抗组胺药的药物相互作用

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编辑：王宇梅／接受日期：２００５—１２—３０

ａ１．Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓｆｏｒｔｏｐｉｃａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ８－ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ［Ｊ］．，

抗组胺药的药物相互作用

孙平华１，姚志红１，孙铁民２

（１暨南大学药学院，广州５１０６３２；２沈阳药科大学制药工程学院，沈阳１１００１５）

［摘要］

介绍了抗组胺药物和其他临床常用药物的相互作用，为患者安全用药提供参考。第一、二代抗组胺

药易与多种药物发生相互作用而致心脏毒性等不良反应，第三代抗组胺药联用时不会导致严重的不良反应。所以抗组胺药作为临床和ＯＴＣ常用抗过敏药，应对其药物相互作用及产生的不良反应引起注意。

［关键词］

抗组胺药；相互作用；心脏毒性

［文献标识码］Ａ

［文章编号］１００３—３７３４（２００６）ｌＯ一０７６９—０４

［中图分类号］Ｒ９７６；Ｒ３９２．１１

Ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ

ＳＵＮＰｉｎｇ．ｈｕａｌ，ＹＡＯＺｈｉ．ｈｏｎ９１，ＳＵＮＴｉｅ—ｍｉｎ２

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中国新药杂志２００６年第１５卷第１０期

ｔｈｅｄｒｕｇ’ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ

ｏｆ．ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ．

ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ；ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］

抗组胺药（主要是组胺Ｈ，受体阻滞剂）是使用最广泛的药物之一，并且有许多已作为ＯＴＣ使用¨。。以苯海拉明为代表的“经典型”或“镇静型”抗组胺药具有良好的疗效，但不良反应多，其中最显著的是镇静作用。实际上，在ＯＴＣ中，它们常被用作安眠药或抗过敏药物与其他药物如解热镇痛药、去鼻塞剂等制成复方制剂用于感冒发热和流感旧。。约５０％过敏症患者均使用第一代抗组胺药＂ｏ。一、些非镇静型抗组胺药，如第二代抗组胺药中的特非那定和阿司咪唑，高剂量时因药物相互作用而表现出心脏毒性，故已停止使用。正迅速开发的第三代非镇静型抗组胺药如去甲氯雷他定、非索非那定等安全性更好、推荐剂量下镇静作用也更小Ｍ。。但这些药物被广泛应用时，其潜在严重不良反应和药物相互作用仍应予以注意。

第一代抗组胺药经ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢，第二代由

ＣＹＰ３Ａ４酶代谢，而第三代大多是非酶代谢，少数在ＣＹＰ

２Ｄ６酶和ＣＹＰ３Ａ４酶共同作用下代谢。作用

于不同的代谢酶会表现出不同的药物相互作用＂ｏ。另外，第一代抗组胺药都不是Ｐ．糖蛋白的底物，易透过血脑屏障，而具有强烈镇静作用；而第二代和第三代抗组胺药都是Ｐ－糖蛋白向外输出载体的底物，即Ｐ一糖蛋白在它们通过血脑屏障进入中枢神经系统（ＣＮＳ）之前就已经将它们转运出去，所以该类抗组胺药不能通过血脑屏障‘６。，故其镇静作用小。１第一代Ｈ．受体阻滞剂

不同性别、人种和种属之间具有代谢的差异性和多样性。许多经典的抗组胺药都由ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢，但其具体的代谢路径并未全部清楚＂Ｊ。Ｈａｍｅｌｉｎ等¨１应用由ＣＹＰ

２Ｄ６

ｃＤＮＡ转化而来的人

肝微粒体进行体外实验，发现所有的经典型抗组胺药都可以抑制ＣＹＰ２Ｄ６酶的底物的代谢。Ｓｈａｒｍａ等¨。报道了一些第一代抗组胺药在体外可以抑制

ＣＹＰ

３Ａ４酶。

Ｌｗｅｓｓａｒｄ等ｐ。对１５例健康男性进行了研究，其

中９例具有正常的ＣＹＰ２Ｄ６酶的代谢，另外６例具有比较弱的ＣＹＰ２Ｄ６酶的代谢。结果发现抗抑郁药文拉法辛（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）自身并不被ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢，因为苯海拉明抑制了ＣＹＰ２Ｄ６酶从而改变了其在体内的分布。所以那些治疗途径狭窄、只依靠

ＣＹＰ

２Ｄ６酶代谢的药物，如一些三环类抗抑郁药、抗

．．．——７７０．．．——

心律失常药、ｐ．受体阻滞剂和抗精神分裂症药以及镇痛药等都不应与苯海拉明联合使用。Ｈａｍｅｌｉｎ等¨叫也研究了苯海拉明与美托洛尔的相互作用，对于遗传性的ＣＹＰ２Ｄ６酶弱代谢者，苯海拉明不影响美托洛尔的体内代谢；而对于具有正常代谢功能的相对较强的代谢者，苯海拉明却能减少美托洛尔的消除，并引起心脏收缩压的显著改变和ＱＴｃ间期的延长。表明苯海拉明是一个很强的ＣＹＰ２Ｄ６酶抑制剂，作为ＯＴＣ应用时，应提醒患者注意。

