1例利伐沙班用于房颤抗凝治疗病例分析
夏宗玲 邹颖
213000苏州大学附属第三医院常州市第一人民医院药剂科（夏宗玲）； 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院临床药师培训基地（邹颖）
前言 心房颤动是脑卒中的重要危险因素，药物抗凝治疗是心房颤动一线治疗的首选。传统抗凝剂( 如华法林) 因出血、频繁监测等原因有些患者不能接受，导致临床应用受限。新型口服抗凝剂利伐沙班是直接Xa 因子抑制剂，能选择性和竞争性地结合Xa 因子活性位点，对血小板聚集无影响，竞争性地抑制游离和结合型Xa因子以及凝血酶原活性，延长凝血酶原时间( PT)和部分活化凝血活酶时间( APTT)，具有使用方便和无需监测的优点。ROCKET AF 研究表明，利伐沙班预防脑卒中及非中枢神经系统栓塞的效果显著优于华法林，为心房颤动患者的卒中预防提供了新的选择。利伐沙班在我国用于房颤抗凝治疗尚未批准，使用剂量选择亦无足够经验，若直接照搬国外剂量可能增加不良反应的发生率，本文介绍一例国外医院就诊服用利伐沙班预防卒中，回国后发现出血、视物模糊等不良反应的病例，并对临床药师参与不良反应发现，明确可疑药物及药物剂量调整过程进行药学实践分析。
病史摘要 患者女，75岁，因双下肢水肿2个月余、活动后胸闷气喘1个月余，于2012年4月20日入院。2个月前患者无明显诱因下出现双下肢水肿，足踝部较严重，于国外医院就诊，给予“呋塞米”、“螺内酯”口服，症状略好转。但患者自觉口服“呋塞米”后乏力，自行停用以上两种药。1个月前患者出现活动后胸闷气喘，伴乏力疲倦，夜间能平卧，无夜间阵发性呼吸困难未就诊。自服国外医院医嘱药物的美托洛尔（100 mg/早，75 mg/晚）及利伐沙班20 mg/晚，控制心室率和抗凝治疗。既往史：X综合征病史17年。高血压病史10余年，曾口服“尼群地平”降压，现口服美托洛尔，血压控制尚可。否认冠状动脉粥样硬化性心脏病及糖尿病病史，入院前半年常规体检肝功能无异常。
入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏62次/min，呼吸16次/min，血压110/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率87次/min，第一心音强弱不等，律不齐。双下肢轻度水肿。余未见异常。心电图检查示心房
颤动，心率87次/min。氨基末端利钠肽前体为2927 ng/L，国际标准化比值（INR）为1.21。CHA2DS2-VASc（房颤卒中风险）评分5分（心功能Ⅲ级1分，高血压1
分，年龄75岁 2分，女性1分），HAS-BLED（出血风险评估）积分为2分（高血压1分，年龄75岁1分）。初步诊断：心律失常，心房颤动，心功能Ⅲ级，高血压病，X综合征。入院初始治疗方案：呋塞米20 mg，1次/d；螺内酯20 mg，1次/d；地高辛0.125 mg，1次/d；美托洛尔 100 mg/早，75 mg/晚；瑞舒伐他汀钙 10 mg，1次/d 口服；自备利伐沙班20 mg，1次/晚。
入院后第3 d，入院第二天抽血生化回报结果示丙氨酸转氨酶（ALT）90 U/L、ɤ-谷氨酰转肽酶（ɤ-GT）133 U/L，其他指标无异常，患者视物模糊，请眼科会诊，不考虑眼部原发疾病）。考虑利伐沙班说明书指出有引起谷酰转肽酶和转氨酶升高可能，，遂停用该药，其余药品剂量不变，给予多烯磷脂酰胆碱0.456 g，3次/d口服。停用利伐沙班后2天患者视物模糊症状消失。入院第6天，肝功能检查示ALT 49 U/L，ɤ-GT 73 U/L；加用华法林3.0 mg，1次/晚。次日，患者出现血尿，急查INR，为0.98。患者拒绝继续使用华法林，故建议患者停用华法林第二日重新减量服用利伐沙班（10 mg，1次/晚，药物自备）并签署知情同意书。，并严密监测肝功能和眼部症状。入院第10天，肝功能检查示ALT 43 U/L，ɤ-GT 52 U/L，视物模糊症状未再出现。患者经强心、利尿、控制心室率等治疗，症状好转，无胸闷气喘，夜间能平卧，无夜间阵发性呼吸困难，双下肢无水肿，一般情况较好，于2012年5月10日出院。嘱患者出院后继续服用美托洛尔（100 mg/早，75 mg/晚）、地高辛（0.125 mg，1次/d）、瑞舒伐他汀钙10 mg，1次/d）和利伐沙班（10 mg，1次/晚），并门诊随访，定期复查肝功能及凝血功能。出院后三个月电话随访，仍继续口服利伐沙班 10 mg，1次/晚和其他药物，未再出现视物模糊。出院后1、3个月复查肝功能，结果均未见异常。
