第21卷第8期
2004年8月
精细化工
V ol. 21,N o. 8Aug. 2004
FINE CHEMICA LS
医药与日化原料
对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特
甲磺酸盐的合成
Ξ
王晓天1, 张建宾2, 金汝城1
(1. 天津大学药学院, 天津 300070;2. 天津药物研究院化学制药研究部, 天津 300193)
摘要:以对氨基苯甲酸为起始原料, 水浴加热至50℃, 与单氰胺进行反应, 然后加入w (HCl ) =5%的水溶液使产品析出, 一步合成对胍基苯甲酸盐酸盐(收率为7614%) ; 它与对羟基苯乙酸N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯在25℃、二环己基碳二亚胺(DCC ) 存在下酯化缩合, 再转化成碳酸盐进行精制, 所得产物和水形成的悬浮液用甲磺酸调
pH =3, 得到卡莫他特甲磺酸盐(总收率为6414%) 。操作简单, 原料易得, 条件温和, 有工业化前景。
关键词:顶体蛋白酶抑制剂; 对胍基苯甲酸; 卡莫他特甲磺酸盐
中图分类号:R979.21 文献标识码:A 文章编号:1003-5214(2004) 08-0597-03
Synthesis of p 2G Its
Derivative 2,ZH ANGJian 2bin 2,J I N Ru 2cheng 1
(1. and , Tianjin Univer sity , Tianjin 300070, China ; 2. Tianjin Institute o f , Tianjin 300193, China )
Abstract :p 2Aminobenzoic acid is stirred with cyanamide in water 2bath at 50℃,and then aqueous HCl 〔w
) in 7614%yield. In the (HCl ) =5%〕is dropped to precipitate p 2guanidinobenzoic acid hydrochloride (Ⅰ
) with N , presence of DCC (N , N ′2dicyclohexylcarbodiimide ) , Ⅰreacts at first at room tem perature (25℃
N 2dimethylcarbam oylmethyl p 2hydroxyphenylacetate ,then the product is purified by changing it to carbonic
salt ,at last methanesulfonic acid is added to adjust pH to 3to give cam ostat mesylate in 6414%yield. This method is sim ple ,and the materials are easy to get. It is significant for industrial production. K ey w ords :acrosin inhibitor ; p 2guanidinobenzoic acid ;cam ostat mesylate
) 是多种蛋白水解酶的抑 卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ
制剂, 它可以缓解慢性胰腺炎急性症状[1]。卡莫他
) 为特甲磺酸盐的起始原料对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅰ
顶体蛋白酶的抑制剂[2], 也是合成许多其他蛋白酶
抑制剂的重要中间体, 它在抗生育领域有广泛的应用前景, 有望发展成为避孕药系列产品[3～5]。
对胍基苯甲酸盐酸盐的合成, 文献[5]以对氨基苯甲酸为起始原料, 与12脒基23,52二甲基吡唑硝酸盐反应制备, 虽然可以一步完成对胍基苯甲酸盐酸
Ξ收稿日期:2003-11-12
盐的制备, 步骤简单, 但是12脒基23,52二甲基吡唑硝酸盐目前国内没有生产, 完全需要进口, 价格昂贵; 文献[6]用对氨基苯甲酸与硫氰酸胺反应, 生成42硫脲基苯甲酸盐酸盐, 然后与碘甲烷反应生成42(S 2甲基) 异硫脲基苯甲酸盐酸盐, 再与过量氨水反应生成对胍基苯甲酸, 最后转化为盐酸盐, 该合成路线步骤较多, 操作繁琐, 反应中还要用到价格较贵的碘甲烷试剂。
