・５６９・
１３肾上腺素受体阻滞剂的研究进展
冷晓宁
贾静综述张伟华审校
（哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨１５０００１）
ＥｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆＲｅｓｅａｒｃｈｉｎ
ｐａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ
ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｌｏｃｋｅｒｓ
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（ＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｈｅ／／ｏｎ舒／ａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）
文章编号：１００４－３９３４１２０１１）０４－０５６９－０４中图分类号：Ｒ９７２＋．４文献标识码：Ａ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３９３４．２０１Ｊ．０４．０３３
摘要：
８受体阻滞荆广泛应用于心血管疾病和非心血管疾病的治疗，然而，该类药物的作用机制存在明显差异，且目前并没
有完全阐释清楚。奈比洛尔是第三代Ｂ受体阻滞荆中的一种新药。它是该类药物中唯一的既具有心肌选择性，又能通过间接地产生一氧化氮使血管舒张的药物。现回顾Ｂ受体阻滞剂的发展，探讨目前已知的关于Ｂ受体阻滞剂的作用机制，评价该类药物并对它们在临床应用中的差异做基础研究。
关键词：Ｂ肾上腺素受体阻滞剂；作用机制；奈比洛尔；高血压；心力衰竭
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓａｒｅ
ｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｎｏｎｅａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈｏｗ－
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１
Ｂ肾上腺素受体的分类及功能
于了解各种Ｂ受体阻滞剂的药理学属性【４Ｊ。
受体理论研究的历史由来已久，Ａｈｌｑｕｉｓｔ于１９４８
２
Ｂ肾上腺素受体阻滞剂的发展
年首先提出了双重（仅、Ｂ）受体的假设，它是基于各种ｐ受体阻滞剂广泛应用于心血管疾病和非心血管
儿茶酚胺对刺激的生理反应的差异提出的。早期的受疾病的治疗，包括高血压、急性和慢性心力衰竭、心绞体理论研究认为受体是静态地分布于细胞膜上。后来痛，以及条件性疾病如家族遗传性震颤、偏头痛等。Ｂ的研究证明，它们实际上是对各种影响因素做出反应受体阻滞剂是治疗心血管疾病的基石药物∞Ｊ。随机的动态的受体，可以追踪配体进行结合。随着放射性对照实验证明Ｂ受体阻滞剂在治疗心血管疾病和提配体标记技术和分子药理学技术的发展使肾上腺素受高高血压、心力衰竭、糖尿病及其它心血管疾病患者生体的深入研究成为可能…。
存率方面有功效¨１。
１３肾上腺素受体是受体家族的一部分，以药理学、传统的第一代Ｂ受体阻滞剂的代表药物普萘洛生物化学以及分子生物学研究方法为特征可将Ｂ肾尔（心得安）应用于临床已经超过４０年，它是非特异上腺索受体分为三个亚型（Ｂ。受体、１３：受体、Ｂ，受性的（换言之，它同时阻断Ｂ。和Ｂ：受体）№１。虽然普体）心］。Ｂ。受体主要分布于心脏，占ｐ肾上腺素受体萘洛尔已被证实有益于高血压患者，但是它也与许多总量的７５％～８０％，功能上Ｂ。受体与心肌收缩力和不良反应相关，主要是由于Ｂ：肾上腺素受体被阻断，速率的增加以及房室结传导速率有关。ｐ：受体主要对呼吸系统产生不利影响。因此，具有更高ｐ，肾上腺分布于肺脏、肝脏、肾脏、外周血管和子宫¨引。Ｂ：受素受体选择性和低不良反应发生率的Ｂ受体阻滞剂体与肾素的分泌以及血管、支气管、胃肠道、消化道等得到了发展。然而，Ｂ，肾上腺素受体的阻断同样可以的平滑肌松弛有关，还与糖原分解以及胰岛素和胰高导致不良的作用。例如，Ｂ。肾上腺素受体对脂肪细胞血糖素的分泌有关。Ｂ，受体主要分布于脂肪组织。内的脂解作用很重要，但是Ｂ受体阻滞剂会使血脂增功能上ｐ，受体被认为与调节脂肪酸代谢密切相高。更何况阻断这些受体引起血管收缩因而增加血管关¨Ｊ。肾上腺素受体，在各种组织中影响的研究以及阻力与高血压的患病条件有关。因而，对Ｂ受体阻滞对那些分布神经的组织中交感神经活动的研究，有助
