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ治疗晚期、ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ肿瘤的临。床ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ试验正在联合免疫检查点抑制剂进行（ＮＣＴ０２４６７６３１）。ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ肺癌的治疗价值的早期临床试验也在进行（ＮＣＴ０１８５９７４１）。Ｎｏｔｃｈ，评估其对晚期小细胞信号通路在ＡＬＤＨ
或ＣＤ１３３阳性的肿瘤干细胞中激活，已证实在肿瘤耐药的作用最强
［２０］
，因此成为研究的重点。γ－分泌酶抑制剂可改变
其对化疗的敏感性。ＲＯ４９２９０９７是选择性γ－分泌酶抑制剂，但在二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验中因疗效不满意而终止（ＮＣＴ０１１９３８６８）。另一个Ｎｏｔｃｈ抑制剂ＢＭＳ－９０６０２４的Ⅰ期试验正在进行。目前看来，关于肿瘤干细胞及其信号传导通路的靶向治疗是否最终可以有效用于临床治疗尚不确定。联合治疗方面，ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ联合含铂双药化疗，一线治疗４０例晚期肺腺癌患者的Ⅰｂ期临床试验已显示初步成效（ＮＣＴ０１１８９９６８），目前已进入Ⅱ期评估（ＮＣＴ０２２５９５８２）。此外，肿瘤干细胞的表观遗传学特征可能有别于其他细胞，因此对肿瘤干细胞表观遗传学调节因子的靶向治疗可能为临床可行的治疗手段。
六、肿瘤血管靶向治疗
血管生成对组织生长有关键作用。肿瘤微环境调节异常导致持续血管生成的状态为肿瘤增殖和侵袭提供了有利条件。血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）家族是抗肿瘤血管靶向治疗的研究热点。ＥＣＯＧ４５９９临床试验的成功使得ＶＥＧＦ－Ａ抑制剂贝伐单抗在２００６年获批用于晚期ＮＳＣＬＣ的一线治疗，但目前有关其作为二线或维持治疗的多项临床试验均无显著成效（ＡＶＡＰＥＲＬ、ＰＲＯＮＯＵＮＣＥ、ＰｏｉｎｔＢｒｅａｋ），期待
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ＥＣＯＧ５５０８的结果或可为最佳维持治疗策略提供数据支持。ＶＥＧＦ受体２单抗雷莫芦单抗（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）于２０１４年获批验因未能达到主要研究终点（ＰＦＳ）而失败
［２１］
用于晚期ＮＳＣＬＣ的二线治疗；一线治疗方面，其Ⅱ期临床试
。在ＥＧＦＲ敏
感突变的人群中，贝伐单抗及ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ联合靶向治疗的临床试验正在进行（ＢＥＬＩＥＦ、ＡＣＣＲＵ、ＲＥＬＡＹ）。随着免疫治疗领域的兴起，多项免疫治疗联合血管靶向药物的临床试验也在进行中（ＮＣＴ０２３６６１４３、ＮＣＴ０２０３９６７４）。
总之，近年来对肺癌的认识已经从较宏观的细胞学、组织学深入到更加微观的遗传学与分子生物学领域。个体化精准医疗必将成为医学发展的趋势。尽管肺癌治疗已有重［１０］
［１１］
［１２］
［１３］
ｃａｕｓｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＥＧＦＲ－ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０１２，４４（８）：８５２－８６０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｇ．２３３０．ＪｉａｎｇＴ，ＧａｏＧ，ＦａｎＧ，ｅｔａｌ．ＦＧＦＲ１ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｗｉｔｈｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１５，８７（１）：１－７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．２０１４．１１．００９．