讨论 本例患者本次入院前半年体检肝功能正常，入院时检查示ALT 90 U/L、ɤ-GT 133 U/L，此期间患者正在服用美托洛尔、利伐沙班、地高辛、瑞舒伐他汀钙、呋塞米和螺内酯，考虑可能为药物性肝损伤。利伐沙班说明书中记载可导致谷酰转肽酶和转氨酶升高，，因此考虑系利伐沙班导致肝损伤的可能性大，遂停用该药，其他药物继续应用。停用利伐沙班后7天肝功能恢复正常，而且患者停药前出现的视物模糊症状也在停药后2天消失，提示肝酶异常和视物模糊均为利
伐沙班所致。
利伐沙班是新型口服抗凝药物[1]，可同时延长凝血酶原时间（PT）及部分活化凝血活酶时间，其中以PT延长更为明显。 ROCKET AF试验[2]（Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation）进一步证实，利伐沙班预防房颤患者各种类型卒中及非中枢神经系统栓塞的疗效不劣于华法林，且安全性更佳，此试验中利伐沙班的剂量为20 mg/d。基于这项研究，美国食品药品管理局和欧盟批准利伐沙班用于房颤患者的抗凝治疗。
根据2012年欧洲心脏病学会房颤抗栓治疗指南，CHA2DS2-VASc（房颤卒中风
险评分）评分≥2分者若无禁忌证须进行抗凝治疗[3]。本例患者该评分为5分，需服用抗凝药物；但是，患者的HAS-BLED（出血风险评估）积分为2分，属于出血高危人群，故在抗凝治疗中应密切监测。患者服用华法林后1 d出现血尿，此时华法林在体内浓度尚未达到治疗浓度，虽然停药后血尿渐消失，但不能判断血尿系华法林所致。文献报道华法林所致出血是该药过量或存在药物相互作用，使INR高于目标值所致[4-7]；而本例患者INR值尚未达标，且所用药物均对华法林药物浓度影响较小。本患者在出现血尿前已服用1个月余的利伐沙班，利伐沙班半衰期较长为7~11 h，体内清除慢，在体内未完全清除的情况下使用华法林会使出血风险加大。因此，患者出现血尿可能系HAS-BLED出血风险积分为2分，属于出血高危人群，且对抗凝药物敏感性高所致[8]。
目前，利伐沙班在我国被批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者以预防静脉血栓形成（10 mg，1次/d），尚未批准用于房颤的抗凝治疗，但2012年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》[9]中有介绍其在房颤抗凝治疗的作用，，相信其在房颤抗凝治疗中的优异表现使该药在我国用于房颤的抗凝治疗指日可待。ROCKET AF试验纳入了14 264 例心房颤动患者，其中包括我国部分省市患者
[2]。本例提示，利伐沙班抗凝剂量的确定，需要开展国人的大样本临床研究，照搬欧美国家用药剂量可能会增加不良发应的发生率。
参考文献
[1] 王凤志，何志义. 新型抗凝剂利伐沙班预防心房颤动患者脑栓塞的研究进展. 中国新药杂志, 2012, 21(11): 1224-1226. [2] Becker R, Berkowitz SD, Breithardt G, et al．Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J, 2010, 159(3): 340-347．
[3] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart Journal, 2012, 33(21): 2719-2747.
[4] 马晓琳. 华法林罕见不良反应1例分析. 中国误诊学杂志, 2009, 9(34): 8553.
[5] 张海英, 张斌, 李玉珍. 华法林的相互作用及其安全应用. 药物不良反应杂志, 2007, 9 (2): 112-115.
[6] 谭胜蓝, 周新民, 李智, 等. 华法林与苯妥英钠合用导致出血1例报道. 中国现代医学杂志, 2012, 22(25): 111-112.
[7] 贾媛. 华法林与塞来昔布、辛伐他汀合用致血尿1例. 临床药物治疗杂志, 2009, 7(4): 58-60.
[8] 侯爱军, 许俊堂, 郭继鸿, 等. 华法林抗凝治疗中出血和血栓栓塞性不良反应及相关因素探讨. 中国实用内科杂志, 2006, 26(2): 133-135.
[9] 中华医学会心血管病学分会、中国生物医学工程学心律分会等心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科学杂志,2012,51(11):916-921.