剂舒张血管的额外属性的药理学研究有待继续【．７｜。
万方数据
・５７０・
第二代８受体阻滞剂发展为对ｐ．受体有较高的亲合
力，如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔。然而，当应用较高剂量时，它们倾向于丧失特异性。第三代Ｂ受体阻滞剂不同于第二代药物在于它们具有舒张血管的属性，如拉贝洛尔、布新洛尔、卡维地洛和奈比洛尔。拉贝洛尔是非选择性的，对Ｏｔ受体有较强亲合力。布新洛尔是一种非特异性９受体阻滞剂，也是ｄ受体阻滞剂。到目前为止应用和研究最多的第三代Ｂ受体阻滞剂是卡维地洛。卡维地洛是一种非选择性Ｂ受体
阻滞栽，它还是一种Ｏｔ受体阻滞剂哺Ｊ。卡维地洛能通过同时阻断Ｑ。肾上腺素受体引起血管舒张。临床随
机对照试验表明卡维地洛能降低心力衰竭患者病死率
［Ｐａｃｋｅｒ
ｅｔ
ａ１．１９９６］，这一点要强于传统的Ｂ受体阻
滞剂［Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎｅｔ
ａｉ．２００３］。然而，卡维地洛也有
局限性，它对Ｂ。肾上腺素受体没有选择性。与ｐ：肾上腺素有关的不良反应如头晕和疲劳，与卡维地洛的长期治疗有关，这些不良反应可以导致治疗的中止【７】。奈比洛尔对Ｂ。受体有较高的亲合力，甚至比
第二代Ｂ受体阻滞剂还高，同时还能通过Ｌ一精氨酸／
ＮＯ途径产生内皮依赖性的舒张血管作用。奈比洛尔是经注册的治疗高血压药物，并且最近也用于治疗心力衰竭‘６｜。
３
Ｂ受体阻滞剂的作用机制研究
Ｂ受体阻滞剂用于治疗心血管疾病的主要作用机
制在于阻断心脏的Ｂ。肾上腺素受体，减小心脏收缩力和速率，进而减小动脉血压和心脏负荷。此外，肾脏Ｂ，肾上腺素受体阻断抑制肾素的释放，进而减少血管
紧张素Ⅱ和血浆醛固酮水平。它们还有一个主要的作
用，降低整个交感神经的活性【『７】。交感神经系统通过
儿茶酚胺的释放在心脏功能的短期和长期调节中扮演
重要角色。虽然对肾上腺素受体（主要是Ｂ。受体）的
急性激活全面地提高了心脏收缩力，并且人们一般认
为其对心脏功能有积极作用，但是它们的长期激活会
导致有害的心室重塑，部分是由于对心肌细胞（以及心肌的其它组成部分）的毒性作用，通过应用特效强
心剂的老鼠的心脏显型表现的Ｂ。受体的超表达作为例证【８】。因此，对心力衰竭患者交感神经系统长期的超活化，虽然最初表现为能适应，但是人们普遍认为长期的超活化是有害的”Ｊ。这种对心力衰竭病人母受体阻断的有益作用是经临床证据充分证明的。然而，这只是对有益作用机械的阐释，实际上远没有这么简单。虽然对抗Ｂ。受体激活（从而阻止其长期的有害作用）是所有阻滞剂的通有性质并已被临床疗效所证
实，但是最近发现的几个特性将作为预测其有益作用
的关键因素。这些因素包括ｐ受体多形性或蛋白受
万方数据
体激酶调节受体的减感，以及特殊的阻滞剂辅助的药
效学属性¨０｜。目前Ｂ受体阻滞剂的作用机制并没有
完全阐释清楚，而且它们之间的作用机制显著不同。
心力衰竭中肾上腺素释放的缓慢增加导致心脏Ｂ受
体感受器对信号传导减感并对心肌细胞产生不利影响。通过运用Ｂ受体阻滞剂来降低心率、减少心肌负
荷可能使心脏病理重塑发生好转。不同的Ｂ受体阻滞剂在药效动力学和药代动力学特性方面也有明显不
同。新型Ｂ受体阻滞剂在对Ｂ肾上腺素受体的亲合力、选择性以及部分激动活性方面不同于以往的Ｂ受体阻滞剂。这可能对它们的作用机制以及临床应用产
生重要影响¨Ｊ。
４第三代Ｂ受体阻滞剂奈比洛尔研究进展
奈比洛尔是一种第三代ｐ受体阻滞剂。它对ｐ。
受体较Ｂ：受体具有极强的亲合力（对Ｂ。受体的亲合力是对Ｂ：受体亲合力的２５０倍），这一点在该类药物
中是独一无二的…。奈比洛尔能激活人体心室上的ｐ，受体，并且它还具有一氧化氮介导的舒张血管和抗
氧化属性【１１｜，同时具有良好的新陈代谢属性和普遍良
好的耐受性哺Ｊ。有研究表明奈比洛尔在神经元细胞
系充当了雌激素受体阻断剂，并且揭示了奈比洛尔介
导的类雌激素神经性保护作用¨２｜。在欧洲，奈比洛尔
是经注册的用于治疗轻中度无并发症的高血压和轻中
度心力衰竭的药物；欧洲之外，主要用于治疗高血压‘６１。
奈比洛尔是一种左右结构对称的外消旋混合物，是目前临床应用中最主要的一种选择性Ｂ。肾上腺素受体阻滞剂【ｌ３Ｉ。奈比洛尔属于经大量临床心力衰竭患者应用证明有效的Ｂ受体阻滞剂，并经ＳＥＮＩＯＲＳ试
验证明¨４１。它本身对Ｂ。肾上腺素受体拮抗具有很高
的特异性（专一性）［１５３。在Ｂ。受体阻断作用方面，奈比洛尔能通过它舒张血管的特性降低血压，这一点被认为是由于它具有提高血管内皮细胞对一氧化氮的生物利用度的功能。因此，奈比洛尔较传统的Ｂ受体阻
