李放1,2,3
主任医师；1 复旦大学附属华山医院康复医学科，上海市乌鲁木齐中路12号，200040；2 复旦大学附属华山医院静安分院康复医学科；3 上海市仁和医院康复医学科
1肉毒毒素临床应用的历史和现状
自发现肉毒毒素（botulinum neurotoxin,BoNT）到将其用于治疗领域的过程已百余年，治疗开端是上世纪70年代Alan Scott用BoNT治疗斜视猴[1]。之后数十年内，神经内科、整形科和康复医学科等各科医生，通过不断尝试和验证，逐渐将其治疗范围扩大，涉及疾病或问题包括：肌张力障碍、偏侧面肌痉挛、腋汗症、皱纹成人肢体痉挛状态、儿童脑瘫痉挛状态、多涎、偏头痛、逼尿肌过度活动等[1]。这种范围的扩大，是建立在 BoNT药理学及疾病病理生理学基础上的。 BoNT可以阻滞躯体运动神经和自主神经的乙酰胆碱释放，也可以作用于感觉神经，抑制 P物质、谷氨酸等疼痛介质的释放和传递[1]。极少有药物能像BoNT这样取得跨多个学科的临床疗效。国内自上世纪 90年代起，万新华、胡兴越等率先将 BoNT用于眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛和颈部肌张力障碍等神经科疾病范畴。稍后，康复医学科医生开始使用 BoNT，较先开展且主要的治疗领域，是成人和儿童的痉挛状态。
为提升BoNT相关医疗服务水平，国内康复医学界同仁一直在不懈努力。康复医学科和神经内科同仁合作，已完成一项大型多中心随机对照Ⅲ期研究（及后续开标研究）探讨BoNT（保妥适）治疗上肢痉挛状态的疗效和安全性[2]，并正在进行一项类似的BoNT（衡力）疗效和安全性Ⅲ期研究 ,这些研究代表了国内康复医学的药物临床研究水平。励建安等于 2010年和2015年先后两次组织发表了《肉毒毒素治疗成人肢体痉挛状态中国指南》[3—4] ，该指南反映了目前专家们的共识。李铁山、窦祖林等出版了多部相关译著和专著[5—6]，为注射技术的提高提供了参考。杨卫新、徐开寿、燕铁斌、廖利民等关于逼尿肌括约肌失协调、儿童脑瘫痉挛状态和逼尿肌过度活动的相关SCI论文[7—9]，代表了目前国内康复医学的BoNT临床研究水平。
2应用于成人肢体痉挛状态
目前约有54个国家或地区批准BoNT使用于成人肢体痉挛状态，其中主要为上肢痉挛状态。较多循证医学证据显示,BoNT可以改善上肢痉挛状态的被动功能（如易于护理），但在上肢主动功能的改善方面（由患手完成任务），证据不充分或存在矛盾[10—11]。推测其中的原因可能是：①成人肢体痉挛状态变异大，给予同样的治疗（暴露）因素，未必能收到同样满意的主动功能改善效果；②相当一部分痉挛状态是无需治疗的，随机对照研究往往不能区分临床实际治疗目标（涉及ICF三个层面）和痉挛状态的关系（即痉挛状态和功能不一定有关）。
相对于前瞻性的随机对照研究，目标导向（如易化伸指、行走）的回顾性治疗研究也同样值得重视。因为目标导向因人而异，能充分发挥了医疗的长处。从理论上讲,BoNT可以降低注射肌的被动活动阻力，易化其牵伸和延长，有利于减轻痉挛性共同收缩，易化拮抗肌活动。BoNT易化脑重塑，以及改善感觉传导的作用，得到了功能影像学和电生理研究的支持（尚不完善）。因此，推测BoNT可以改善上肢痉挛状态患者主动功能的条件须包括：①拮抗肌存在有意义的随意运动，而暂时被痉挛状态的原动肌掩盖；②以削弱原动肌为代价，而新建立的原动肌-拮抗肌平衡，存在学习-脑重塑-实用的可能性；③原动肌痉挛状态是主动功能障碍的重要原因。
BoNT是局灶和多灶性痉挛状态的优选治疗方式，但在其他治疗方法无效或不能耐受时，也可以考虑在区域性痉挛状态的重点问题上使用BoNT，而这可能会产生一次性BoNT剂量过大的问题。虽然临床研究显示，医疗剂量的BoNT安全性良好且BoNT以局部作用为主，但它仍可以弥散至远隔部位[12]。超越既往研究剂量或说明书剂量上限的研究在进行中，因此，对于区域性痉挛状态大剂量使用BoNT需格外谨慎。降低稀释浓度和小剂量贴近终板注射有利于减少弥散，而药物改良或许是安全增加剂量的另一条途径。