1例利伐沙班用于房颤抗凝治疗病例分析
夏宗玲 邹颖
213000苏州大学附属第三医院常州市第一人民医院药剂科（夏宗玲）； 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院临床药师培训基地（邹颖）
前言 心房颤动是脑卒中的重要危险因素，药物抗凝治疗是心房颤动一线治疗的首选。传统抗凝剂( 如华法林) 因出血、频繁监测等原因有些患者不能接受，导致临床应用受限。新型口服抗凝剂利伐沙班是直接Xa 因子抑制剂，能选择性和竞争性地结合Xa 因子活性位点，对血小板聚集无影响，竞争性地抑制游离和结合型Xa因子以及凝血酶原活性，延长凝血酶原时间( PT)和部分活化凝血活酶时间( APTT)，具有使用方便和无需监测的优点。ROCKET AF 研究表明，利伐沙班预防脑卒中及非中枢神经系统栓塞的效果显著优于华法林，为心房颤动患者的卒中预防提供了新的选择。利伐沙班在我国用于房颤抗凝治疗尚未批准，使用剂量选择亦无足够经验，若直接照搬国外剂量可能增加不良反应的发生率，本文介绍一例国外医院就诊服用利伐沙班预防卒中，回国后发现出血、视物模糊等不良反应的病例，并对临床药师参与不良反应发现，明确可疑药物及药物剂量调整过程进行药学实践分析。
病史摘要 患者女，75岁，因双下肢水肿2个月余、活动后胸闷气喘1个月余，于2012年4月20日入院。2个月前患者无明显诱因下出现双下肢水肿，足踝部较严重，于国外医院就诊，给予“呋塞米”、“螺内酯”口服，症状略好转。但患者自觉口服“呋塞米”后乏力，自行停用以上两种药。1个月前患者出现活动后胸闷气喘，伴乏力疲倦，夜间能平卧，无夜间阵发性呼吸困难未就诊。自服国外医院医嘱药物的美托洛尔（100 mg/早，75 mg/晚）及利伐沙班20 mg/晚，控制心室率和抗凝治疗。既往史：X综合征病史17年。高血压病史10余年，曾口服“尼群地平”降压，现口服美托洛尔，血压控制尚可。否认冠状动脉粥样硬化性心脏病及糖尿病病史，入院前半年常规体检肝功能无异常。
入院体格检查：体温36.7 ℃，脉搏62次/min，呼吸16次/min，血压110/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心率87次/min，第一心音强弱不等，律不齐。双下肢轻度水肿。余未见异常。心电图检查示心房
颤动，心率87次/min。氨基末端利钠肽前体为2927 ng/L，国际标准化比值（INR）为1.21。CHA2DS2-VASc（房颤卒中风险）评分5分（心功能Ⅲ级1分，高血压1
分，年龄75岁 2分，女性1分），HAS-BLED（出血风险评估）积分为2分（高血压1分，年龄75岁1分）。初步诊断：心律失常，心房颤动，心功能Ⅲ级，高血压病，X综合征。入院初始治疗方案：呋塞米20 mg，1次/d；螺内酯20 mg，1次/d；地高辛0.125 mg，1次/d；美托洛尔 100 mg/早，75 mg/晚；瑞舒伐他汀钙 10 mg，1次/d 口服；自备利伐沙班20 mg，1次/晚。
入院后第3 d，入院第二天抽血生化回报结果示丙氨酸转氨酶（ALT）90 U/L、ɤ-谷氨酰转肽酶（ɤ-GT）133 U/L，其他指标无异常，患者视物模糊，请眼科会诊，不考虑眼部原发疾病）。考虑利伐沙班说明书指出有引起谷酰转肽酶和转氨酶升高可能，，遂停用该药，其余药品剂量不变，给予多烯磷脂酰胆碱0.456 g，3次/d口服。停用利伐沙班后2天患者视物模糊症状消失。入院第6天，肝功能检查示ALT 49 U/L，ɤ-GT 73 U/L；加用华法林3.0 mg，1次/晚。次日，患者出现血尿，急查INR，为0.98。患者拒绝继续使用华法林，故建议患者停用华法林第二日重新减量服用利伐沙班（10 mg，1次/晚，药物自备）并签署知情同意书。，并严密监测肝功能和眼部症状。入院第10天，肝功能检查示ALT 43 U/L，ɤ-GT 52 U/L，视物模糊症状未再出现。患者经强心、利尿、控制心室率等治疗，症状好转，无胸闷气喘，夜间能平卧，无夜间阵发性呼吸困难，双下肢无水肿，一般情况较好，于2012年5月10日出院。嘱患者出院后继续服用美托洛尔（100 mg/早，75 mg/晚）、地高辛（0.125 mg，1次/d）、瑞舒伐他汀钙10 mg，1次/d）和利伐沙班（10 mg，1次/晚），并门诊随访，定期复查肝功能及凝血功能。出院后三个月电话随访，仍继续口服利伐沙班 10 mg，1次/晚和其他药物，未再出现视物模糊。出院后1、3个月复查肝功能，结果均未见异常。