滞剂（如阿替洛尔）有更良好的血流动力学描述，这使它对治疗高血压具有新的重要价值…。这种奈比洛
尔引起的血管舒张表现为内皮依赖性，在许多血管床中可被一氧化氮合酶阻断剂和鸟苷酸环化酶阻断剂所抑制，揭示了这个过程中涉及到内皮一氧化氮的释放【ｌ¨。７Ｊ。然而，奈比洛尔这种舒张血管的属性明确机
制始终未阐明，但是很可能与１３。和ａ肾上腺素受体
阻断无关【ｌ引。在许多不同的血管床中，奈比洛尔主要
通过Ｂ，受体的部分激动来发挥舒张血管的功能¨螂Ｊ。二项关于大鼠的研究证明奈比洛尔能通过
激活１３，受体使内皮依赖性一氧化氮的释放增加Ｂ¨。除了１３，受体，１３：受体、Ｐ２Ｙ嘌呤受体以及雌激素受体都与奈比洛尔舒张血管的作用有关。此外，奈比洛尔
在各种动物模型和人体中表现出抗氧化的活性旧圳。内皮细胞在调节血管张力和结构方面扮演了重要角色。许多心血管疾病，如原发性高血压和充血性心力衰竭都与有内皮依赖性舒张血管作用的内皮受损有
关【一】。在高血压研究中，内皮功能障碍被认为与自
由基的产生有关。充血性心力衰竭患者，内皮功能障碍是全身性血管收缩以及减少外周灌注的决定性部分（在患者中能观察到）。同高血压的情况一样，内皮功能损伤同样见于充血性心力衰竭患者中，这很可能是
部分地由自由基产生增加引起的。啪¨。抗氧化活性
可引起一氧化氮生物利用度的提高，并降低组织损伤和可引起血管收缩的活性氧，这都可导致增加舒张血管的作用¨３ｌ。一项在人内皮细胞的研究证明，奈比洛尔具有增加一氧化氮生物利用度和减少氧化应激的能力‘圳。
奈比洛尔在高血压和心力衰竭患者中具有良好的耐受性。虽然在高血压患者中进行了一些奈比洛尔的小样本研究，但是还没有进行大量的临床随机试验来证明其在临床应用的最终功效。在与依那普利、赖诺普利和氯沙坦的对比试验中，奈比洛尔表现出等同于或优于其它抗高血压药的功效，而且耐受性普遍良好。在治疗心力衰竭方面，奈比洛尔在小样本心力衰竭患者（一些年老者及一些相对地有左室收缩功能障碍者）中的疗效已经得到验证。在心力衰竭患者中进行的大量病死率／发病率实验，结果显示奈比洛尔可降低复合终点的病死率和各项住院费用旧Ｊ。奈比洛尔对心血管疾病的长期治疗结果还没有公开的报道。一组研究心力衰竭的数据显示，奈比洛尔与心血管疾病住
院治疗１２个月的全因死亡率降低１４％有关（Ｐ＜
０．０５）。在临床比较研究中，奈比洛尔相对于其它降压
药似乎具有良好的耐受性。奈比洛尔最常见的不良反
应有疲劳（４％一７９％）、头痛（２％一２４％）、感觉异常（７％一１３％）、心动过缓（６％～１１％）、鼻炎（１％一７％）、眩晕（２％－５％）等Ⅲ］。此外，勃起功能障碍（ＥＤ）在应用１３受体阻断药物治疗的高血压患者中是很普遍的。ＥＤ是一种与年龄、血管疾病、心理障碍或医疗等多种因素有关的疾病。１３受体阻滞药物被推荐用于治疗有某些器官损伤的高血压患者，但是也被概括为药物引起ＥＤ的主要因素的一种，虽然Ｂ受体阻滞药物之间的差异并没有进行评估。有研究指出，ＥＤ
在应用奈比洛尔治疗的心血管疾病患者中患病率很
低陋］。由于药理特性方面的差异，奈比洛尔对于那些
万方数据
・５７ｌ・
无法耐受传统１３受体阻滞剂的病人（如哮喘或慢性阻
塞性肺疾病患者，或者服用抗高血压药物治疗时有勃起功能障碍的患者等）可能有潜在的竞争优势‘圳。如何将这些潜在的应用价值转化为临床结果的改善还有待进一步的研究。
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ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ－ｄｅｐｔ＇Ｍｅｎｔ
收稿日期：２０１０一１０－２５修回日期：２０１１－０３．１６
ｐｍｌｏｎｔＢ
ｗｉｔｈｅｓ∞ｎｔｉａｌ
ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＮＥｒＩｇｌｊ融ｅｄ，
直接肾素抑翩剂的临床应用前景
吴光哲１
贾建华１
王岩‘
综述
闫承慧２审段
（１．中国人民解放军第４０６医院，辽宁大连１１６０４１ｌ２．沈阳军区总医院心内科心研所，辽宁沈阳１１００１６）
ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＲｅｖｉｅｗｏｆＤｉｒｅｃｔＲｅｎｉｎＩｎｈｉｂＲ０ｒｓ
ＷＵＧｕａｎｇ—ｚｈｅｌ，ＪＩＡＪｉａｎ．ｈｕａｌ，ＷＡＮＧＹａｈｌ，ＹＡＮＣｈｅｎｇ—ｈｕｉ２
（１．Ｎｏ．４０６ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＩＡ，Ｄａｌｉａｎ１１６０４１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｗａ；２．ＴｈｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅａｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，