综合文献分析结果, 结合工作经验, 作者设计了
作者简介:王晓天(1979-) , 女, 天津市人, 天津大学药学院硕士生, 师从赵康教授, 主要从事药物化学合成研究, 电话:022-27404386, E -mail :wxt29@hotvoice. com 。
・598・
第21卷 精细化工 FI NE CHE MIC A LS
原料价廉、操作简单的对胍基苯甲酸盐酸盐合成方
法, 路线如下
:
了文献[5]中12脒基23,52二甲基吡唑硝酸盐和文献[6]中碘甲烷的使用, 同时将文献[6]的多步反应简化为一步合成, 操作简单, 有工业化前景。为了验证本文路线所得产物的可利用性, 作者还以反应所得
) 为起始原料, 合成出衍的对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅰ) 。生物卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ
合成路线如下:
此路线所用原料较为廉价, 均可国内购得, 避免
1 实验
熔点用Y -3型熔点仪测定, 温度未经校
1正。H NMR 用Bruker ARX -300型核磁共振仪测定, T MS 为内标。1. 1 对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅰ) 的制备在250m L 单口瓶中依次加入对氨基苯甲酸48g (0135m ol ) 和水24m L , 水浴下缓慢加入w (HCl ) =3615%的浓盐酸30m L , 维持温度低于25℃, 得白色浑浊液, 然后分10次加入单氰胺(NH 2C N ) , 共3415g (0182m ol ) 。水浴升温至50℃, 维持此温度搅拌至溶液澄清, 然后加入w (HCl ) =5%盐酸60m L , 并用冰浴迅速降温至0℃, 待固体充分析出后过滤, 用w (HCl ) =5%盐酸洗涤(30m L ×3) 。干燥后得到5716g 固体, 收率为7614%, 分解点263～265℃(文
1) 。献[7]值268℃H NMR (DMS O ) , δ:7136(d , 2H ,
Ar —H ) , 7182(s , 4H , NH 2) , 7197(d , 2H , Ar —H ) , 10151(s ,1H ,NH ) ,12197(s ,1H ,OH ) 。1. 2 卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ) 的制备
) 的合成:在装有温度计和溴代乙酰二甲胺(Ⅲ
50m L 恒压滴液漏斗的500m L 三口瓶中, 加入w (二甲胺) =33%的水溶液15214m L (1112m ol ) 以及200m L 的氯仿, 用冰盐水浴冷却至0℃, 在充分搅拌冷却下, 将恒压滴液漏斗中事先加入的溴代乙酰溴(Ⅱ) 40m L (01448m ol ) 缓慢滴入, 滴速以反应温度低
于5℃为控制标准。滴加完毕在冰浴中继续搅拌2
) 并继续搅拌反应1h 后, 再自然升至室温(约25℃
h 。反应结束后, 分出氯仿层并用饱和碳酸钠水溶液洗涤(100m L ×3) , 除去副产物溴乙酸, 通过无水硫酸钠干燥后, 减压蒸去氯仿, 得到溴代乙酰二甲胺Ⅲ6418g , 收率为8512%。
) 对羟基苯乙酸N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯(Ⅳ的合成:在装有温度计和冷却回流管的500m L 三
口瓶中, 加入对羟基苯乙酸32g (0121m ol ) 和乙腈350m L , 搅拌至固体完全溶解, 然后在冰浴冷却下将Ⅲ35g (0121m ol ) 和三乙胺30m L (0121m ol ) 依次
) 继续搅拌缓慢滴入体系中, 滴毕升至室温(约25℃
) 反应10h 。过1h , 最后水浴加热至回流(约80℃
滤出固体并用乙腈洗(30m L ×3) , 合并滤液及洗液, 减压蒸馏除去乙腈, 得到无色结晶固体—对羟基苯乙酸N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯Ⅳ3818g , 收率为7716%, 熔点为102～105℃(文献[7]值105～106