２

第二代Ｈ，受体阻滞剂

与第一代抗组胺药物相比，第二代Ｈ，受体阻

滞剂不易透过血脑屏障，对Ｈ，受体的选择性更强，镇静作用更低，服用剂量更小，其他不良反应更少。

早在１９８９年就出现过患者因过量使用特非那定而产生心律失常的病例。Ｍｏｎａｈａｎ等¨１。联合使用特非那定和酮康唑进行治疗，正常剂量下也发生了１例患者出现心悸以及尖端扭转型（ＴｄＰ）室性心动过速。范存忠。１２。也报告了１例３９岁女性联合使用伊曲康唑、特非那定和两性霉素Ｂ治疗时，出现晕厥、阿－斯综合征和短暂性ＴｄＰ，ＱＴｃ延长等症状。并认为伊曲康唑作为较强的ＣＹＰ３Ａ４酶抑制剂，导致了血浆中特非那定的增加，从而阻断钾通道以及具有与奎尼丁相似的对心脏组织钾通道的延缓作用，使ＱＴｃ延长，并产生ＴｄＰ。后又相继出现５例（女性）由于使用该类药物导致心血管毒性的报道，其中含完全右束支传导阻滞１例，阵发性室性心动过速２例，尖端扭转型室速２例¨３’”１。因一些酶抑制剂，如葡萄柚汁和吡咯类抗真菌药能抑制特非那定的代谢，升高血清浓度，导致严重的心律失常，所以最终该药从市场撤销。

特非那定作为前药，进入体内后在肝中经ＣＹＰ３Ａ４酶迅速而完全地进行首过代谢并产生活性代谢物。使用过量的原药（或前药）或者其首过代谢受另一经由相同代谢酶（在本例中为ＣＹＰ３Ａ４酶）代谢药物的影响，都会产生心脏毒性，导致ＱＴｃ的延长。而羧基特非那定（非索非那定）作为特非那定的活性代谢物，却没有心脏毒性，也不在肝中代谢（以原形在尿中消除）。所以，特非那定已由它的活性代谢物非索非那定所取代。

阿司咪唑（也已不在美国市场销售）和依巴斯汀（现只在欧洲使用）在高剂量时都会导致心律失

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常。当这些药物与强效ＣＹＰ３Ａ４酶抑制剂，如萘法唑酮、环孢素、西眯替丁、一些大环内酯类抗生素、毗咯类抗真菌药物、抗逆转录病毒类药物、选择性的５－羟色胺重吸收抑制剂（ＳＳＲＩｓ）和葡萄柚汁等联合用药时，不良反应将更加明显¨’”一。

氯雷他定在肝中经ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢。起初，人们认为氯雷他定即使在高剂量并与强的３Ａ４酶抑制剂如红霉素联合使用时，也不会出现ＱＴｃ间期延长¨’１１’１２ｏ。Ａｂｅｒｎｅｔｈｙ等¨钊让健康志愿者联合使用特非那定（６０

ｍｇ

Ｐ．糖蛋白的一种监测药物。Ｗａｎｇ等‘２引证明了单一剂量的圣约翰草（ＳＪＷ）能增加非索非那定的血药浓度而减少它的消除，显示了ＳＪＷ可以抑制肠内的Ｐ－糖蛋白；但长期使用又能使非索非那定的血药浓度降低，意味着ＳＪＷ长期使用时可能转变为Ｐ一糖蛋白的诱导剂或激活剂。利福平就是一种肠内Ｐ－糖蛋白诱导剂，具有正向调节Ｐ．糖蛋白在肠顶端表皮细胞的表达。对健康志愿者试验发现，它可以加快非索非那定的消除并降低其生物利用度。１…。临床研究表明利福平对Ｐ．糖蛋白的这种影响甚至可能会使非索非那定完全失去疗效。

去甲氯雷他定是氯雷他定口服时的主要活性代谢物，对Ｈ，受体的作用比氯雷他定强１５倍，且作用更快。用健康志愿者进行试验，发现去甲氯雷他定即使在１０倍于推荐剂量使用时对心脏仍无不利影响∽３｜。与氯雷他定一样，去甲氯雷他定也不会通过

ＣＹＰ

ｂｉｄ）、氯雷他定（２０

ｍｇ・

ｄ。１）和ＣＹＰ３Ａ４酶抑制剂萘法唑酮，发现特非那定的血药浓度升高，ＱＴｃ平均增加了４２．４ｍｓ，氯雷他定平均延长了２１．６ｍｓ。Ｂａｒｂｅｙ等…。指出，氯雷他定的使用剂量可以高于２０ｍｇ・ｄ～，但只限于健康志愿者。后来，Ｋｏｓｏｇｌｏｕ等¨８。报道氯雷他定与强效