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ＨｕｂａｕｘＲ，ＴｈｕＫＬ，ＣｏｅＢＰ，ｅｔａｌ．ＥＺＨ２ｐｒｏｍｏｔｅｓＥ２ＦｄｒｉｖｅｎＳＣＬＣｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（８）：１１０２－１１０６．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＪＴＯ．０ｂ０１３ｅ３１８２９８７６２ｆ．
ＭｅｌｉｃｈａｒＢ，ＡｄｅｎｉｓＡ，ＬｏｃｋｈａｒｔＡＣ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ大突破，但仍面临诸多问题，如前期研究成果如何成功转化于临床、优化标记物驱动的临床试验、加快新药发展及联合治疗的应用，同时平衡患者的获益与安全性，以及疗效的科学性评估等仍有待解决。
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万方数据
ａｌｉｓｅｒｔｉｂｗｉｔｈｃａｎｃｅｒｂｒｅａｓｔ，ａｎｃａｎｃｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ，ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌａｕｒｏｒａｌｕｎｇｋｉｎａｓｅｃａｎｃｅｒＡ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｎｏｎ－，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ，ｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓ－ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｍａｌｌ，ａｎｄ－ｃｅｌｌｌｕｎｇＯｎｃｏｌｏｇｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｆｉｖｅ－ａｒｍｐｈａ［Ｊ］．ｇａｓｔｒｏＬａｎｃｅｔ－（１５）７００５１－，２０１５，３．
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ＷｅｂｅｒｎｏｎｃｏｄｉｎｇＤＧ，ＪｏｈｎｅｎＧ，ＣａｓｊｅｎｓＳ，ｆｏｒ［１７］
ＮｏｔｅｓｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓＲＮＡＭＡＬＡＴｏｆｎｏｎ－１ｓｍａｌｌａｓａｃｅｌｌｃａｎｄｉｄａｔｅｅｔａｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｂｌｏｏｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ－［ｂａｓｅｄｏｆｌｏｎｇＪ］．ｂｉｏｍａｒｋｅｒＢＭＣＹａｏＨＯＴＡＩＲＹ，，２０１３，６：５１８．ＬｉＤＯＩ：１０．１１８６／１７５６－０５００－６－５１８．ＲｅｓｉｎｉｓａｎＪ，ｉｎｄｉｃａｔｏｒＷａｎｇＬ．Ｌａｒｇｅｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ１８９９９．ｈｕｍａｎＤＯＩｃａｎｃｅｒｓ：１０．３３９０［Ｊ］／．ｏｆｉｊｍｓＩｎｔｐｏｏｒ１５１０１８９８５．
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ＣｈｅｎｇｉｎｄｕｃｅｓＮ，ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｎｏｎＣａｉ－Ｔ７９０Ｗ，ＭＲｅｎａｃｑｕｉｒｅｄＳ，ｅｔａｌ．ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＬｏｎｇｎｏｎ－ｔｏｃｏｄｉｎｇＥＧＦＲＲＮＡ－ＵＣＡ１ｃｅｌｌ［１９］