1) 。℃H NMR (DMS O ) , δ:2181(s , 3H , CH 3) , 2189(s , 3H ,CH 3) ,3160(s ,2H ,CH 2) ,4176(s ,2H ,OCH 2) ,6170(d , 2H , Ar —H ) , 7108(d , 2H , Ar —H ) , 9
129(s , 1H , OH ) 。
) 的制备:在装有分水器卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ
的250m L 单口瓶中, 加入对甲苯磺酸(p 2TsOH ) 水合物3810g (012m ol ) 和甲苯100m L , 加热至回流并用分水器除去所有结晶水后, 减压蒸去甲苯。在氮气
第8期王晓天, 等:
对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特甲磺酸盐的合成
・599・
保护下冷却, 然后加入160m L 吡啶, 得到悬浮混浊
) 搅拌下, 依次加入对胍基苯甲液。在室温(约25℃
酸盐酸盐Ⅰ2116g (011m ol ) 和对羟基N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯Ⅳ2317g (011m ol ) , 搅拌至固体完全溶解后, 冷却至10℃, 维持此温度, 缓缓加入二环己基碳二亚胺(DCC ) 3110g (0115m ol ) 。继续保持氮气
) 搅拌反应10h 后, 滤出生成环境, 在室温(约25℃
的二环己基脲(DC U ) , 并用吡啶洗净(20m L ×3) , 合并洗液及滤液, 减压蒸去吡啶得到黄色油状物。在剧烈搅拌下, 将300m L 水加入黄色油状物中, 析出白色固体, 过滤, 用水(50m L ×3) 洗涤, 再经加热真空干燥10h 得白色固体Ⅴ约60g , 熔点189～193
) 。℃(文献[8]值195℃
将所得白色固体Ⅴ全部加到160m L DMF 中, 固体先溶解而后又析出, 小心滴加饱和碳酸钠水溶液(1200m L ) , 滴毕再剧烈搅拌4h , 然后过滤出固体(Ⅵ) , 用w (Na 2C O 3) =1%水溶液(100m L ×5) 充分洗涤至对甲苯磺酸完全除去。
最后在充分搅拌的前提下, 将甲磺酸(MeS O ) 滴入所得固体Ⅵ和175m L 节pH =3后再继续搅拌2, ℃搅拌10h , (m L ×3) , 干燥后得(乙醚) =到固体产品Ⅶ18g 。产品经V (甲醇) V ∶110∶重结晶、干燥后可得白色固体卡莫他特甲磺酸盐Ⅶ2814g , 收率为6414%, 熔点152～156℃(文献
1) 。[7]值150～155℃H NMR (DMS O ) , δ:2181(s ,3H ,
CH 3) ,2189(s ,3H , CH 3) ,3160(s ,2H , CH 2) ,4176(s , 2H ,OCH 2) , 7112(d , 2H , Ar —H ) , 7130(d , 2H , Ar —H ) ,7132(d ,2H ,Ar —H ) ,7182(s ,4H ,NH 2) ,7196(d , 2H ,Ar —H ) ,10151(s ,1H ,NH ) 。
最佳反应温度为50℃。在此温度下, 收率达
7614%。
浓盐酸的用量对收率的影响见表2。对氨基苯甲酸用量为0135m ol 。数据表明, 浓盐酸用量30m L 为最佳。
表2 浓盐酸的用量对收率的影响
T able 2 E ffect of am ount of conc. HCl on yield
浓盐酸/m L
15
2559. 7
3076. 5
3576. 1
4575. 2
收率/%31. 6
单氰胺受热易水解, 若一次全部加入, 会因单氰
胺的水解使原料用量难以控制。作者分10次加入单氰胺, 避免了单氰胺的水解, 实验条件比较容易控制, 重现性好。
2. 2 Ⅶ制备路线的选择
[7:文献[7]Ⅰ酰化, 后, 2; ]为缩合剂, 直接使两原料进行缩合。对两条路线进行重复实验结果显示:文献[8]步骤少、操作简单且总收率为6414%, 文献[7]实验总收率仅有3118%, 所以作者选择文献[8]为实验参考路线。
3 结论
本工艺操作简单, 条件温和, 所用原料价廉易得, 有工业化应用价值。参考文献:
[1] Hashim oto K. Cam ostat mesilate [J].Drugs of the Future , 1985, 10
(11) :897-899.