ＣＰＹ

３Ａ４酶抑制剂酮康唑联合使用时，氯雷他定及

它的主要代谢物去甲氯雷他定的血药浓度显著升高，但对ＱＴｃ的影响并不显著；与强效ＣＹＰ３Ａ４和

ＣＹＰ

４５０系统诱导或抑制其他药物的代谢。虽然与

酮康唑和红霉素联合使用时，确实在小范围内增加了去甲氯雷他定的曲线下面积以及最高血药浓

２Ｄ６酶抑制剂西咪替丁联合使用时，也都没有

导致ＱＴｃ的显著改变。所以，该类药物在健康志愿者体内尽管发生了药物间的相互作用，但并未对ＱＴｃ的变化产生显著影响。显然，氯雷他定与强的

ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ

度Ⅲ。，但至今尚没有其因药物间相互作用对ＱＴｃ产

生影响的报道心５’２…。同时，去甲氯雷他定对Ｐ一糖蛋白似乎也没有任何抑制作用。２…。

４

２Ｄ６酶抑制剂或Ｐ－糖蛋白的抑制

结语

目前，第一代抗组胺药都是ＣＹＰ２Ｄ６酶抑制

剂联合使用状况，不能简单用输出载体机制解释，还需要进一步的研究。氯雷他定在体内抑制与ＡＴＰ一耦连的载体，而导致ＡＴＰ酶活性比正常水平增加，因此可以说它是一种Ｐ一糖蛋白的抑制剂，但是作用不如维拉帕米和环孢素强¨…。３第三代Ｈ，受体阻滞剂

非索非那定即使在１０倍于推荐剂量使用时，也未发现与特非那定类似的不良反应。范存忠。１２ｏ通过临床研究发现，对于男性志愿者，非索非那定剂量高达１

３８０

剂，能影响依靠ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢的药物，如三环类抗抑郁药、一些抗精神分裂症药物、Ｂ一受体阻滞剂、抗心律失常药物以及镇痛药等的体内代谢。包括特非那定、阿司米唑和依巴斯汀在内的第二代抗组胺药有潜在心脏毒性。如果过量使用或与ＣＹＰ

３Ａ４

酶抑制剂联用时可导致心悸、晕厥甚至心律失常。由于上述原因，只有依巴斯汀仍在使用。第三代抗组胺药包括非索非那定、去甲氯雷他定和去甲阿司咪唑等对ＱＴｃ没有直接的影响。第二、三代抗组胺药通常镇静作用较小。但如果Ｐ一糖蛋白被其他的药物抑制或诱导，那么第二、三代抗组胺药的疗效可能会下降或者不良反应会增加。另外，第三代抗组胺药多不是ＣＹＰ４５０的底物，所以它们的安全范围宽，与ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ２Ｄ６酶抑制剂联合使用时不会导致严重的不良反应。

［作者简介】

孙平华（１９７５一），男，硕士，主要从事抗变态

反应药物的研究与开发。联系电话：（０２０）８５２２７７１８，Ｅ—ｍａｉｌ：

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ｍｇ・ｄ～，共２８．５ｄ，也未见与剂量相关的

不良影响。同时，非索非那定不被代谢，即９５％的药以原形经尿及粪便排泄旧…。通过长期的市场销售后监控显示，它的安全性是可靠的旧１。。

Ｐ一糖蛋白输出载体主要存在于各种腔组织，如肠、肝脏、肾脏、睾丸以及血脑屏障表面的上皮细胞中。Ｐ一糖蛋白可能会限制作为其底物的药物的吸收，从而影响药物的分布。所以，如果Ｐ一糖蛋白抑制剂与作为底物的药物一起使用，则底物药物就可

ｌ鄹受Ｐ．糖蛋白抑制而进入肠、脑、睾丸等。而非

索非那定不被代谢酶代谢，它的消除及生物活性是依赖Ｐ．糖蛋白基因的表达，所以非索非那定可用作

［

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ｖｉｅｗ［Ｊ］．ＣｕｒｒＭｅｔａｂ，２００３，４（２）：

［２１］

ｎａｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

Ｔｈｅｒ，２００１，６９（３）：１１４—１２１．

ＮＶ，ＳＨＡＫＩＲ

ＳＡ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｇｅｎｅｒａｌｐｒａｃ－

１０５一１２９．

ＣＲＡＩＧ－ＭＥＦＥＥＬＹＰＭ，ＡＣＨＡＲＹＡｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙｏｆｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅｆｒｏｍｔｉｃｅ

ｕｓｅ

［８］ＨＡＭＥＬＩＮ

ＢＡ，ＢＯＵＡＹＡＤＡ，ＤＲＯＬＥＴＢ，ｅｔ

ａ１．Ｉｎｖｉｔｒｏｃｈａｒａｃ—

ｅｘｐｅｒｉｎｃｅｇａｉｎｅｄｉｎ

ｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｄ６ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙｃｌａｓｓｉｃｈｉｓｔａｍｉｎｅＨｌ

ｒｅｃｅｐｔｏｒ

ｉｎ

Ｅｎｇｌａｎｄ

ｉｎ

１９９７［Ｊ］．Ｅｕｒ．，Ｃｌｉｎ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，５７

ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ［Ｊ］．ＤｒｕｇＭｅｔａｂＤｉｓｐｏｓ，１９９８，２６（６）：