BoNT注射技术曾是受争议的问题。首先，尽管徒手注射仍较多开展，但应该认识到引导注射技术远较徒手注射可靠，因为即使是注射专家，也不一定保证能注射准腓肠肌这样的大肌肉[13]。其次，与其争执哪种引导技术更好，不如先分析其各自的优缺点。电刺激适用于瘫痪明显的痉挛肌，因瘫痪肌不易经主动收缩发放肌电而被肌电图识别。电刺激的缺点是难以辨别某些协同肌（如大腿收肌），也无法判断痉挛发放。肌电图是注射信心的来源，听到针尖痉挛声音发放，往往注射后会有不错的疗效。但被动牵伸痉挛肌来发放肌电的方式，容易引起误判（如牵伸屈腕肌时也在牵伸屈指肌）。超声波为形态学引导，优势主要在于识别某些深层部位（如髂腰肌、颈长肌）、腺体和内脏括约肌。超声波引导的短板是无法判断痉挛发放。此外，使用哪种技术（单独技术或复合技术），还要根据医生自己的习惯来决定。
3应用于康复医学科的其他问题
目前约有61个国家或地区批准BoNT使用于痉挛性脑瘫。在痉挛性脑瘫中，可使用 BoNT治疗马蹄足,也可用于痉挛性的屈膝、屈髋和髋内收畸形[14]。之前的一般共识是2岁以上的儿童可使用BoNT，但由于儿童有生长发育的特殊性，而痉挛状态可能对组织发育产生不可逆的影响（如脑瘫造成的髋发育问题），因此,了解2岁前患儿使用BoNT的必要性和安全性就凸显了临床意义。如开展此项研究，回顾性资料更为实用。美、英、加等国家批准 BoNT使用于逼尿肌过度活动[15]。在已知膀胱高压及口服M受体拮抗剂无效（或不能耐受）的情况下，应该推荐患者经膀胱镜注射BoNT。降低膀胱压力时是否会造成尿潴留，是值得重视的问题，尤其是对于有反射性排尿能力的患者。
多涎是康复医学科较常见的问题，可见于脑瘫、生长发育迟滞、帕金森病和卒中等，可影响外观、损害口唇皮肤，并可能造成吸入。将BoNT注射于腮腺和下颌下腺，可减少腺体分泌并带来一些益处[16]。需认识到的是，多涎可能源于吞咽障碍，而非腺体分泌增加，因而评定和改善吞咽问题，应置于更重要的地位。
BoNT可能对带状疱疹神经痛、糖尿病性神经痛和雷诺病伴肢体疼痛有效[15，17]。这可能是由于BoNT可同时作用于自主神经和疼痛递质。而BoNT对偏瘫肩痛疗效报道不一，可能是出于偏瘫肩痛的病因问题。BoNT较适合用于严重的肩内收内旋痉挛状态伴肩痛。如判断偏瘫肩痛主要源于炎性损伤，应暂不考虑BoNT。
在分娩性臂丛神经损伤患儿存在背阔肌、大圆肌过度共同运动时（我们发现肩胛下肌也有这种情况）,BoNT可先于肌肉切断或移位术来平衡肌力[18]。但需认识到，患儿的畸形或运动功能缺陷并非仅由过度共同运动造成，某些肌肉的软瘫（如前锯肌）更为关键。
BoNT注射也出现在康复医学的其他领域。如抑制瘢痕（可能与BoNT可抑制成纤维细胞中α平滑肌肌动蛋白及肌球蛋白-Ⅱ表达有关）、促进压疮愈合。相信随着康复医学的发展，BoNT会越来越发挥出它应有的影响力，而扩大临床应用的前提是更多地了解疾病本身，及精确z价BoNT的影响。
参与文献
[1] Jancovic J. Botulinum toxin: Therapeutic clinical practice & science[M]. Philadelphia：Saunders Elsevier, 2009.1—349. 212 www.rehabi.com.cn
[2] Wan X, Li F, Li J, et al. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of botox.(botulinum
toxin type a) in Chinese subjects with post-stroke upper limb spasticity[J]. Eur J Phys Rehabil Med, 2012,48(Suppl 1):24—24
[3]中国康复医学会. BoNT治疗成人肢体肌痉挛中国指南（2010）[J].中国康复医学杂志，2010,25（6）：595—620.