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ＨａｓｓａｎｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓＫＡ，ＷａｎｇＬ，ＫｏｒｋａｙａＨ，ｅｔｗｉｔｈｃｅｌｌｓｗｉｔｈｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌ－ｌｉｋｅａｌ．ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓＮｏｔｃｈｐａｔｈｗａｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙ２０１３，１９ｗｏｒｓｅ（ｓｕｒｖｉｖａｌ８）：３８９－ｉｎ４１６．ｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａＤＯＩ：１０．１１５８［／Ｊ１０７８－］．Ｃｌｉｎ０４３２．ＣａｎｃｅｒｃｏｒｒｅｌａｔｅｓＣＣＲＲｅｓ－１２－，０３７０．
［２１］
ＲｏｂｅｒｔｏｐｅｎＣＤ，ＤａｖｉｄＳ，ＭＳｃＭＴ，ｅｔａｌ．Ｐｈａｓｅ２，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ－ｌａｂｅｌｓｔｕｄｙｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｏｆｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ，，２０１５，ａｄｖａｎｃｅｄｐｌａｔｉｎｕｍ１２１／ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（６）：８８３－ｎｏｎ８９２．－ｓｍａｌｌｉｎＤＯＩ：ｃｅｌｌｐａｔｉｅｎｔｓ１０．ｌｕｎｇ１００２ｃａｎｃｅｒｗｉｔｈ／ｃｎｃｒ．２９１３２．
（收稿日期：２０１６－１０－１８）
（本文编辑：胡朝晖）
・４４７・
・
综述・
肺癌新靶向治疗进展
尚聪聪 张力
肺癌是世界范围内病死率最高的癌症，大部分肺癌患者就诊时已处于晚期，既往的系统性治疗基于组织学亚型以含铂双药化疗为主。过去１０年肺癌在靶向治疗领域取得突破性进展，对具有敏感驱动性基因突变［表皮生长因子受体明，波形蛋白表达上调可能促使ＡＸＬ（受体酪氨酸激酶家族的一员）过表达而获得耐药，抑制ＡＸＬ功能可显著降低癌细胞增生和侵袭能力供新的转机。
［９］
。这些研究可能为克服获得性耐药提
（ＥＧＦＲ）突变、间变淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）融合基因］的晚期肺腺癌患者，靶向治疗已取代传统化疗成为一线治疗，免疫治疗领域也有新的突破。临床前期及早期临床试验正在不断探索潜在靶点及新型治疗方案，基于分子生物学的个体化精准治疗将是今后治疗的目标和方向，现就肺癌靶向治疗、新靶向机制综述如下。
一、肿瘤驱动基因的靶向治疗
１．ＥＧＦＲ、ＡＬＫ新治疗策略的探索：Ⅲ期临床试验显示，靶向治疗对ＥＧＦＲ、ＡＬＫ敏感突变的非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）显示出高达７０％的临床有效性
［１－２］
，但后期耐药不可避免，
中位耐药时间９～１３个月。耐药机制包括继发突变、旁路激活、组织类型转化等。第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂（ＴＫＩ）类药物可以克服继发突变所致的第一代ＴＫＩ耐药，但同样面临再次突变耐药的问题，如Ｃｙｓ７９７ＳｅｒＥＧＦＲ突变导致第三代ＥＧＦＲ－ＴＫＩ耐药［３］
，Ｇｌｙ１２０２Ａｒｇ突变导致第二代
ＡＬＫ－ＴＫＩ耐药等
［４］
。一线应用第二代或第三代ＴＫＩ类药物
是否可获得更长的疾病控制时间或诱发其他机制的耐药尚未知，多项一线使用第二代或第三代ＴＫＩ类药物的临床试验正在进行（ＮＣＴ０２２９６１２５，ＮＣＴ０２０７５８４０）。旁路激活是导致获得性耐药的第二大问题，如肝细胞生长因子受体（ＭＥＴ）过表达削弱肿瘤生长对ＥＧＦＲ通路的依赖性而耐药，ＭＥＴ抑制剂可能成为克服耐药的选择之一。两项临床试验（ＮＣＴ０１６１０３３６、ＮＣＴ０１９８２９５５）分别评估了一线ＴＫＩ进展后，ＭＥＴ的晚期抑制剂联合吉非替尼治疗ＮＳＣＬＣ患者，总客观缓解率ＥＧＦＲ（ＯＲＲ敏感突变）分别为、ＭＥＴ３１％扩增和２７％
［５－６］
。对ＥＧＦＲ敏感突变的ＮＳＣＬＣ耐药标本重复活检