［２２］

Ｅ，ＹＥＳＳＩＮＥ

Ｍ，ＨＡＭＥＬＩＮ

ＢＡ，ｅｔａ１．Ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａ—

ｔｈｒｏｕｇｈ

ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ

ｏｆ

（４）：３１３—３２０．ＷＡＮＧ

ｗｏｒｔｏｎ

５３６—５３９．

Ｚ，ＨＡＭＭＡＮＭＡ，ＨＵＡＮＧＳＭ，ｅｔ

ａ１．ＥｆｆｅｃｔｏｆＳｔ

Ｊｏｈｎ’ｓ

［９］ＬＥＳＳＡＲＤ

ｍｉｎｅ

ｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

ａｌｔｅｒｓｔｈｅ

ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ

ｏｆｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ

Ｔｈｅｒ。２００２，７ｌ（６）：４１４—４２０．

［２３］

ＭＣＣＬＥＬＬＡＮ

ＣＹＰ２Ｄ６ａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００１，Ｋ，ＪＡＲＶＩＳＢ．Ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ［Ｊ］．Ｄｒｕｇｓ，２００１，６１

２１（２）：１７５—７８４．

［１０］

ＨＡＭＥＬＩＮｔｅｒａｃｔｉｏｎｍｉｎｅｈｉｇｈ

ＢＡ，ＢＯＵＡＹＡＤ

Ａ，ＭＥＴＨＯＴ

（４）：７８９—７９６．

Ｊ，ｅｔ

ａ１．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｉｎ—

［２４］

ＨＥＮＺＢＭ．Ｔｈｅ

ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ

ｐｒｏｆｉｌｅｏｆｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ：ａｒｅｖｉｅｗ

ｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｎｏｎｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａ－

ｈｅａｌｔｈｙｍｅｎｗｉｔｈ

Ｔｈｅｒ，２０００，６７

［Ｊ］．Ａｌｌｅｒｇｙ，２００１，５６（１）：７一１３．

［２５］

ＢＡＮＦＩＤＬＤ

Ｃ，ＨＵＮＴ

Ｔ，ＲＥＹＤＥＲＭＡＮＬ，ｅｔａ１．Ｌａｃｋ

ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅａｎｄ

ｏｆｃｌｉｎｉ—

ａｎｄｔｈｅＣＹＰ２Ｄ６ｓｕｂｓｔｒａｔｅｍｅｔｏｐｍｌｏｌｉｎ

ｏｒ

ｌｏｗＣＹＰ２Ｄ６

ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ

ｃａｌｌｙｒｅｌｅｖａｎｔ

ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ

ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｅｉｎ

（５）：４６６—４７７．

［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，２００２，４１（Ｓｕｐｐｌ１）：￥２９一￥３５．

［２６］

ＢＡＮＦＩＥＬＤ

ｎｏ

［１１］

ＭＯＮＡＨＡＮ

ＢＰ，ＦＥＲＧＵＳＯＮＣＬ，ＫＩＬＬＥＡＶＹＥＳ，ｅｔａ１．Ｔｏｒｓａｄｅｓ

ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ

ｗｉｔｈｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ

Ｃ，ＨＥＲＲＯＮｒｅｌｅｖａｎｔ

Ｊ，ＫＣＵＮＧＡ，ｅｔａ１．Ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅｈａｓ

ｏｒ

ｄｅｐｏｉｎｔｅｓｏｃｃｕｒｒｉｎｇｉｎｕｓｅ［Ｊ］．Ｍ－

ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ

ＭＡ，１９９０，２６４（２１）：２７８８—２７９０

［１２］

范存忠．特非那定与伊曲康唑合用致尖端扭转型心动过速１例［Ｊ］．中国循环杂志，１９９８，１３（２）：１１６．

［１３］

刘兆英，罗延宏，王应忠．特非那丁致尖端扭转型室性心动过速１例［Ｊ］．１临床心血管病杂志，１９９９，１５（１）：２０．

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［２７］

ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈ

ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ

Ｐｈａｒｍａｋｉｎｅｔ，２００２，４１

（Ｓｕｐｐｌ１）：￥３７一Ｓ４４．

ＧＥＨＡｏｒａｌ

ＲＳ，ＭＥＬＴＺＥＲＥＯ．Ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ：ａ

ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ

ｎｅｗ，ｎｏｎｓｅｄａｔｉｎｇ，

ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｌ，２００１，１０７（３）：

７５１—７６２．

编辑：王宇梅／接受日期：２００５—０２—２１

粤寻芒啤粤寻≮￥每物粤寻ｓ罩￥每ｓ寻粤年岛岛专寻ｅ啤￥每ｅ噜ｅ啄ｅ匀ｅ啤￥寻ｅ啤粤年粤寻岛粤寻ｅ噜芒噜ｅ噜ｅ啤ｅ啤￥每ｅ唏ｅ噜ｅ匀ｅ哮ｅ峰ｅ唏ｅ啤ｅ啤毫啤。％｛％：％｛％ｅ噜ｅ唏ｅ唏ｅ啤

★Ｓｃｈｅｒｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ公司的Ｎｏｘａｆｉｌ（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）混悬剂已被欧盟批准用于治疗严重侵蚀性真菌感染。本品还显示了光谱抗可导致严重侵蚀性真菌感染的酵母菌和霉菌活性。在临床试验中，真菌感染复发患者或对其他药物治疗无效的患者，服用

４００

ｍｇ，ｂｉｄ，有４２％的患者显效或部分有效，而对照组为２６％。临床研究也显示，本品安全性和耐受性均好。最常见的不良反

应为头痛（８％）和恶心（６％）。与治疗有关的严重不良反应（１％）有改变其他服用药物的浓度、增加肝酶以及恶心、皮疹和呕吐。和麦角新生物碱共用时，忌用已知可延长ＱＴｃ间隙的ＣＹＰ３Ａ４底物和ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂。还未建立该药用于１８岁以下患者的安全性和有效性。