[4]中国康复医学会. BoNT治疗成人肢体痉挛状态中国指南（2015）[J].中国康复医学杂志，2015,30（1）：81—110.
[5]李铁山.BoNT注射指南[M].北京：北京大学医学出版社，2009.1—10.
[6]窦祖林.痉挛-BoNT实用注射技术[M].北京：人民卫生出版社，2012.1—10.
[7]Yang WX,Zhu HJ,Chen WG,et al. Treatment of detrusor external sphincter dyssynergia using ultrasound-guided trocar catheter transurethral botulinum toxin
A injection in men with spinal cord injury[J]. Arch Phys Med Rehabil， 2014， 24. [Epub ahead of print]
[8]Chen G, Liao L. Injections of Botulinum Toxin A into the detrusor to treat neurogenic detrusor overactivity secondary to spinal cord injury[J]. Int Urol Nephrol, 2011，43(3):655—662.
[9]Xu KS, Yan TB, Mai JN. A randomized controlled trial to compare two botulinum toxin injection techniques on the functional improvement of the leg of children with cerebral palsy[J]. Clin Rehabil, 2009，23(9):800—811.
[10] Foley N, Pereira S, Salter K, et al. Treatment with botulinum toxin improves upper-extremity function post stroke: A systematic review and meta-analysis[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2013，94:977—989
[11] Esquenazi A, Albanese A, Chancellor MB. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of adult spasticity in the upper motor neuron syndrome[J]. Toxicon, 2013，67:115—128.
[12]Thomas AM, Simpson DM. Contralateral weakness following botulinum toxin for post-stroke spasticity[J]. Muscle Nerve, 2012,46: 443—448.
[13] Schnitzler A, Roche N, Denormandie P, et al. Manual needle placement: accuracy of botulinum toxin A injections[J]. Muscle Nerve, 2012，46: 531—534.
[14] Rodda A, Graham HK. Classification of gait patterns in spastic hemiplegia and spastic diplegia: a basis for a management algorithm [J]. Euro J Neurol, 2001, 8 (Suppl 5): 98—108.
[15] Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review)[J]. Neurology, 2008，70:1707—1714.
[16] Lakraj AA, Moghimi N, Jabbari B. Sialorrhea: anatomy, pathophysiology and treatment with emphasis on the role of botulinum toxins[J]. Toxins (Basel)，2013，。5(5):1010—1031.
[17]Francisco GE, Tan H, Green M. Do botulinum toxins have a role in the management of neuropathic pain?: a focused review[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2012，91(10):899—909.
[18] Gobets D, Beckerman H, De Groot V, et al. Indications and effects of botulinum toxin A for obstetric brachial plexus injury: a systematic literature review[J]. Develop Med Child Neurol, 2010,52:517—528.