ＳｈｅｎｙａｎｇＧｅｎｅｒａｌ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ肺撕Ｃｏｍｍａｎｄ
Ａｒｅａ，Ｓｋｎｙａｎｇ１１００１６，Ｌ／ａｏｎ／ｎｇ，Ｃｈ／ｎｎ）
文章编号：１００４－３９３４（２０１１）０４－０５７２－０４
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３９３４．２０１１．０４．０３４
中图分类号：１１９７２＋．４；Ｂ３３５
：ｔ：ｔｔ标识码：Ａ
肾素．血管紧张素．醛固酮系统是药物治疗心益管系统痰病的关键作用靶点。阻断瞥素．血管紧张素系统的病理生理作
用可以从三个位点进行：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张索ｎ受体拮抗荆和肾素抑制荆。近年研究表明直接肾素抑制剂比血
摘要：
管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素１Ｉ受体拮抗剂具有吏多的潜在获益和更好的耐受性。现就直接肾素抑制剂药物阿利吉伦的
应用前景进行综述。
关键词：直接肾素抑制剂；阿利吉伦；应用前景
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｌｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍｉｓ
ｔｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍｉｓｐｏｓｓｉｂｌｅ
ａｔ
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ｉｎｈｉｂｉｔｏｍａｎｄｔｈｅｉｒｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａｎｄｐｈｍｍｃｏｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ。ｗｉｔｈ
ａ
ｆｏｃｕｓａｌｉｓｋｉｒｅｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｉｒｅｃｔｒｅｎｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ａｌｉｓｋｉｒｅｎ；ｃｌｉｎｉｃａｌｆｕｔｕｒｅ
肾素一血管紧张素．醛固酮系统（ＢＡＡＳ）慢性持续
激活是心血管疾病、肾脏病、糖尿病发生与发展的重要因素。因此，ＲＡＡＳ已成为干预上述疾病的主要病理
素Ⅱ逃逸”现象…。而抑制肾素可以阻滞并降低整个
ＲＡＡＳ活性，可能成为潜在获益的合理治疗措施。因
此，直接抑制肾素活性始终被认为是阻滞ＲＡＡＳ的理
想途径，促进了直接肾素抑制剂（ＤＲＩ）的研发。
１
生理目标。阻断ＲＡＡＳ的病理生理作用可以从三个位
点进行：血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）减少血管血管紧张素原向血管紧张素Ｉ（ＡｎｇＩ）的转化；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ）阻断血管紧张素Ⅱ（Ａｎｇ
肾素的病理生理机制
肾素是一种门冬氨酸蛋白酶，主要由肾脏球旁细
胞合成，具有物种特异性。肾脏球旁细胞首先合成无生物活性的前肾素（ｐｒｏｒｅｎｉｎ），再经过细胞内的加工，去掉若干氨基酸转变成为单链活性肾素，贮存在分泌颗粒内，在受到外界刺激时，释放到血液或组织中。ＲＡＡＳ慢性激活状态促使前肾素加速转换为肾素。肾
Ⅱ）的作用；肾素抑制剂则从源头上阻断ＲＡＡＳ，有效
减少ＡｎｇＩ、Ａｎｇ１１的生成。既往研究表明，ＡＣＥＩ或ＡＲＢ阻断ＲＡＡＳ会导致血浆肾素活性的代偿性增加和ＡｎｇＩ的蓄积，反过来激活ＲＡＡＳ，出现“血管紧张
万方数据
β肾上腺素受体阻滞剂的研究进展
作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：
冷晓宁， 贾静， LENG Xiao-ning， JIA Jing哈尔滨医科大学,黑龙江,哈尔滨,150001心血管病学进展
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本文读者也读过(3条)