★一项涉及９１０００例患者的研究表明，常服用他汀类药物的患者比不服用者发生骨折的危险降低３６％，并且与服用剂量呈正比。这项研究已发表在近期的内科医学杂志上。

・－－——７７２－－——

ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｗＤｒｕｇｓ２００６，Ｖ０１．１５

Ｎｏ．１０

Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ

中国新药杂志２００６年第１５卷第１０期

Ｒｅｌｅａｓｅ，２０００，６９（１）：２０９—２１８．

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心钳

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２９３—２９６．

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［１６］向东，张莉，叶利民，等．去甲斑鳌素微乳的制备和质量评价［Ｊ］．华西药学杂志，２００４，１９（２）：８９—９２．

心们张莉，向东，洪净，等．肝靶向去甲斑蛰素微乳的研究［Ｊ］．药学学报，２００４，３９（８）：６５０—６５５．

［１７］ＣＯＲＴＥＳＩＲ，ＥＳＰＯＳＩＴＯＥ，ＭＡＩＥＴＴＩＡ，ｅｔｆｏｒｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇａｎｄ

ａ

ａ１．Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ

ｓｔｕｄｙ

心＂ＪＵＮＰＩＮＧＷ，ＴＡＫＡＹＡＭＡ

ｉｅｓａｎｄ

ａｎｔｉｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｓ

Ｋ，ＮＡＧＡＩＴ，ｅｔ

ａ１．Ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔ—ｂｙｍｉｅｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ

ｃａｍｐｔｏｔｈｅｅｉｎ：ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ｍｉｃｅｌｌａｒｓｏｌｉｔｉｏｎｓ

ｏｆｖｉｎｅｒｉｓｆｉｎｅｃａｒｒｉｅｄ

Ｅ

ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＪＰｈａｒｍ，１９９７，１５９（１）：９５—１０３．

ｃｏｍｐｏｓｅｄ

ｏｆＰＥＧｌｉｐｉｄ，ｏｌｅｉｃａｃｉｄ，ｖｉｔａｍｉｎ

ａｎｄ

ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ［Ｊ］．

［１８］叶国庆，张强，严宝霞，等．环抱素Ａ微乳浓缩液的药代动力学和生物等效性评价［Ｊ］．中国抗生素杂志，１９９９，２４（５）：

３７１—３７４．

，

ｍ￡，Ｐｈａｒｍ，２００３，２５１（１—２）：１３—１６．

心引

ＨＥ

Ｌ，ＷＡＮＧＧＬ，ＺＨＡＮＧ

Ｑ．Ａｎａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｐａｃｌｉｔａｘｅｌｍｉｃｒｏｅ—ａｎｄ

ｐｈａｒｍａｅｏｋｉ－

ｍｕｌｓｉｏｎｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ：ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｎｅｔｉｃ

［１９］袁泉，李馨儒，王会娟，等．水飞蓟素微乳大鼠在体小肠吸收的动力学［Ｊ］．药学学报，２００４，３９（８）：６３１—６３４．

心明

ｐｒｏｆｉｌｅ［Ｊ］．／ｎｔＪＰ＾口ｍ，２００３，２５０（１）：４５—５０．

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∞Ｕ

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８４２．

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口列吴永良，卢海燕．Ｏ／Ｗ型中药按摩微乳的制备研究［Ｊ］．海峡药学，２０００，１２（１）：２０—２１．

［２３］

ＫＩＭ

ＣＫ，ＣＨＯ

ｄｉｍｅｔｈｙｌ

ＹＪ，ＧＡＯＺＧ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ

ａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎ

ｏｒａｌ

ｏｆｂｉ－

睁列雷华平，葛发欢．超临界ＣＯ：微乳体系及其萃取天然产物的研究进展［Ｊ］．中药材，２００４，２７（４）：２９４—２９６．

ｐｈｅｎｙｌｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ

ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓｆｏｒ

ｄｅｌｉｖｅｒｙ

［Ｊ］．Ｊ

［２４］

Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ

Ｒｅｌｅａｓｅ，２００１，７０（１－２）：１４９—１５５．ＱＵＩＮＴＥＬＡ

ＭＡ，ＤＥＬＧＡＤＯ－ＣＨＡＲＲＯＭＢ，

ＢＡＲＯＬＩＢ，ＬＯＰＥＺ

ｅｔ

编辑：王宇梅／接受日期：２００５—１２—３０

ａ１．Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓｆｏｒｔｏｐｉｃａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆ８－ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ［Ｊ］．，

抗组胺药的药物相互作用

孙平华１，姚志红１，孙铁民２

（１暨南大学药学院，广州５１０６３２；２沈阳药科大学制药工程学院，沈阳１１００１５）

［摘要］

介绍了抗组胺药物和其他临床常用药物的相互作用，为患者安全用药提供参考。第一、二代抗组胺

药易与多种药物发生相互作用而致心脏毒性等不良反应，第三代抗组胺药联用时不会导致严重的不良反应。所以抗组胺药作为临床和ＯＴＣ常用抗过敏药，应对其药物相互作用及产生的不良反应引起注意。