发现了组织学类型由腺癌向小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）转化以及上皮－间质转化（ＥＭＴ），目前确切机制不明。但动物实验提示，ＴｐＳＣＬＣ５３、视网膜母细胞瘤基因（ＲＢ）功能缺失对小细胞转化的关键作用
转化倾向，最近的数据同样提示视网膜母细胞瘤基因１（ＲＢ１）基因功能丧失可能导致［７－８］
。波形蛋白表
达上调是上皮－间质转化细胞的特点之一，最新临床数据表
ＤＯＩ作者单位：１０．３７６０：１００７３０／ｃｍａ．中国医学科学院ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８－１４２６．北２０１７．京协和医０６．０１３学院北京协和
医院呼吸内科
通信作者万方数据：张力，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｌｉｐｕｍｃｈ＠ａｌｉｙｕｎ畅ｃｏｍ
２畅其他驱动性突变的靶向治疗：ＫＲＡＳ是肺腺癌最常见的突变之一，但目前尚无有效靶向治疗。其下游信号通路靶点分裂原活化抑制剂（ＭＥＫ抑制剂）包括ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ和ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ他赛治疗。ＫＲＡＳｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ突变联合多西他赛对比安慰剂联合多西的ＮＳＣＬＣ患者的Ⅲ期临床试验（ＮＣＴ０１９３３９３２），以未能明显改善无进展生存期（ＰＦＳ）和总生存期（ＯＳ）而宣告失败。ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ联合放化疗治疗Ⅲ期不可手术切除的ＮＳＣＬＣ患者的Ⅰ期临床试验（ＮＣＴ０１９１２６２５）正在进行。双靶向联合方面，ＭＥＫ抑制剂联合ＥＧＦＲ抑制剂治疗ＮＳＣＬＣ的Ⅰ期试验也在进行中（ＮＣＴ０１８５９０２６、ＮＣＴ（ＲＡＳ０２０３９３３６）。／ＭＥＫ／ＭＡＰＫ此外）和磷脂酰肌醇，基于有丝分裂原活化蛋白激酶通路３激酶／蛋白激酶Ｂ／雷帕霉素靶蛋白（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ）为两条平行信号转导通路，双通路抑制剂联合靶向治疗可能提高治疗有效率，有望成为今后研究的方向。
鳞癌和ＳＣＬＣ的靶向治疗尚未取得确切进展，部分原因在于这两种组织学亚型与吸烟相关，突变负荷过大，难以鉴别真正的驱动突变。最新Ｍｅｔａ分析显示，肺鳞癌中成纤维细胞生长因子受体１（ＦＧＦＲ１）扩增率在１９％
［１０］
。因此
ＦＧＦＲＡＺＤ４５４７、家族成为肺鳞癌靶向治疗研究的热点ＢＧＪ３９８、ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ等相关多项临床研究正在进行。ＦＧＦＲ抑制剂目前结果似乎并不满意，未来的研究可能需要更细致的分组，以寻找满意的ＦＧＦＲ扩增截点。ＳＣＬＣ组织学标本的匮乏限
制了临床试验的开展。但大部分ＳＣＬＣ存在ＲＢ１、ＴＰ５３等抑癌基因的缺失，且２０％～３０％存在ＭＹＣ（促癌基因）扩增，成
为ＳＣＬＣ靶向治疗的希望。最新的研究进展包括，ＰＭＩＭＡ－１ＭＥＴ用于恢复野生型ＴＰ５３的抑癌功能的药物进入早期临床试验
［１１］
；基于ＲＢ１缺失可导致Ｚｅｓｔｅ基因增强子人类同源
物２（ＥＺＨ２）表达上调，ＥＺＨ２抑制剂有望在转录水平抑制ＲＢ１缺失的ＳＣＬＣ进展
［１２］
；发现ＪＱ１（布罗莫结构域抑制
剂）、极光激酶Ａ（ＡＵＲＫＡ）抑制剂可抑制ＭＹＣ家族功能，其中ＡＵＲＫＡ抑制剂ａｌｉｓｅｒｔｉｂ单药治疗复发ＳＣＬＣ患者，缓解率达２１％
［１３］
，并已进入Ⅱ期临床试验（ＮＣＴ０２０３８６４７）。
二、免疫治疗
免疫治疗领域近年成果显著。目前美国食品药品监督管理局（ＦＤＡ）批准的可用于ＮＳＣＬＣ二线治疗的药物包括程序性死亡受体１（ＰＤ－１）单抗ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ和程