1. 史珂. SHI Ke 新的β受体阻滞剂在高血压中的应用[期刊论文]-医学综述2011,17(20)2. 季连杰 β-受体阻滞剂在高血压治疗中的应用[期刊论文]-实用心脑肺血管病杂志2012,20(1)3. 范志清 β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭进展[期刊论文]-医学信息（下旬刊）2011,24(1)
本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_xxgbxjz201104033.aspx
・５６９・
１３肾上腺素受体阻滞剂的研究进展
冷晓宁
贾静综述张伟华审校
（哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨１５０００１）
ＥｖｏｌｕｔｉｏｎｏｆＲｅｓｅａｒｃｈｉｎ
ｐａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ
ＲｅｃｅｐｔｏｒＢｌｏｃｋｅｒｓ
ＬＥＮＧＸｉａｏ－ｎｉｎｇ，ＪＩＡＪｉｎｇ，ＺＨＡＮＧＷｅｉ－ｈｕａ
（ＨａｒｂｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｒｂｉｎ１５０００１，Ｈｅ／／ｏｎ舒／ａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）
文章编号：１００４－３９３４１２０１１）０４－０５６９－０４中图分类号：Ｒ９７２＋．４文献标识码：Ａ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３９３４．２０１Ｊ．０４．０３３
摘要：
８受体阻滞荆广泛应用于心血管疾病和非心血管疾病的治疗，然而，该类药物的作用机制存在明显差异，且目前并没
有完全阐释清楚。奈比洛尔是第三代Ｂ受体阻滞荆中的一种新药。它是该类药物中唯一的既具有心肌选择性，又能通过间接地产生一氧化氮使血管舒张的药物。现回顾Ｂ受体阻滞剂的发展，探讨目前已知的关于Ｂ受体阻滞剂的作用机制，评价该类药物并对它们在临床应用中的差异做基础研究。
关键词：Ｂ肾上腺素受体阻滞剂；作用机制；奈比洛尔；高血压；心力衰竭
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｂｅｔａ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓａｒｅ
ｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｎｄｎｏｎｅａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｈｏｗ－
ｅｖｅｒ－ｔｈｅｉｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆ
ａｃｔｉｏｎｉｓ
ｎｏｔ
ｆｕｌｌｙｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄａｎｄｄｉｆｆｅｒｓａｍｏｎｇａｇｅｎｔｓｉｎｔｈｉｓｃｌａｓｓ．Ｎｅｂｉｖｏｌｏｌｉｓ
ｏｎｅ
ｏｆｔｈｅｎｅｗｅｒ
ｔＩＩｉｒｄ—ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ
ＩＳ－ｂｌｏｃｋｅｒｓ．Ｉｔｉｓｕｎｉｑｕｅ。ａｓａｐａｒｔｆｒｏｍｉｔｓｃａｒｄｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｔａｌｓｏｐｒｏｄｕｃｅｓｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｍｅｄｉａｔｅｄｖａｓｏｄｉｌａｆｉｏｎ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｅｘｐｌｏｒｅｓｋｎｏｗｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＢ－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋｅｒｓ。ａｎｄｅｖａｌｕａｔｅｓｔｈｅｍｉｎｔｅｒｍｓｏｆｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｅｔａ・ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒ
ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎ；ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ；ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ
１
Ｂ肾上腺素受体的分类及功能
于了解各种Ｂ受体阻滞剂的药理学属性【４Ｊ。
受体理论研究的历史由来已久，Ａｈｌｑｕｉｓｔ于１９４８
２
Ｂ肾上腺素受体阻滞剂的发展
年首先提出了双重（仅、Ｂ）受体的假设，它是基于各种ｐ受体阻滞剂广泛应用于心血管疾病和非心血管
儿茶酚胺对刺激的生理反应的差异提出的。早期的受疾病的治疗，包括高血压、急性和慢性心力衰竭、心绞体理论研究认为受体是静态地分布于细胞膜上。后来痛，以及条件性疾病如家族遗传性震颤、偏头痛等。Ｂ的研究证明，它们实际上是对各种影响因素做出反应受体阻滞剂是治疗心血管疾病的基石药物∞Ｊ。随机的动态的受体，可以追踪配体进行结合。随着放射性对照实验证明Ｂ受体阻滞剂在治疗心血管疾病和提配体标记技术和分子药理学技术的发展使肾上腺素受高高血压、心力衰竭、糖尿病及其它心血管疾病患者生体的深入研究成为可能…。
存率方面有功效¨１。
１３肾上腺素受体是受体家族的一部分，以药理学、传统的第一代Ｂ受体阻滞剂的代表药物普萘洛生物化学以及分子生物学研究方法为特征可将Ｂ肾尔（心得安）应用于临床已经超过４０年，它是非特异上腺索受体分为三个亚型（Ｂ。受体、１３：受体、Ｂ，受性的（换言之，它同时阻断Ｂ。和Ｂ：受体）№１。虽然普体）心］。Ｂ。受体主要分布于心脏，占ｐ肾上腺素受体萘洛尔已被证实有益于高血压患者，但是它也与许多总量的７５％～８０％，功能上Ｂ。受体与心肌收缩力和不良反应相关，主要是由于Ｂ：肾上腺素受体被阻断，速率的增加以及房室结传导速率有关。ｐ：受体主要对呼吸系统产生不利影响。因此，具有更高ｐ，肾上腺分布于肺脏、肝脏、肾脏、外周血管和子宫¨引。Ｂ：受素受体选择性和低不良反应发生率的Ｂ受体阻滞剂体与肾素的分泌以及血管、支气管、胃肠道、消化道等得到了发展。然而，Ｂ，肾上腺素受体的阻断同样可以的平滑肌松弛有关，还与糖原分解以及胰岛素和胰高导致不良的作用。例如，Ｂ。肾上腺素受体对脂肪细胞血糖素的分泌有关。Ｂ，受体主要分布于脂肪组织。内的脂解作用很重要，但是Ｂ受体阻滞剂会使血脂增功能上ｐ，受体被认为与调节脂肪酸代谢密切相高。更何况阻断这些受体引起血管收缩因而增加血管关¨Ｊ。肾上腺素受体，在各种组织中影响的研究以及阻力与高血压的患病条件有关。因而，对Ｂ受体阻滞对那些分布神经的组织中交感神经活动的研究，有助
剂舒张血管的额外属性的药理学研究有待继续【．７｜。
万方数据
・５７０・
第二代８受体阻滞剂发展为对ｐ．受体有较高的亲合
力，如阿替洛尔、美托洛尔和比索洛尔。然而，当应用较高剂量时，它们倾向于丧失特异性。第三代Ｂ受体阻滞剂不同于第二代药物在于它们具有舒张血管的属性，如拉贝洛尔、布新洛尔、卡维地洛和奈比洛尔。拉贝洛尔是非选择性的，对Ｏｔ受体有较强亲合力。布新洛尔是一种非特异性９受体阻滞剂，也是ｄ受体阻滞剂。到目前为止应用和研究最多的第三代Ｂ受体阻滞剂是卡维地洛。卡维地洛是一种非选择性Ｂ受体
阻滞栽，它还是一种Ｏｔ受体阻滞剂哺Ｊ。卡维地洛能通过同时阻断Ｑ。肾上腺素受体引起血管舒张。临床随
机对照试验表明卡维地洛能降低心力衰竭患者病死率
［Ｐａｃｋｅｒ
ｅｔ
ａ１．１９９６］，这一点要强于传统的Ｂ受体阻
滞剂［Ｐｏｏｌｅ－Ｗｉｌｓｏｎｅｔ
ａｉ．２００３］。然而，卡维地洛也有
局限性，它对Ｂ。肾上腺素受体没有选择性。与ｐ：肾上腺素有关的不良反应如头晕和疲劳，与卡维地洛的长期治疗有关，这些不良反应可以导致治疗的中止【７】。奈比洛尔对Ｂ。受体有较高的亲合力，甚至比
第二代Ｂ受体阻滞剂还高，同时还能通过Ｌ一精氨酸／
ＮＯ途径产生内皮依赖性的舒张血管作用。奈比洛尔是经注册的治疗高血压药物，并且最近也用于治疗心力衰竭‘６｜。
３
Ｂ受体阻滞剂的作用机制研究
Ｂ受体阻滞剂用于治疗心血管疾病的主要作用机
制在于阻断心脏的Ｂ。肾上腺素受体，减小心脏收缩力和速率，进而减小动脉血压和心脏负荷。此外，肾脏Ｂ，肾上腺素受体阻断抑制肾素的释放，进而减少血管
紧张素Ⅱ和血浆醛固酮水平。它们还有一个主要的作
用，降低整个交感神经的活性【『７】。交感神经系统通过
儿茶酚胺的释放在心脏功能的短期和长期调节中扮演
重要角色。虽然对肾上腺素受体（主要是Ｂ。受体）的
急性激活全面地提高了心脏收缩力，并且人们一般认
为其对心脏功能有积极作用，但是它们的长期激活会
导致有害的心室重塑，部分是由于对心肌细胞（以及心肌的其它组成部分）的毒性作用，通过应用特效强
