叶酸合成工艺研究（二）
——三氯丙酮的合成
1. 前言
叶酸，又称维生素M，维生素Bc，维生素B9。化学名为：蝶酰谷氨酸；N-4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-喋啶)甲氨基苯甲酰基]-L-谷氨酸。叶酸是米切尔（H.K.Mitchell）于1941从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。
叶酸是世界卫生组织规定的基本必备药物和不可替代的维生素。叶酸被机体吸收后, 变成至少5种有活性的辅酶形式来参与机体的代谢, 对嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白质的生物合成以及细胞的分裂生长具有特别重要的作用。孕妇摄入足够叶酸可预防神经管发育畸形，减少无脑儿和脑脊柱裂的畸形儿的发生。人体缺乏叶酸会引发婴儿的核巨红细胞性贫血和孕妇的巨红细胞性贫血。
另外，叶酸是预混饲料生产必须的添加剂。对母猪繁殖状态和早期胚胎发育有重要作用，能改善母猪繁殖性能，提高胚胎存活率。在禽类饲料中添加叶酸，可以避免仔禽出现贫血，提高对饲料中蛋白的吸收效率。叶酸在全球多维和预混料产品的市场增长率却高达9%以上。
目前叶酸全球消费量每年3000吨以上。2000年以前，叶酸的生产基本被瑞士罗氏制药、德国巴斯夫、法国安迪苏、日本武田等跨国公司所垄断。2000年以后，国内开始生产叶酸，但产品品质较差，基本上只能生产饲料级产品，达不到食品级和医药级叶酸的要求。本文通过对叶酸合成方法进行研究，制备出了达到食品级要求的叶酸。 三氯丙酮是叶酸生产的必须中间体，本文研究了三氯丙酮的合成方法。
2.实验方法
2.1原材料
丙酮、液氯、三乙胺、二乙胺
2.2 反应方程式
CH3CH3+Cl2
2.3 合成步骤
1)在2000ml带有搅拌，球形回流冷凝器、温度计和玻璃管的四颈烧瓶中，加入500g丙酮。球形回流冷凝器中通入冷冻盐水，进行冷却回流。通过冰水浴将物料冷却至10℃以下。
2）搅拌下投入3g三乙胺和3g二乙胺,并搅拌均匀。
3）球形冷凝管中废气通过缓冲瓶后，接入水中和液碱中，以备吸收反应后产生的氯化氢气体以及残余的未反应的氯气。
4）打开小的液氯钢瓶，开始通氯，通过阀门控制氯气流量，均匀的鼓泡，进行通氯。
5）随着氯化的进行，反应放热使烧瓶中物料温度温度逐渐升高，通过调整冷却水液位将反应温度控制在45－50℃之间，冷凝管内有液体回流滴下。整个反应过程严格控制温度50℃以下。
6）随着氯化的进行，物料比重逐渐增加。当氯气通入量达到1500g左右，开始取样测定物料比重，当比重达到1.44g/ml后，停止通入氯气，在45－50℃之间继续保温反应2小时，最后比重在
1.45g/ml左右。整个通氯过程消耗氯气大概在1750-2000g。
7）保温完成后，开始减压精馏，控制真空度0.09-0.095MPa，随着精馏的进行，温度逐渐升高，当温度高于70℃，并且真空度不低于-0.093MPa时，精馏结束。 OOCl2CH2Cl+HCl
8）蒸馏出的物料，主要是未反应的丙酮和一氯丙酮，做为原料重新回氯化步骤进行氯化。
9）蒸馏的剩余五，加水萃取，通过调整加入水的量，使水溶液中三氯丙酮含量控制10%左右，下层物料为高沸点的氯化物，分出。上层无色透明溶液，可直接做为合成叶酸原料。
10）水萃取后剩余物料二氯丙酮含量较高，进一步精馏，可以得到二氯丙酮，二氯丙酮既可以做为产品，也可以做为原料,进一步氯化做为原料生产三氯丙酮。
11）分出的萃取液，折干含三氯丙酮约550g。
4. 结果与讨论
1）丙酮与氯气在常温下，即可反应生成氯化丙酮和氯化氢，反应放出大量热。丙酮氯化同时产生一氯丙酮、二氯丙酮、三氯丙酮和多氯丙酮，反应非常复杂。通氯完毕后，对物料进行精馏，蒸出未反应的丙酮和一氯丙酮，丙酮和一氯丙酮重新回氯化步骤进行氯化。二氯丙酮沸点和三氯丙酮接近，均为172-173℃，无法通过精馏分开，利用其在水中溶解度的不同，对三氯丙酮进一步提纯。多氯丙酮在水中溶解度很低，二氯丙酮在水中溶解度也小于三氯丙酮，制成水溶液后，可以得到三氯丙酮含量约65%的水溶液，用于叶酸合成。水提取后的重馏分，可以通过精馏，分出二氯丙酮，做为产品或重新回氯化步骤进行氯化。
2）丙酮由于受酮键的影响，性质较为活泼，低温下即可进行快速氯化反应，为了降低自由基的反应活性，在反应过程中添加二乙胺和三乙胺做为自由基的钝化剂，降低自由基的反应活性，从而能够有效提高三氯丙酮的选择性，提高三氯丙酮的收率和含量。其它含氮含硫的化合物，也具有类似的作用。
3）由于丙酮的沸点较低，在氯化过程中，由于反应放热，随着氯化氢将会有大量的丙酮带出，必须使用冷冻盐水，对冷凝管进行降温，以降低丙酮的损耗，提高收率。如果回流太快，可以适当降低通氯速度，以便于物料充分冷却回流。