・４４８・序性死亡受体－配体１（ＰＤ－Ｌ１）单抗ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ。其中ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ获批单药一线应用于ＰＤ－Ｌ１高表达（＞５０％）且缺乏表皮生长因子受体／间变淋巴瘤激酶／肉瘤致癌因子１（ＥＧＦＲ／ＡＬＫ／ＲＯＳ１）敏感突变的ＮＳＣＬＣ，已列入２０１７美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）指南。这些进展再次改变了肺癌精准治疗模式，成效令人鼓舞。ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ单药用于ＮＳＣＬＣ一线治疗的临床研究正在进行（ＮＣＴ０２３６７７９４）。ＣＴＬＡ－４抑制剂单药治疗ＮＳＣＬＣ并不优于安慰剂，且毒副反应明显，目前主要研究其联合治疗价值。联合治疗方面，ＣｋｅｃｋＭａｔｅ２２７、ＫＥＹＮＯＴＥ－０２１分别研究ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ在ＮＳＣＬＣ联合治疗的一线抗肿瘤价值；（ＭＥＧ３）、ＢＲＡＦ基因激活的非编码ＲＮＡ（ＢＡＮＣＲ）、生长抑制特异性基因５（ＧＡＳ５）、细胞周期相关基因ＣＤＫＮ１Ａ启动子反义ＤＮＡ损伤活化ＲＮＡ（ＰＡＮＤＡＲ）等。其中ＭＡＬＡＴ作为血液中分子标记物在肺癌早期诊断敏感性和特异性达５６％和９６％
［１６］
。ＲＮＡ干扰技术有望成为实现ｌｎｃＲＮＡ靶向治疗
［１７］
的手段，利用ＲＮＡ干扰技术导致ＨＯＸ转录反义ＲＮＡ（ＨＯＴＡＩＲ）沉默在肺癌、乳腺癌中显示出抗肿瘤功能高表达，提示ｌｎｃＲＮＡ可能为获得性耐药机制之一
。并
且在ＥＧＦＲ敏感突变的ＮＳＣＬＣ获得性耐药中检测出ＵＣＧ１
［１８］
，可能
为克服ＴＫＩ耐药提供新出路。相关药物研究和临床试验尚未开展，但ｌｎｃＲＮＡ在肿瘤中的潜在诊断和治疗价值，可能ＮＣＴ单抗与单用化疗联合贝伐单抗在０２３６６１４３则对比一线使用ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂＮＳＣＬＣ的疗效和化疗联合贝伐。除此之外，新的免疫检查点抑制剂如ＬＡＧ－３单药或联合ＰＤ－１单抗治疗ＮＳＣＬＣ患者的Ⅰ期临床试验（ＮＣＴ０１９６８１０９）正在进行；抗ＮＫ细胞ＫＩＲ蛋白ｌｉｒｉｌｕｍａｂ也正在多种实体瘤进行评估（ＮＣＴ０１７１４７３９，ＮＣＴ０１５９２３７０）；免疫治疗联合靶向、表观遗传学、放疗等多种治疗模式也在不断探索，将是今后肿瘤的热点领域。
但免疫治疗存在突变负荷界定、疗效评估、最佳维持治疗时间、长期毒副反应等诸多问题尚未完全明确，有待今后研究探索。
三、表观遗传学的靶向治疗
表观遗传学指通过对ＤＮＡ或组蛋白的修饰而非直接改变ＤＮＡ编码序列影响基因表达。包括ＤＮＡ甲基化、ＭｉｃｒｏＲＮＡ和化疗耐药相关
调节和组蛋白修饰等［１４］
。临床研究主要集中在，有证据表明表观遗传修饰ＤＮＡ甲基转移
酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂。ＦＤＡ批准的表观遗传制剂包括ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ、ｒｏｍｉｄｅｓｐｉｎ。但无论两种表观遗传学制剂单药或联合使用在肺癌早期临床试验中治疗效果均不理想。目前临床试验的设计理念转变为关注其抗癌伴侣的作用，探索表观遗传治疗对改善化疗、靶向治疗或免疫治疗的敏感性，多项临床试验正在进行（ＮＣＴ０１８４６８９７、ＮＣＴ０１９２８５７６、ＮＣＴ０２４３７１３６、ＮＣＴ０２２５０３２６、ＮＣＴ０１２５１７２１），四、长链非编码结果令人期待ＲＮＡ的治疗前景
。
来自ＤＮＡ元素集合（ＥＮＣＯＤＥ）数据显示，８７畅５％人类基因被转录，而其中编码蛋白质的基因不足３％
［１５］
。长链非
编码ＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡｓ）是指转录长度大于２００个核苷酸的ＲＮＡＲＮＡ片段在细胞增殖是基因转录，而不具有合成蛋白质的功能、凋亡“、噪音转移”，、细胞转化等过程中同样发挥重要作但越来越多的研究显示出，过去认为非编码ｌｎｃＲＮＡ用，临床研究开始关注其作为肿瘤靶标在早期诊断和治疗中的意义。ＨＯＴＡＩＲ是首个被证实具有促癌活性的ｌｎｃＲＮＡ，其表达上调与低生存率、不良预后及肿瘤转移相关。前期研究发现的促癌ｌｎｃＲＮＡ还包括肺腺癌转移相关转录子１（ＭＡＬＡＴ）、结肠癌相关转录子２（ＣＣＡＴ２）、尿路上皮癌胚抗原１（ＵＣＡ１）、万方数据