[2] 赵亚南, 纪亚忠, 吕加国, 等. 顶体蛋白酶抑制剂42胍基苯甲酸
2 结果与讨论
2. 1 Ⅰ的制备条件
盐对人精子功能的影响[J].第二军医大学学报,2000,21(12) :
1149-1151.
[3] 袁德祥, 刁筱辉. 4′2羰基乙氧苯基242胍基苯甲酸酯盐酸盐对人
反应温度对收率的影响见表1。
表1 反应温度对收率的影响
T able 1 E ffect of temperature on yield
θ/℃
20
4045. 2
5076. 4
6076. 5
8067. 2
精子顶体蛋白酶活性的影响[J].生殖医学杂志,1992,1(1) :38
-42.
[4] 郭启栋, 刘景英, 魏淑英, 等. 避孕药精子顶体蛋白酶抑制剂阴
道泡滕栓的研究[J].天津医科大学学报,1996,2(3) :59-61.
[5] 吕加国, 赵亚南, 周有骏, 等. 一种抗生育化合物及其制备方法
[P].CN :03115892,2003-08-27.
[6] Beyerm an H C ,B ontek oe J S. S ynthesis of 42guanidin osalicylic acid and
s om e related com pounds[J].Rec T rav Chim ,1953,72:643-652. [7] S etsuro Fujii ,Y oshiaki Uegai ,T suy oshi W atanabe , et al .
G uanidin obenz oic acid derivatives[P].US:4021472,1977-05-03. [8] Sugano H ideki. New production method of cam ostat mesylate[P].JP :9
309873,1997-12-02.
收率/%35. 3
当温度低于50℃时反应不完全, 收率只有45%; 温度高于50℃时, 收率基本无变化; 而温度过
高会增加单氰胺的水解, 加剧副反应的发生。因此
第21卷第8期
2004年8月
精细化工
V ol. 21,N o. 8Aug. 2004
FINE CHEMICA LS
医药与日化原料
对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特
甲磺酸盐的合成
Ξ
王晓天1, 张建宾2, 金汝城1
(1. 天津大学药学院, 天津 300070;2. 天津药物研究院化学制药研究部, 天津 300193)
摘要:以对氨基苯甲酸为起始原料, 水浴加热至50℃, 与单氰胺进行反应, 然后加入w (HCl ) =5%的水溶液使产品析出, 一步合成对胍基苯甲酸盐酸盐(收率为7614%) ; 它与对羟基苯乙酸N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯在25℃、二环己基碳二亚胺(DCC ) 存在下酯化缩合, 再转化成碳酸盐进行精制, 所得产物和水形成的悬浮液用甲磺酸调
pH =3, 得到卡莫他特甲磺酸盐(总收率为6414%) 。操作简单, 原料易得, 条件温和, 有工业化前景。
关键词:顶体蛋白酶抑制剂; 对胍基苯甲酸; 卡莫他特甲磺酸盐
中图分类号:R979.21 文献标识码:A 文章编号:1003-5214(2004) 08-0597-03
Synthesis of p 2G Its
Derivative 2,ZH ANGJian 2bin 2,J I N Ru 2cheng 1
(1. and , Tianjin Univer sity , Tianjin 300070, China ; 2. Tianjin Institute o f , Tianjin 300193, China )
Abstract :p 2Aminobenzoic acid is stirred with cyanamide in water 2bath at 50℃,and then aqueous HCl 〔w
) in 7614%yield. In the (HCl ) =5%〕is dropped to precipitate p 2guanidinobenzoic acid hydrochloride (Ⅰ