叶酸合成工艺研究（二）
——三氯丙酮的合成
1. 前言
叶酸，又称维生素M，维生素Bc，维生素B9。化学名为：蝶酰谷氨酸；N-4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-喋啶)甲氨基苯甲酰基]-L-谷氨酸。叶酸是米切尔（H.K.Mitchell）于1941从菠菜叶中提取纯化的，故而命名为叶酸。
叶酸是世界卫生组织规定的基本必备药物和不可替代的维生素。叶酸被机体吸收后, 变成至少5种有活性的辅酶形式来参与机体的代谢, 对嘌呤、嘧啶、核酸和蛋白质的生物合成以及细胞的分裂生长具有特别重要的作用。孕妇摄入足够叶酸可预防神经管发育畸形，减少无脑儿和脑脊柱裂的畸形儿的发生。人体缺乏叶酸会引发婴儿的核巨红细胞性贫血和孕妇的巨红细胞性贫血。
另外，叶酸是预混饲料生产必须的添加剂。对母猪繁殖状态和早期胚胎发育有重要作用，能改善母猪繁殖性能，提高胚胎存活率。在禽类饲料中添加叶酸，可以避免仔禽出现贫血，提高对饲料中蛋白的吸收效率。叶酸在全球多维和预混料产品的市场增长率却高达9%以上。
目前叶酸全球消费量每年3000吨以上。2000年以前，叶酸的生产基本被瑞士罗氏制药、德国巴斯夫、法国安迪苏、日本武田等跨国公司所垄断。2000年以后，国内开始生产叶酸，但产品品质较差，基本上只能生产饲料级产品，达不到食品级和医药级叶酸的要求。本文通过对叶酸合成方法进行研究，制备出了达到食品级要求的叶酸。 三氯丙酮是叶酸生产的必须中间体，本文研究了三氯丙酮的合成方法。
2.实验方法
2.1原材料
丙酮、液氯、三乙胺、二乙胺
2.2 反应方程式
CH3CH3+Cl2
2.3 合成步骤
1)在2000ml带有搅拌，球形回流冷凝器、温度计和玻璃管的四颈烧瓶中，加入500g丙酮。球形回流冷凝器中通入冷冻盐水，进行冷却回流。通过冰水浴将物料冷却至10℃以下。
2）搅拌下投入3g三乙胺和3g二乙胺,并搅拌均匀。
3）球形冷凝管中废气通过缓冲瓶后，接入水中和液碱中，以备吸收反应后产生的氯化氢气体以及残余的未反应的氯气。
4）打开小的液氯钢瓶，开始通氯，通过阀门控制氯气流量，均匀的鼓泡，进行通氯。
5）随着氯化的进行，反应放热使烧瓶中物料温度温度逐渐升高，通过调整冷却水液位将反应温度控制在45－50℃之间，冷凝管内有液体回流滴下。整个反应过程严格控制温度50℃以下。
6）随着氯化的进行，物料比重逐渐增加。当氯气通入量达到1500g左右，开始取样测定物料比重，当比重达到1.44g/ml后，停止通入氯气，在45－50℃之间继续保温反应2小时，最后比重在
1.45g/ml左右。整个通氯过程消耗氯气大概在1750-2000g。
7）保温完成后，开始减压精馏，控制真空度0.09-0.095MPa，随着精馏的进行，温度逐渐升高，当温度高于70℃，并且真空度不低于-0.093MPa时，精馏结束。 OOCl2CH2Cl+HCl
8）蒸馏出的物料，主要是未反应的丙酮和一氯丙酮，做为原料重新回氯化步骤进行氯化。
9）蒸馏的剩余五，加水萃取，通过调整加入水的量，使水溶液中三氯丙酮含量控制10%左右，下层物料为高沸点的氯化物，分出。上层无色透明溶液，可直接做为合成叶酸原料。
10）水萃取后剩余物料二氯丙酮含量较高，进一步精馏，可以得到二氯丙酮，二氯丙酮既可以做为产品，也可以做为原料,进一步氯化做为原料生产三氯丙酮。
11）分出的萃取液，折干含三氯丙酮约550g。
4. 结果与讨论
1）丙酮与氯气在常温下，即可反应生成氯化丙酮和氯化氢，反应放出大量热。丙酮氯化同时产生一氯丙酮、二氯丙酮、三氯丙酮和多氯丙酮，反应非常复杂。通氯完毕后，对物料进行精馏，蒸出未反应的丙酮和一氯丙酮，丙酮和一氯丙酮重新回氯化步骤进行氯化。二氯丙酮沸点和三氯丙酮接近，均为172-173℃，无法通过精馏分开，利用其在水中溶解度的不同，对三氯丙酮进一步提纯。多氯丙酮在水中溶解度很低，二氯丙酮在水中溶解度也小于三氯丙酮，制成水溶液后，可以得到三氯丙酮含量约65%的水溶液，用于叶酸合成。水提取后的重馏分，可以通过精馏，分出二氯丙酮，做为产品或重新回氯化步骤进行氯化。
2）丙酮由于受酮键的影响，性质较为活泼，低温下即可进行快速氯化反应，为了降低自由基的反应活性，在反应过程中添加二乙胺和三乙胺做为自由基的钝化剂，降低自由基的反应活性，从而能够有效提高三氯丙酮的选择性，提高三氯丙酮的收率和含量。其它含氮含硫的化合物，也具有类似的作用。
3）由于丙酮的沸点较低，在氯化过程中，由于反应放热，随着氯化氢将会有大量的丙酮带出，必须使用冷冻盐水，对冷凝管进行降温，以降低丙酮的损耗，提高收率。如果回流太快，可以适当降低通氯速度，以便于物料充分冷却回流。