Ｈ１９，抑癌ｌｎｃＲＮＡ包括人类母系表达基因３
为肿瘤精准治疗提供新的突破。
五、肿瘤干细胞靶向治疗
肿瘤耐药是目前临床面临的关键问题，即使在克服耐药问题上已做了诸多探索，如新靶向药物、联合治疗、免疫治疗等，但这一问题仍未解决。肿瘤干细胞理论是目前普遍认可的导致肿瘤耐药的重要机制，关于干细胞的理解和探索正在不断更新，希望最终可以转化为有效临床试验。肿瘤干细胞标记物如ＣＤ１３３、ＣＤ１６６、ＣＤ４４、乙醛脱氢酶１（ＡＬＤＨ１）及其信号传导通路Ｈｅｄｇｅｈｏｇ、Ｎｏｔｃｈ、Ｗｎｔ、ＮＦ－ｋＢ等在多种肿瘤组织样本中证实与肿瘤耐药相关
［１９］
。
靶向肿瘤干细胞治疗策略包括消除、诱导干细胞分化或增加其对化疗敏感性。目前在研的药物包括ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ、ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ治疗晚期、ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ肿瘤的临。床ｎａｐａｂｕｃａｓｉｎ试验正在联合免疫检查点抑制剂进行（ＮＣＴ０２４６７６３１）。ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ肺癌的治疗价值的早期临床试验也在进行（ＮＣＴ０１８５９７４１）。Ｎｏｔｃｈ，评估其对晚期小细胞信号通路在ＡＬＤＨ
或ＣＤ１３３阳性的肿瘤干细胞中激活，已证实在肿瘤耐药的作用最强
［２０］
，因此成为研究的重点。γ－分泌酶抑制剂可改变
其对化疗的敏感性。ＲＯ４９２９０９７是选择性γ－分泌酶抑制剂，但在二线治疗晚期ＮＳＣＬＣ的Ⅱ期临床试验中因疗效不满意而终止（ＮＣＴ０１１９３８６８）。另一个Ｎｏｔｃｈ抑制剂ＢＭＳ－９０６０２４的Ⅰ期试验正在进行。目前看来，关于肿瘤干细胞及其信号传导通路的靶向治疗是否最终可以有效用于临床治疗尚不确定。联合治疗方面，ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ联合含铂双药化疗，一线治疗４０例晚期肺腺癌患者的Ⅰｂ期临床试验已显示初步成效（ＮＣＴ０１１８９９６８），目前已进入Ⅱ期评估（ＮＣＴ０２２５９５８２）。此外，肿瘤干细胞的表观遗传学特征可能有别于其他细胞，因此对肿瘤干细胞表观遗传学调节因子的靶向治疗可能为临床可行的治疗手段。
六、肿瘤血管靶向治疗
血管生成对组织生长有关键作用。肿瘤微环境调节异常导致持续血管生成的状态为肿瘤增殖和侵袭提供了有利条件。血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）家族是抗肿瘤血管靶向治疗的研究热点。ＥＣＯＧ４５９９临床试验的成功使得ＶＥＧＦ－Ａ抑制剂贝伐单抗在２００６年获批用于晚期ＮＳＣＬＣ的一线治疗，但目前有关其作为二线或维持治疗的多项临床试验均无显著成效（ＡＶＡＰＥＲＬ、ＰＲＯＮＯＵＮＣＥ、ＰｏｉｎｔＢｒｅａｋ），期待
・４４９・
ＥＣＯＧ５５０８的结果或可为最佳维持治疗策略提供数据支持。ＶＥＧＦ受体２单抗雷莫芦单抗（ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）于２０１４年获批验因未能达到主要研究终点（ＰＦＳ）而失败
［２１］
用于晚期ＮＳＣＬＣ的二线治疗；一线治疗方面，其Ⅱ期临床试
。在ＥＧＦＲ敏
感突变的人群中，贝伐单抗及ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ联合靶向治疗的临床试验正在进行（ＢＥＬＩＥＦ、ＡＣＣＲＵ、ＲＥＬＡＹ）。随着免疫治疗领域的兴起，多项免疫治疗联合血管靶向药物的临床试验也在进行中（ＮＣＴ０２３６６１４３、ＮＣＴ０２０３９６７４）。
总之，近年来对肺癌的认识已经从较宏观的细胞学、组织学深入到更加微观的遗传学与分子生物学领域。个体化精准医疗必将成为医学发展的趋势。尽管肺癌治疗已有重［１０］
［１１］
［１２］
［１３］
ｃａｕｓｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏＥＧＦＲ－ｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＮａｔＧｅｎｅｔ，２０１２，４４（８）：８５２－８６０．ＤＯＩ：１０．１０３８／ｎｇ．２３３０．ＪｉａｎｇＴ，ＧａｏＧ，ＦａｎＧ，ｅｔａｌ．ＦＧＦＲ１ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｗｉｔｈｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１５，８７（１）：１－７．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．２０１４．１１．００９．
ＤｕｆｆｙＭＪ，ＳｙｎｎｏｔｔＮＣ，ＭｃｇｏｗａｎＰＭ，ｅｔａｌ．ｐ５３ａｓａｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｖ，２０１４，４０（１０）：１１５３－１１６０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｔｒｖ．２０１４．１０．００４．
ＨｕｂａｕｘＲ，ＴｈｕＫＬ，ＣｏｅＢＰ，ｅｔａｌ．ＥＺＨ２ｐｒｏｍｏｔｅｓＥ２ＦｄｒｉｖｅｎＳＣＬＣｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＴｈｏｒａｃＯｎｃｏｌ，２０１３，８（８）：１１０２－１１０６．ＤＯＩ：１０．１０９７／ＪＴＯ．０ｂ０１３ｅ３１８２９８７６２ｆ．
ＭｅｌｉｃｈａｒＢ，ＡｄｅｎｉｓＡ，ＬｏｃｋｈａｒｔＡＣ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ大突破，但仍面临诸多问题，如前期研究成果如何成功转化于临床、优化标记物驱动的临床试验、加快新药发展及联合治疗的应用，同时平衡患者的获益与安全性，以及疗效的科学性评估等仍有待解决。
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ＤＷ）＋ｏｆ，ｇｅｆｉｔｉｎｉｂａＦｅｌｉｐｓｉｎｇｌｅｉｎ－Ｅａｒｍ，ｅｔｐａｔｉｅｎｔｓｐｈａｌ．ⅠＰｈａｓｅ（Ｐｈ）Ⅱｓａｆｅｔｙａｎｄ
（ｂｐｔｓ／Ⅱ）ｓｔｕｄｙｗｉｔｈＥＧＦＲｏｆｃａｐｍａｔｉｎｉｂ－ｍｕｔａｔｅｄ（ｍｕｔ），ｃＭＥＴ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ｃＭＥＴ＋）ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．［Ｃ］．Ｃｈｉｃａｇｏ：ＡＳＣＯＭｅｅｔｉｎｇ，２０１６．
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ｉｎ［７］Ｉｂｗｉｔｈｃ－Ｍｅｔ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ／ＥＧＦＲ－ｍｕｔａｎｔＮＳＣＬＣ：ＰｈａｓｅＮｉｅｄｅｒｓｔｄａｔａ．［ＥＧＦＲＭＪＣ］，．ＳｅｑｕｉｓｔＣｈｉｃａｇｏ：ＬＶＡＳＣＯ，ＰｏｉｒｉｅｒＭｅｅｔｉｎｇＪＴ，，２０１６．
ｅｔａｌ．ＲＢｌｏｓｓｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｍｕｔａｎｔ［Ｊｌｕｎｇ］．ＮａｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓＣｏｍｍｕｎ，２０１１，ｔｈａｔ６：６３７７．ｔｒａｎｓｆｏｒｍＤＯＩｔｏ：１０．ｓｍａｌｌ１０３８－ｃｅｌｌ［８］ｎｃｏｍｍｓＳｕｔｈｅｒｌａｎｄ７３７７．
／ｃｅｌｌＫ，ＰｒｏｏｓｔＮ，ＢｒｏｕｎｓＩ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌｏｆｏｒｉｇｉｎｔｙｐｅｓｌｕｎｇ７６４．ｏｆＤＯＩａｄｕｌｔｃａｎｃｅｒ：１０．ｍｏｕｓｅ：ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ１０３８／ｎｃｏｍｍｓｌｕｎｇ［Ｊ７３７７．
］ｏｆ．ＣａｎｃｅｒＴｒｐ５３ａｎｄＣｅｌｌ，２０１１，１９Ｒｂ１ｉｎｄｉｓｔｉｎｃｔｏｆｓｍａｌｌ
（６）：７５４－ｃｅｌｌ［９］ＺｈａｎｇＺ，ＬｅｅＪＣ，ＬｉｎＬ，ｅｔａｌ．ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＡＸＬｋｉｎａｓｅ
万方数据