［关键词］

抗组胺药；相互作用；心脏毒性

［文献标识码］Ａ

［文章编号］１００３—３７３４（２００６）ｌＯ一０７６９—０４

［中图分类号］Ｒ９７６；Ｒ３９２．１１

Ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ

ＳＵＮＰｉｎｇ．ｈｕａｌ，ＹＡＯＺｈｉ．ｈｏｎ９１，ＳＵＮＴｉｅ—ｍｉｎ２

（１ＦａｃｕｌｔｙｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２，Ｃｈｉｎａ；２ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ

Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ＳｈｅｎｙａｎｇＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈｅｎｙａｎｇ１１００１５，Ｃｈｉｎａ）

［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅｆｉｒｓｔａｎｄｓｅｃｏｎｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｏｆａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ

ｎｏ

ｒｅａｃｔ

ｗｉｔｈｖａｒｉｅｔｙｏｆｄｒｕｇｓ，ｌｅａｄｉｎｇ

ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｒｅｐｏｒｔｅｄ．

ａｓ

ｔｏ・ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．ＴｈｅｔｈｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓｓｅｅｍｓＴｈｉｓｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｄｉｓｃｕｓｓｅｄ

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。——７６９——

ｇ！ｉ！！！！！！！！！！！！！盟！！旦竺ｇ！；！！！！！！！：！ｉ堕！：！！

ｓｈｏｕｌｄｂｅｐａｉｄ

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中国新药杂志２００６年第１５卷第１０期

ｔｈｅｄｒｕｇ’ｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ

ｏｆ．ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ．

ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅｓ；ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ；ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ

［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］

抗组胺药（主要是组胺Ｈ，受体阻滞剂）是使用最广泛的药物之一，并且有许多已作为ＯＴＣ使用¨。。以苯海拉明为代表的“经典型”或“镇静型”抗组胺药具有良好的疗效，但不良反应多，其中最显著的是镇静作用。实际上，在ＯＴＣ中，它们常被用作安眠药或抗过敏药物与其他药物如解热镇痛药、去鼻塞剂等制成复方制剂用于感冒发热和流感旧。。约５０％过敏症患者均使用第一代抗组胺药＂ｏ。一、些非镇静型抗组胺药，如第二代抗组胺药中的特非那定和阿司咪唑，高剂量时因药物相互作用而表现出心脏毒性，故已停止使用。正迅速开发的第三代非镇静型抗组胺药如去甲氯雷他定、非索非那定等安全性更好、推荐剂量下镇静作用也更小Ｍ。。但这些药物被广泛应用时，其潜在严重不良反应和药物相互作用仍应予以注意。

第一代抗组胺药经ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢，第二代由

ＣＹＰ３Ａ４酶代谢，而第三代大多是非酶代谢，少数在ＣＹＰ

２Ｄ６酶和ＣＹＰ３Ａ４酶共同作用下代谢。作用

于不同的代谢酶会表现出不同的药物相互作用＂ｏ。另外，第一代抗组胺药都不是Ｐ．糖蛋白的底物，易透过血脑屏障，而具有强烈镇静作用；而第二代和第三代抗组胺药都是Ｐ－糖蛋白向外输出载体的底物，即Ｐ一糖蛋白在它们通过血脑屏障进入中枢神经系统（ＣＮＳ）之前就已经将它们转运出去，所以该类抗组胺药不能通过血脑屏障‘６。，故其镇静作用小。１第一代Ｈ．受体阻滞剂

不同性别、人种和种属之间具有代谢的差异性和多样性。许多经典的抗组胺药都由ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢，但其具体的代谢路径并未全部清楚＂Ｊ。Ｈａｍｅｌｉｎ等¨１应用由ＣＹＰ

２Ｄ６

ｃＤＮＡ转化而来的人

肝微粒体进行体外实验，发现所有的经典型抗组胺药都可以抑制ＣＹＰ２Ｄ６酶的底物的代谢。Ｓｈａｒｍａ等¨。报道了一些第一代抗组胺药在体外可以抑制

ＣＹＰ

３Ａ４酶。

Ｌｗｅｓｓａｒｄ等ｐ。对１５例健康男性进行了研究，其

中９例具有正常的ＣＹＰ２Ｄ６酶的代谢，另外６例具有比较弱的ＣＹＰ２Ｄ６酶的代谢。结果发现抗抑郁药文拉法辛（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）自身并不被ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢，因为苯海拉明抑制了ＣＹＰ２Ｄ６酶从而改变了其在体内的分布。所以那些治疗途径狭窄、只依靠

ＣＹＰ

２Ｄ６酶代谢的药物，如一些三环类抗抑郁药、抗

．．．——７７０．．．——

心律失常药、ｐ．受体阻滞剂和抗精神分裂症药以及镇痛药等都不应与苯海拉明联合使用。Ｈａｍｅｌｉｎ等¨叫也研究了苯海拉明与美托洛尔的相互作用，对于遗传性的ＣＹＰ２Ｄ６酶弱代谢者，苯海拉明不影响美托洛尔的体内代谢；而对于具有正常代谢功能的相对较强的代谢者，苯海拉明却能减少美托洛尔的消除，并引起心脏收缩压的显著改变和ＱＴｃ间期的延长。表明苯海拉明是一个很强的ＣＹＰ２Ｄ６酶抑制剂，作为ＯＴＣ应用时，应提醒患者注意。