心剂的老鼠的心脏显型表现的Ｂ。受体的超表达作为例证【８】。因此，对心力衰竭患者交感神经系统长期的超活化，虽然最初表现为能适应，但是人们普遍认为长期的超活化是有害的”Ｊ。这种对心力衰竭病人母受体阻断的有益作用是经临床证据充分证明的。然而，这只是对有益作用机械的阐释，实际上远没有这么简单。虽然对抗Ｂ。受体激活（从而阻止其长期的有害作用）是所有阻滞剂的通有性质并已被临床疗效所证
实，但是最近发现的几个特性将作为预测其有益作用
的关键因素。这些因素包括ｐ受体多形性或蛋白受
万方数据
体激酶调节受体的减感，以及特殊的阻滞剂辅助的药
效学属性¨０｜。目前Ｂ受体阻滞剂的作用机制并没有
完全阐释清楚，而且它们之间的作用机制显著不同。
心力衰竭中肾上腺素释放的缓慢增加导致心脏Ｂ受
体感受器对信号传导减感并对心肌细胞产生不利影响。通过运用Ｂ受体阻滞剂来降低心率、减少心肌负
荷可能使心脏病理重塑发生好转。不同的Ｂ受体阻滞剂在药效动力学和药代动力学特性方面也有明显不
同。新型Ｂ受体阻滞剂在对Ｂ肾上腺素受体的亲合力、选择性以及部分激动活性方面不同于以往的Ｂ受体阻滞剂。这可能对它们的作用机制以及临床应用产
生重要影响¨Ｊ。
４第三代Ｂ受体阻滞剂奈比洛尔研究进展
奈比洛尔是一种第三代ｐ受体阻滞剂。它对ｐ。
受体较Ｂ：受体具有极强的亲合力（对Ｂ。受体的亲合力是对Ｂ：受体亲合力的２５０倍），这一点在该类药物
中是独一无二的…。奈比洛尔能激活人体心室上的ｐ，受体，并且它还具有一氧化氮介导的舒张血管和抗
氧化属性【１１｜，同时具有良好的新陈代谢属性和普遍良
好的耐受性哺Ｊ。有研究表明奈比洛尔在神经元细胞
系充当了雌激素受体阻断剂，并且揭示了奈比洛尔介
导的类雌激素神经性保护作用¨２｜。在欧洲，奈比洛尔
是经注册的用于治疗轻中度无并发症的高血压和轻中
度心力衰竭的药物；欧洲之外，主要用于治疗高血压‘６１。
奈比洛尔是一种左右结构对称的外消旋混合物，是目前临床应用中最主要的一种选择性Ｂ。肾上腺素受体阻滞剂【ｌ３Ｉ。奈比洛尔属于经大量临床心力衰竭患者应用证明有效的Ｂ受体阻滞剂，并经ＳＥＮＩＯＲＳ试
验证明¨４１。它本身对Ｂ。肾上腺素受体拮抗具有很高
的特异性（专一性）［１５３。在Ｂ。受体阻断作用方面，奈比洛尔能通过它舒张血管的特性降低血压，这一点被认为是由于它具有提高血管内皮细胞对一氧化氮的生物利用度的功能。因此，奈比洛尔较传统的Ｂ受体阻
滞剂（如阿替洛尔）有更良好的血流动力学描述，这使它对治疗高血压具有新的重要价值…。这种奈比洛
尔引起的血管舒张表现为内皮依赖性，在许多血管床中可被一氧化氮合酶阻断剂和鸟苷酸环化酶阻断剂所抑制，揭示了这个过程中涉及到内皮一氧化氮的释放【ｌ¨。７Ｊ。然而，奈比洛尔这种舒张血管的属性明确机
制始终未阐明，但是很可能与１３。和ａ肾上腺素受体
阻断无关【ｌ引。在许多不同的血管床中，奈比洛尔主要
通过Ｂ，受体的部分激动来发挥舒张血管的功能¨螂Ｊ。二项关于大鼠的研究证明奈比洛尔能通过
激活１３，受体使内皮依赖性一氧化氮的释放增加Ｂ¨。除了１３，受体，１３：受体、Ｐ２Ｙ嘌呤受体以及雌激素受体都与奈比洛尔舒张血管的作用有关。此外，奈比洛尔
在各种动物模型和人体中表现出抗氧化的活性旧圳。内皮细胞在调节血管张力和结构方面扮演了重要角色。许多心血管疾病，如原发性高血压和充血性心力衰竭都与有内皮依赖性舒张血管作用的内皮受损有
关【一】。在高血压研究中，内皮功能障碍被认为与自
由基的产生有关。充血性心力衰竭患者，内皮功能障碍是全身性血管收缩以及减少外周灌注的决定性部分（在患者中能观察到）。同高血压的情况一样，内皮功能损伤同样见于充血性心力衰竭患者中，这很可能是
部分地由自由基产生增加引起的。啪¨。抗氧化活性
可引起一氧化氮生物利用度的提高，并降低组织损伤和可引起血管收缩的活性氧，这都可导致增加舒张血管的作用¨３ｌ。一项在人内皮细胞的研究证明，奈比洛尔具有增加一氧化氮生物利用度和减少氧化应激的能力‘圳。
奈比洛尔在高血压和心力衰竭患者中具有良好的耐受性。虽然在高血压患者中进行了一些奈比洛尔的小样本研究，但是还没有进行大量的临床随机试验来证明其在临床应用的最终功效。在与依那普利、赖诺普利和氯沙坦的对比试验中，奈比洛尔表现出等同于或优于其它抗高血压药的功效，而且耐受性普遍良好。在治疗心力衰竭方面，奈比洛尔在小样本心力衰竭患者（一些年老者及一些相对地有左室收缩功能障碍者）中的疗效已经得到验证。在心力衰竭患者中进行的大量病死率／发病率实验，结果显示奈比洛尔可降低复合终点的病死率和各项住院费用旧Ｊ。奈比洛尔对心血管疾病的长期治疗结果还没有公开的报道。一组研究心力衰竭的数据显示，奈比洛尔与心血管疾病住
院治疗１２个月的全因死亡率降低１４％有关（Ｐ＜
０．０５）。在临床比较研究中，奈比洛尔相对于其它降压
药似乎具有良好的耐受性。奈比洛尔最常见的不良反