讨论 本例患者本次入院前半年体检肝功能正常，入院时检查示ALT 90 U/L、ɤ-GT 133 U/L，此期间患者正在服用美托洛尔、利伐沙班、地高辛、瑞舒伐他汀钙、呋塞米和螺内酯，考虑可能为药物性肝损伤。利伐沙班说明书中记载可导致谷酰转肽酶和转氨酶升高，，因此考虑系利伐沙班导致肝损伤的可能性大，遂停用该药，其他药物继续应用。停用利伐沙班后7天肝功能恢复正常，而且患者停药前出现的视物模糊症状也在停药后2天消失，提示肝酶异常和视物模糊均为利
伐沙班所致。
利伐沙班是新型口服抗凝药物[1]，可同时延长凝血酶原时间（PT）及部分活化凝血活酶时间，其中以PT延长更为明显。 ROCKET AF试验[2]（Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation）进一步证实，利伐沙班预防房颤患者各种类型卒中及非中枢神经系统栓塞的疗效不劣于华法林，且安全性更佳，此试验中利伐沙班的剂量为20 mg/d。基于这项研究，美国食品药品管理局和欧盟批准利伐沙班用于房颤患者的抗凝治疗。
根据2012年欧洲心脏病学会房颤抗栓治疗指南，CHA2DS2-VASc（房颤卒中风
险评分）评分≥2分者若无禁忌证须进行抗凝治疗[3]。本例患者该评分为5分，需服用抗凝药物；但是，患者的HAS-BLED（出血风险评估）积分为2分，属于出血高危人群，故在抗凝治疗中应密切监测。患者服用华法林后1 d出现血尿，此时华法林在体内浓度尚未达到治疗浓度，虽然停药后血尿渐消失，但不能判断血尿系华法林所致。文献报道华法林所致出血是该药过量或存在药物相互作用，使INR高于目标值所致[4-7]；而本例患者INR值尚未达标，且所用药物均对华法林药物浓度影响较小。本患者在出现血尿前已服用1个月余的利伐沙班，利伐沙班半衰期较长为7~11 h，体内清除慢，在体内未完全清除的情况下使用华法林会使出血风险加大。因此，患者出现血尿可能系HAS-BLED出血风险积分为2分，属于出血高危人群，且对抗凝药物敏感性高所致[8]。
目前，利伐沙班在我国被批准用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者以预防静脉血栓形成（10 mg，1次/d），尚未批准用于房颤的抗凝治疗，但2012年《心房颤动抗凝治疗中国专家共识》[9]中有介绍其在房颤抗凝治疗的作用，，相信其在房颤抗凝治疗中的优异表现使该药在我国用于房颤的抗凝治疗指日可待。ROCKET AF试验纳入了14 264 例心房颤动患者，其中包括我国部分省市患者
[2]。本例提示，利伐沙班抗凝剂量的确定，需要开展国人的大样本临床研究，照搬欧美国家用药剂量可能会增加不良发应的发生率。
参考文献
[1] 王凤志，何志义. 新型抗凝剂利伐沙班预防心房颤动患者脑栓塞的研究进展. 中国新药杂志, 2012, 21(11): 1224-1226. [2] Becker R, Berkowitz SD, Breithardt G, et al．Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation: rationale and design of the ROCKET AF study. Am Heart J, 2010, 159(3): 340-347．
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[4] 马晓琳. 华法林罕见不良反应1例分析. 中国误诊学杂志, 2009, 9(34): 8553.
[5] 张海英, 张斌, 李玉珍. 华法林的相互作用及其安全应用. 药物不良反应杂志, 2007, 9 (2): 112-115.
[6] 谭胜蓝, 周新民, 李智, 等. 华法林与苯妥英钠合用导致出血1例报道. 中国现代医学杂志, 2012, 22(25): 111-112.
[7] 贾媛. 华法林与塞来昔布、辛伐他汀合用致血尿1例. 临床药物治疗杂志, 2009, 7(4): 58-60.
[8] 侯爱军, 许俊堂, 郭继鸿, 等. 华法林抗凝治疗中出血和血栓栓塞性不良反应及相关因素探讨. 中国实用内科杂志, 2006, 26(2): 133-135.
[9] 中华医学会心血管病学分会、中国生物医学工程学心律分会等心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科学杂志,2012,51(11):916-921.