２

第二代Ｈ，受体阻滞剂

与第一代抗组胺药物相比，第二代Ｈ，受体阻

滞剂不易透过血脑屏障，对Ｈ，受体的选择性更强，镇静作用更低，服用剂量更小，其他不良反应更少。

早在１９８９年就出现过患者因过量使用特非那定而产生心律失常的病例。Ｍｏｎａｈａｎ等¨１。联合使用特非那定和酮康唑进行治疗，正常剂量下也发生了１例患者出现心悸以及尖端扭转型（ＴｄＰ）室性心动过速。范存忠。１２。也报告了１例３９岁女性联合使用伊曲康唑、特非那定和两性霉素Ｂ治疗时，出现晕厥、阿－斯综合征和短暂性ＴｄＰ，ＱＴｃ延长等症状。并认为伊曲康唑作为较强的ＣＹＰ３Ａ４酶抑制剂，导致了血浆中特非那定的增加，从而阻断钾通道以及具有与奎尼丁相似的对心脏组织钾通道的延缓作用，使ＱＴｃ延长，并产生ＴｄＰ。后又相继出现５例（女性）由于使用该类药物导致心血管毒性的报道，其中含完全右束支传导阻滞１例，阵发性室性心动过速２例，尖端扭转型室速２例¨３’”１。因一些酶抑制剂，如葡萄柚汁和吡咯类抗真菌药能抑制特非那定的代谢，升高血清浓度，导致严重的心律失常，所以最终该药从市场撤销。

特非那定作为前药，进入体内后在肝中经ＣＹＰ３Ａ４酶迅速而完全地进行首过代谢并产生活性代谢物。使用过量的原药（或前药）或者其首过代谢受另一经由相同代谢酶（在本例中为ＣＹＰ３Ａ４酶）代谢药物的影响，都会产生心脏毒性，导致ＱＴｃ的延长。而羧基特非那定（非索非那定）作为特非那定的活性代谢物，却没有心脏毒性，也不在肝中代谢（以原形在尿中消除）。所以，特非那定已由它的活性代谢物非索非那定所取代。

阿司咪唑（也已不在美国市场销售）和依巴斯汀（现只在欧洲使用）在高剂量时都会导致心律失

生！！！塑！！竺翌！！垡型！！旦翌墅！！！！：！！！：！！塑！：！！主垦堑堑苤查！！堑生筮！ｉ鲞蔓！！塑

常。当这些药物与强效ＣＹＰ３Ａ４酶抑制剂，如萘法唑酮、环孢素、西眯替丁、一些大环内酯类抗生素、毗咯类抗真菌药物、抗逆转录病毒类药物、选择性的５－羟色胺重吸收抑制剂（ＳＳＲＩｓ）和葡萄柚汁等联合用药时，不良反应将更加明显¨’”一。

氯雷他定在肝中经ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢。起初，人们认为氯雷他定即使在高剂量并与强的３Ａ４酶抑制剂如红霉素联合使用时，也不会出现ＱＴｃ间期延长¨’１１’１２ｏ。Ａｂｅｒｎｅｔｈｙ等¨钊让健康志愿者联合使用特非那定（６０

ｍｇ

Ｐ．糖蛋白的一种监测药物。Ｗａｎｇ等‘２引证明了单一剂量的圣约翰草（ＳＪＷ）能增加非索非那定的血药浓度而减少它的消除，显示了ＳＪＷ可以抑制肠内的Ｐ－糖蛋白；但长期使用又能使非索非那定的血药浓度降低，意味着ＳＪＷ长期使用时可能转变为Ｐ一糖蛋白的诱导剂或激活剂。利福平就是一种肠内Ｐ－糖蛋白诱导剂，具有正向调节Ｐ．糖蛋白在肠顶端表皮细胞的表达。对健康志愿者试验发现，它可以加快非索非那定的消除并降低其生物利用度。１…。临床研究表明利福平对Ｐ．糖蛋白的这种影响甚至可能会使非索非那定完全失去疗效。

去甲氯雷他定是氯雷他定口服时的主要活性代谢物，对Ｈ，受体的作用比氯雷他定强１５倍，且作用更快。用健康志愿者进行试验，发现去甲氯雷他定即使在１０倍于推荐剂量使用时对心脏仍无不利影响∽３｜。与氯雷他定一样，去甲氯雷他定也不会通过

ＣＹＰ

ｂｉｄ）、氯雷他定（２０

ｍｇ・

ｄ。１）和ＣＹＰ３Ａ４酶抑制剂萘法唑酮，发现特非那定的血药浓度升高，ＱＴｃ平均增加了４２．４ｍｓ，氯雷他定平均延长了２１．６ｍｓ。Ｂａｒｂｅｙ等…。指出，氯雷他定的使用剂量可以高于２０ｍｇ・ｄ～，但只限于健康志愿者。后来，Ｋｏｓｏｇｌｏｕ等¨８。报道氯雷他定与强效