) with N , presence of DCC (N , N ′2dicyclohexylcarbodiimide ) , Ⅰreacts at first at room tem perature (25℃
N 2dimethylcarbam oylmethyl p 2hydroxyphenylacetate ,then the product is purified by changing it to carbonic
salt ,at last methanesulfonic acid is added to adjust pH to 3to give cam ostat mesylate in 6414%yield. This method is sim ple ,and the materials are easy to get. It is significant for industrial production. K ey w ords :acrosin inhibitor ; p 2guanidinobenzoic acid ;cam ostat mesylate
) 是多种蛋白水解酶的抑 卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ
制剂, 它可以缓解慢性胰腺炎急性症状[1]。卡莫他
) 为特甲磺酸盐的起始原料对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅰ
顶体蛋白酶的抑制剂[2], 也是合成许多其他蛋白酶
抑制剂的重要中间体, 它在抗生育领域有广泛的应用前景, 有望发展成为避孕药系列产品[3～5]。
对胍基苯甲酸盐酸盐的合成, 文献[5]以对氨基苯甲酸为起始原料, 与12脒基23,52二甲基吡唑硝酸盐反应制备, 虽然可以一步完成对胍基苯甲酸盐酸
Ξ收稿日期:2003-11-12
盐的制备, 步骤简单, 但是12脒基23,52二甲基吡唑硝酸盐目前国内没有生产, 完全需要进口, 价格昂贵; 文献[6]用对氨基苯甲酸与硫氰酸胺反应, 生成42硫脲基苯甲酸盐酸盐, 然后与碘甲烷反应生成42(S 2甲基) 异硫脲基苯甲酸盐酸盐, 再与过量氨水反应生成对胍基苯甲酸, 最后转化为盐酸盐, 该合成路线步骤较多, 操作繁琐, 反应中还要用到价格较贵的碘甲烷试剂。
综合文献分析结果, 结合工作经验, 作者设计了
作者简介:王晓天(1979-) , 女, 天津市人, 天津大学药学院硕士生, 师从赵康教授, 主要从事药物化学合成研究, 电话:022-27404386, E -mail :wxt29@hotvoice. com 。
・598・
第21卷 精细化工 FI NE CHE MIC A LS
原料价廉、操作简单的对胍基苯甲酸盐酸盐合成方
法, 路线如下
:
了文献[5]中12脒基23,52二甲基吡唑硝酸盐和文献[6]中碘甲烷的使用, 同时将文献[6]的多步反应简化为一步合成, 操作简单, 有工业化前景。为了验证本文路线所得产物的可利用性, 作者还以反应所得
) 为起始原料, 合成出衍的对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅰ) 。生物卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ
合成路线如下:
此路线所用原料较为廉价, 均可国内购得, 避免
1 实验
熔点用Y -3型熔点仪测定, 温度未经校
1正。H NMR 用Bruker ARX -300型核磁共振仪测定, T MS 为内标。1. 1 对胍基苯甲酸盐酸盐(Ⅰ) 的制备在250m L 单口瓶中依次加入对氨基苯甲酸48g (0135m ol ) 和水24m L , 水浴下缓慢加入w (HCl ) =3615%的浓盐酸30m L , 维持温度低于25℃, 得白色浑浊液, 然后分10次加入单氰胺(NH 2C N ) , 共3415g (0182m ol ) 。水浴升温至50℃, 维持此温度搅拌至溶液澄清, 然后加入w (HCl ) =5%盐酸60m L , 并用冰浴迅速降温至0℃, 待固体充分析出后过滤, 用w (HCl ) =5%盐酸洗涤(30m L ×3) 。干燥后得到5716g 固体, 收率为7614%, 分解点263～265℃(文