ａｌｉｓｅｒｔｉｂｗｉｔｈｃａｎｃｅｒｂｒｅａｓｔ，ａｎｃａｎｃｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ，ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌａｕｒｏｒａｌｕｎｇｋｉｎａｓｅｃａｎｃｅｒＡ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｎｏｎ－，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ，ｈｅａｄａｎｄｎｅｃｋｓｑｕａｍｏｕｓ－ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｓｍａｌｌ，ａｎｄ－ｃｅｌｌｌｕｎｇＯｎｃｏｌｏｇｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ：ａｆｉｖｅ－ａｒｍｐｈａ［Ｊ］．ｇａｓｔｒｏＬａｎｃｅｔ－（１５）７００５１－，２０１５，３．
１６（４）：３９５－４０５．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ１４７０－２０４５［１４］
ＪｏｎｅｓＰＡ，ＢａｙｌｉｎＳＢ．Ｔｈｅｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃｓｏｆｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００７，１２８（４）：６８３－６９２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２００７．０１．０２９．
［１５］
ＤｊｅｂａｌｉｉｎＳ，ＤａｖｉｓＣＡ，ＭｅｒｋｅｌＡ，ｅｔａｌ．Ｌａｎｄｓｃａｐｅｏｆ１０．ｈｕｍａｎ１０３８／ｎａｔｕｒｅｃｅｌｌｓ［１１２３３．
Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８９（７４１４）：１０１－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ１０８．ＤＯＩ：［１６］
ＷｅｂｅｒｎｏｎｃｏｄｉｎｇＤＧ，ＪｏｈｎｅｎＧ，ＣａｓｊｅｎｓＳ，ｆｏｒ［１７］
ＮｏｔｅｓｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓＲＮＡＭＡＬＡＴｏｆｎｏｎ－１ｓｍａｌｌａｓａｃｅｌｌｃａｎｄｉｄａｔｅｅｔａｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｂｌｏｏｄ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ－［ｂａｓｅｄｏｆｌｏｎｇＪ］．ｂｉｏｍａｒｋｅｒＢＭＣＹａｏＨＯＴＡＩＲＹ，，２０１３，６：５１８．ＬｉＤＯＩ：１０．１１８６／１７５６－０５００－６－５１８．ＲｅｓｉｎｉｓａｎＪ，ｉｎｄｉｃａｔｏｒＷａｎｇＬ．Ｌａｒｇｅｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡ１８９９９．ｈｕｍａｎＤＯＩｃａｎｃｅｒｓ：１０．３３９０［Ｊ］／．ｏｆｉｊｍｓＩｎｔｐｏｏｒ１５１０１８９８５．
ＪＭｏｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓＳｃｉ，２０１４，ａｎｄａ１５ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ（１０）：１８９８５－ｔａｒｇｅｔ［１８］
ＣｈｅｎｇｉｎｄｕｃｅｓＮ，ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｎｏｎＣａｉ－Ｔ７９０Ｗ，ＭＲｅｎａｃｑｕｉｒｅｄＳ，ｅｔａｌ．ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＬｏｎｇｎｏｎ－ｔｏｃｏｄｉｎｇＥＧＦＲＲＮＡ－ＵＣＡ１ｃｅｌｌ［１９］
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（收稿日期：２０１６－１０－１８）
（本文编辑：胡朝晖）