应有疲劳（４％一７９％）、头痛（２％一２４％）、感觉异常（７％一１３％）、心动过缓（６％～１１％）、鼻炎（１％一７％）、眩晕（２％－５％）等Ⅲ］。此外，勃起功能障碍（ＥＤ）在应用１３受体阻断药物治疗的高血压患者中是很普遍的。ＥＤ是一种与年龄、血管疾病、心理障碍或医疗等多种因素有关的疾病。１３受体阻滞药物被推荐用于治疗有某些器官损伤的高血压患者，但是也被概括为药物引起ＥＤ的主要因素的一种，虽然Ｂ受体阻滞药物之间的差异并没有进行评估。有研究指出，ＥＤ
在应用奈比洛尔治疗的心血管疾病患者中患病率很
低陋］。由于药理特性方面的差异，奈比洛尔对于那些
万方数据
・５７ｌ・
无法耐受传统１３受体阻滞剂的病人（如哮喘或慢性阻
塞性肺疾病患者，或者服用抗高血压药物治疗时有勃起功能障碍的患者等）可能有潜在的竞争优势‘圳。如何将这些潜在的应用价值转化为临床结果的改善还有待进一步的研究。
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（１．Ｎｏ．４０６ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＰＩＡ，Ｄａｌｉａｎ１１６０４１，Ｌｉａｏｎｉｎｇ，Ｃｈｉｗａ；２．ＴｈｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅａｎｄＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，
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Ａｒｅａ，Ｓｋｎｙａｎｇ１１００１６，Ｌ／ａｏｎ／ｎｇ，Ｃｈ／ｎｎ）
文章编号：１００４－３９３４（２０１１）０４－０５７２－０４
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４－３９３４．２０１１．０４．０３４
中图分类号：１１９７２＋．４；Ｂ３３５
：ｔ：ｔｔ标识码：Ａ
肾素．血管紧张素．醛固酮系统是药物治疗心益管系统痰病的关键作用靶点。阻断瞥素．血管紧张素系统的病理生理作
用可以从三个位点进行：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张索ｎ受体拮抗荆和肾素抑制荆。近年研究表明直接肾素抑制剂比血
摘要：
管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素１Ｉ受体拮抗剂具有吏多的潜在获益和更好的耐受性。现就直接肾素抑制剂药物阿利吉伦的
应用前景进行综述。
关键词：直接肾素抑制剂；阿利吉伦；应用前景
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｅｌｅｎｉｎａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅｓｙｓｔｅｍｉｓ
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肾素一血管紧张素．醛固酮系统（ＢＡＡＳ）慢性持续
激活是心血管疾病、肾脏病、糖尿病发生与发展的重要因素。因此，ＲＡＡＳ已成为干预上述疾病的主要病理
素Ⅱ逃逸”现象…。而抑制肾素可以阻滞并降低整个
ＲＡＡＳ活性，可能成为潜在获益的合理治疗措施。因
此，直接抑制肾素活性始终被认为是阻滞ＲＡＡＳ的理
想途径，促进了直接肾素抑制剂（ＤＲＩ）的研发。
１
生理目标。阻断ＲＡＡＳ的病理生理作用可以从三个位
点进行：血管紧张素转换酶抑制剂（ＡＣＥＩ）减少血管血管紧张素原向血管紧张素Ｉ（ＡｎｇＩ）的转化；血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ＡＲＢ）阻断血管紧张素Ⅱ（Ａｎｇ
肾素的病理生理机制
肾素是一种门冬氨酸蛋白酶，主要由肾脏球旁细
胞合成，具有物种特异性。肾脏球旁细胞首先合成无生物活性的前肾素（ｐｒｏｒｅｎｉｎ），再经过细胞内的加工，去掉若干氨基酸转变成为单链活性肾素，贮存在分泌颗粒内，在受到外界刺激时，释放到血液或组织中。ＲＡＡＳ慢性激活状态促使前肾素加速转换为肾素。肾
Ⅱ）的作用；肾素抑制剂则从源头上阻断ＲＡＡＳ，有效
减少ＡｎｇＩ、Ａｎｇ１１的生成。既往研究表明，ＡＣＥＩ或ＡＲＢ阻断ＲＡＡＳ会导致血浆肾素活性的代偿性增加和ＡｎｇＩ的蓄积，反过来激活ＲＡＡＳ，出现“血管紧张
万方数据
β肾上腺素受体阻滞剂的研究进展
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