ＣＰＹ

３Ａ４酶抑制剂酮康唑联合使用时，氯雷他定及

它的主要代谢物去甲氯雷他定的血药浓度显著升高，但对ＱＴｃ的影响并不显著；与强效ＣＹＰ３Ａ４和

ＣＹＰ

４５０系统诱导或抑制其他药物的代谢。虽然与

酮康唑和红霉素联合使用时，确实在小范围内增加了去甲氯雷他定的曲线下面积以及最高血药浓

２Ｄ６酶抑制剂西咪替丁联合使用时，也都没有

导致ＱＴｃ的显著改变。所以，该类药物在健康志愿者体内尽管发生了药物间的相互作用，但并未对ＱＴｃ的变化产生显著影响。显然，氯雷他定与强的

ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ

度Ⅲ。，但至今尚没有其因药物间相互作用对ＱＴｃ产

生影响的报道心５’２…。同时，去甲氯雷他定对Ｐ一糖蛋白似乎也没有任何抑制作用。２…。

４

２Ｄ６酶抑制剂或Ｐ－糖蛋白的抑制

结语

目前，第一代抗组胺药都是ＣＹＰ２Ｄ６酶抑制

剂联合使用状况，不能简单用输出载体机制解释，还需要进一步的研究。氯雷他定在体内抑制与ＡＴＰ一耦连的载体，而导致ＡＴＰ酶活性比正常水平增加，因此可以说它是一种Ｐ一糖蛋白的抑制剂，但是作用不如维拉帕米和环孢素强¨…。３第三代Ｈ，受体阻滞剂

非索非那定即使在１０倍于推荐剂量使用时，也未发现与特非那定类似的不良反应。范存忠。１２ｏ通过临床研究发现，对于男性志愿者，非索非那定剂量高达１

３８０

剂，能影响依靠ＣＹＰ２Ｄ６酶代谢的药物，如三环类抗抑郁药、一些抗精神分裂症药物、Ｂ一受体阻滞剂、抗心律失常药物以及镇痛药等的体内代谢。包括特非那定、阿司米唑和依巴斯汀在内的第二代抗组胺药有潜在心脏毒性。如果过量使用或与ＣＹＰ

３Ａ４

酶抑制剂联用时可导致心悸、晕厥甚至心律失常。由于上述原因，只有依巴斯汀仍在使用。第三代抗组胺药包括非索非那定、去甲氯雷他定和去甲阿司咪唑等对ＱＴｃ没有直接的影响。第二、三代抗组胺药通常镇静作用较小。但如果Ｐ一糖蛋白被其他的药物抑制或诱导，那么第二、三代抗组胺药的疗效可能会下降或者不良反应会增加。另外，第三代抗组胺药多不是ＣＹＰ４５０的底物，所以它们的安全范围宽，与ＣＹＰ３Ａ４和ＣＹＰ２Ｄ６酶抑制剂联合使用时不会导致严重的不良反应。

［作者简介】

孙平华（１９７５一），男，硕士，主要从事抗变态

反应药物的研究与开发。联系电话：（０２０）８５２２７７１８，Ｅ—ｍａｉｌ：

ｐｉｎｇｈｕａｓｕｎｎｙ＠１６３．ｔｏｍ

ｏ

ｍｇ・ｄ～，共２８．５ｄ，也未见与剂量相关的

不良影响。同时，非索非那定不被代谢，即９５％的药以原形经尿及粪便排泄旧…。通过长期的市场销售后监控显示，它的安全性是可靠的旧１。。

Ｐ一糖蛋白输出载体主要存在于各种腔组织，如肠、肝脏、肾脏、睾丸以及血脑屏障表面的上皮细胞中。Ｐ一糖蛋白可能会限制作为其底物的药物的吸收，从而影响药物的分布。所以，如果Ｐ一糖蛋白抑制剂与作为底物的药物一起使用，则底物药物就可

ｌ鄹受Ｐ．糖蛋白抑制而进入肠、脑、睾丸等。而非

索非那定不被代谢酶代谢，它的消除及生物活性是依赖Ｐ．糖蛋白基因的表达，所以非索非那定可用作

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编辑：王宇梅／接受日期：２００５—０２—２１

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★Ｓｃｈｅｒｉｎｇ—Ｐｌｏｕｇｈ公司的Ｎｏｘａｆｉｌ（ｐｏｓａｃｏｎａｚｏｌｅ）混悬剂已被欧盟批准用于治疗严重侵蚀性真菌感染。本品还显示了光谱抗可导致严重侵蚀性真菌感染的酵母菌和霉菌活性。在临床试验中，真菌感染复发患者或对其他药物治疗无效的患者，服用

４００

ｍｇ，ｂｉｄ，有４２％的患者显效或部分有效，而对照组为２６％。临床研究也显示，本品安全性和耐受性均好。最常见的不良反

应为头痛（８％）和恶心（６％）。与治疗有关的严重不良反应（１％）有改变其他服用药物的浓度、增加肝酶以及恶心、皮疹和呕吐。和麦角新生物碱共用时，忌用已知可延长ＱＴｃ间隙的ＣＹＰ３Ａ４底物和ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂。还未建立该药用于１８岁以下患者的安全性和有效性。

★一项涉及９１０００例患者的研究表明，常服用他汀类药物的患者比不服用者发生骨折的危险降低３６％，并且与服用剂量呈正比。这项研究已发表在近期的内科医学杂志上。

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