1) 。献[7]值268℃H NMR (DMS O ) , δ:7136(d , 2H ,
Ar —H ) , 7182(s , 4H , NH 2) , 7197(d , 2H , Ar —H ) , 10151(s ,1H ,NH ) ,12197(s ,1H ,OH ) 。1. 2 卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ) 的制备
) 的合成:在装有温度计和溴代乙酰二甲胺(Ⅲ
50m L 恒压滴液漏斗的500m L 三口瓶中, 加入w (二甲胺) =33%的水溶液15214m L (1112m ol ) 以及200m L 的氯仿, 用冰盐水浴冷却至0℃, 在充分搅拌冷却下, 将恒压滴液漏斗中事先加入的溴代乙酰溴(Ⅱ) 40m L (01448m ol ) 缓慢滴入, 滴速以反应温度低
于5℃为控制标准。滴加完毕在冰浴中继续搅拌2
) 并继续搅拌反应1h 后, 再自然升至室温(约25℃
h 。反应结束后, 分出氯仿层并用饱和碳酸钠水溶液洗涤(100m L ×3) , 除去副产物溴乙酸, 通过无水硫酸钠干燥后, 减压蒸去氯仿, 得到溴代乙酰二甲胺Ⅲ6418g , 收率为8512%。
) 对羟基苯乙酸N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯(Ⅳ的合成:在装有温度计和冷却回流管的500m L 三
口瓶中, 加入对羟基苯乙酸32g (0121m ol ) 和乙腈350m L , 搅拌至固体完全溶解, 然后在冰浴冷却下将Ⅲ35g (0121m ol ) 和三乙胺30m L (0121m ol ) 依次
) 继续搅拌缓慢滴入体系中, 滴毕升至室温(约25℃
) 反应10h 。过1h , 最后水浴加热至回流(约80℃
滤出固体并用乙腈洗(30m L ×3) , 合并滤液及洗液, 减压蒸馏除去乙腈, 得到无色结晶固体—对羟基苯乙酸N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯Ⅳ3818g , 收率为7716%, 熔点为102～105℃(文献[7]值105～106
1) 。℃H NMR (DMS O ) , δ:2181(s , 3H , CH 3) , 2189(s , 3H ,CH 3) ,3160(s ,2H ,CH 2) ,4176(s ,2H ,OCH 2) ,6170(d , 2H , Ar —H ) , 7108(d , 2H , Ar —H ) , 9
129(s , 1H , OH ) 。
) 的制备:在装有分水器卡莫他特甲磺酸盐(Ⅶ
的250m L 单口瓶中, 加入对甲苯磺酸(p 2TsOH ) 水合物3810g (012m ol ) 和甲苯100m L , 加热至回流并用分水器除去所有结晶水后, 减压蒸去甲苯。在氮气
第8期王晓天, 等:
对胍基苯甲酸盐酸盐的制备及衍生物卡莫他特甲磺酸盐的合成
・599・
保护下冷却, 然后加入160m L 吡啶, 得到悬浮混浊
) 搅拌下, 依次加入对胍基苯甲液。在室温(约25℃
酸盐酸盐Ⅰ2116g (011m ol ) 和对羟基N , N 2二甲基氨基甲酰甲酯Ⅳ2317g (011m ol ) , 搅拌至固体完全溶解后, 冷却至10℃, 维持此温度, 缓缓加入二环己基碳二亚胺(DCC ) 3110g (0115m ol ) 。继续保持氮气
) 搅拌反应10h 后, 滤出生成环境, 在室温(约25℃
的二环己基脲(DC U ) , 并用吡啶洗净(20m L ×3) , 合并洗液及滤液, 减压蒸去吡啶得到黄色油状物。在剧烈搅拌下, 将300m L 水加入黄色油状物中, 析出白色固体, 过滤, 用水(50m L ×3) 洗涤, 再经加热真空干燥10h 得白色固体Ⅴ约60g , 熔点189～193
) 。℃(文献[8]值195℃
将所得白色固体Ⅴ全部加到160m L DMF 中, 固体先溶解而后又析出, 小心滴加饱和碳酸钠水溶液(1200m L ) , 滴毕再剧烈搅拌4h , 然后过滤出固体(Ⅵ) , 用w (Na 2C O 3) =1%水溶液(100m L ×5) 充分洗涤至对甲苯磺酸完全除去。
最后在充分搅拌的前提下, 将甲磺酸(MeS O ) 滴入所得固体Ⅵ和175m L 节pH =3后再继续搅拌2, ℃搅拌10h , (m L ×3) , 干燥后得(乙醚) =到固体产品Ⅶ18g 。产品经V (甲醇) V ∶110∶重结晶、干燥后可得白色固体卡莫他特甲磺酸盐Ⅶ2814g , 收率为6414%, 熔点152～156℃(文献
1) 。[7]值150～155℃H NMR (DMS O ) , δ:2181(s ,3H ,
CH 3) ,2189(s ,3H , CH 3) ,3160(s ,2H , CH 2) ,4176(s , 2H ,OCH 2) , 7112(d , 2H , Ar —H ) , 7130(d , 2H , Ar —H ) ,7132(d ,2H ,Ar —H ) ,7182(s ,4H ,NH 2) ,7196(d , 2H ,Ar —H ) ,10151(s ,1H ,NH ) 。
最佳反应温度为50℃。在此温度下, 收率达
7614%。
浓盐酸的用量对收率的影响见表2。对氨基苯甲酸用量为0135m ol 。数据表明, 浓盐酸用量30m L 为最佳。
表2 浓盐酸的用量对收率的影响
T able 2 E ffect of am ount of conc. HCl on yield
浓盐酸/m L
15
2559. 7
3076. 5
3576. 1
4575. 2
收率/%31. 6
单氰胺受热易水解, 若一次全部加入, 会因单氰
胺的水解使原料用量难以控制。作者分10次加入单氰胺, 避免了单氰胺的水解, 实验条件比较容易控制, 重现性好。
2. 2 Ⅶ制备路线的选择
[7:文献[7]Ⅰ酰化, 后, 2; ]为缩合剂, 直接使两原料进行缩合。对两条路线进行重复实验结果显示:文献[8]步骤少、操作简单且总收率为6414%, 文献[7]实验总收率仅有3118%, 所以作者选择文献[8]为实验参考路线。
3 结论
本工艺操作简单, 条件温和, 所用原料价廉易得, 有工业化应用价值。参考文献:
[1] Hashim oto K. Cam ostat mesilate [J].Drugs of the Future , 1985, 10
(11) :897-899.
[2] 赵亚南, 纪亚忠, 吕加国, 等. 顶体蛋白酶抑制剂42胍基苯甲酸
2 结果与讨论
2. 1 Ⅰ的制备条件
盐对人精子功能的影响[J].第二军医大学学报,2000,21(12) :
1149-1151.
[3] 袁德祥, 刁筱辉. 4′2羰基乙氧苯基242胍基苯甲酸酯盐酸盐对人
反应温度对收率的影响见表1。
表1 反应温度对收率的影响
T able 1 E ffect of temperature on yield
θ/℃
20
4045. 2
5076. 4
6076. 5
8067. 2
精子顶体蛋白酶活性的影响[J].生殖医学杂志,1992,1(1) :38
-42.
[4] 郭启栋, 刘景英, 魏淑英, 等. 避孕药精子顶体蛋白酶抑制剂阴
道泡滕栓的研究[J].天津医科大学学报,1996,2(3) :59-61.
[5] 吕加国, 赵亚南, 周有骏, 等. 一种抗生育化合物及其制备方法
[P].CN :03115892,2003-08-27.
[6] Beyerm an H C ,B ontek oe J S. S ynthesis of 42guanidin osalicylic acid and
s om e related com pounds[J].Rec T rav Chim ,1953,72:643-652. [7] S etsuro Fujii ,Y oshiaki Uegai ,T suy oshi W atanabe , et al .
G uanidin obenz oic acid derivatives[P].US:4021472,1977-05-03. [8] Sugano H ideki. New production method of cam ostat mesylate[P].JP :9
309873,1997-12-02.
收率/%35. 3
当温度低于50℃时反应不完全, 收率只有45%; 温度高于50℃时, 收率基本无变化; 而温度过
高会增加单氰胺的水解, 加剧副反应的发生。因此