李放1,2,3
主任医师；1 复旦大学附属华山医院康复医学科，上海市乌鲁木齐中路12号，200040；2 复旦大学附属华山医院静安分院康复医学科；3 上海市仁和医院康复医学科
1肉毒毒素临床应用的历史和现状
自发现肉毒毒素（botulinum neurotoxin,BoNT）到将其用于治疗领域的过程已百余年，治疗开端是上世纪70年代Alan Scott用BoNT治疗斜视猴[1]。之后数十年内，神经内科、整形科和康复医学科等各科医生，通过不断尝试和验证，逐渐将其治疗范围扩大，涉及疾病或问题包括：肌张力障碍、偏侧面肌痉挛、腋汗症、皱纹成人肢体痉挛状态、儿童脑瘫痉挛状态、多涎、偏头痛、逼尿肌过度活动等[1]。这种范围的扩大，是建立在 BoNT药理学及疾病病理生理学基础上的。 BoNT可以阻滞躯体运动神经和自主神经的乙酰胆碱释放，也可以作用于感觉神经，抑制 P物质、谷氨酸等疼痛介质的释放和传递[1]。极少有药物能像BoNT这样取得跨多个学科的临床疗效。国内自上世纪 90年代起，万新华、胡兴越等率先将 BoNT用于眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛和颈部肌张力障碍等神经科疾病范畴。稍后，康复医学科医生开始使用 BoNT，较先开展且主要的治疗领域，是成人和儿童的痉挛状态。
为提升BoNT相关医疗服务水平，国内康复医学界同仁一直在不懈努力。康复医学科和神经内科同仁合作，已完成一项大型多中心随机对照Ⅲ期研究（及后续开标研究）探讨BoNT（保妥适）治疗上肢痉挛状态的疗效和安全性[2]，并正在进行一项类似的BoNT（衡力）疗效和安全性Ⅲ期研究 ,这些研究代表了国内康复医学的药物临床研究水平。励建安等于 2010年和2015年先后两次组织发表了《肉毒毒素治疗成人肢体痉挛状态中国指南》[3—4] ，该指南反映了目前专家们的共识。李铁山、窦祖林等出版了多部相关译著和专著[5—6]，为注射技术的提高提供了参考。杨卫新、徐开寿、燕铁斌、廖利民等关于逼尿肌括约肌失协调、儿童脑瘫痉挛状态和逼尿肌过度活动的相关SCI论文[7—9]，代表了目前国内康复医学的BoNT临床研究水平。
2应用于成人肢体痉挛状态
目前约有54个国家或地区批准BoNT使用于成人肢体痉挛状态，其中主要为上肢痉挛状态。较多循证医学证据显示,BoNT可以改善上肢痉挛状态的被动功能（如易于护理），但在上肢主动功能的改善方面（由患手完成任务），证据不充分或存在矛盾[10—11]。推测其中的原因可能是：①成人肢体痉挛状态变异大，给予同样的治疗（暴露）因素，未必能收到同样满意的主动功能改善效果；②相当一部分痉挛状态是无需治疗的，随机对照研究往往不能区分临床实际治疗目标（涉及ICF三个层面）和痉挛状态的关系（即痉挛状态和功能不一定有关）。
相对于前瞻性的随机对照研究，目标导向（如易化伸指、行走）的回顾性治疗研究也同样值得重视。因为目标导向因人而异，能充分发挥了医疗的长处。从理论上讲,BoNT可以降低注射肌的被动活动阻力，易化其牵伸和延长，有利于减轻痉挛性共同收缩，易化拮抗肌活动。BoNT易化脑重塑，以及改善感觉传导的作用，得到了功能影像学和电生理研究的支持（尚不完善）。因此，推测BoNT可以改善上肢痉挛状态患者主动功能的条件须包括：①拮抗肌存在有意义的随意运动，而暂时被痉挛状态的原动肌掩盖；②以削弱原动肌为代价，而新建立的原动肌-拮抗肌平衡，存在学习-脑重塑-实用的可能性；③原动肌痉挛状态是主动功能障碍的重要原因。
BoNT是局灶和多灶性痉挛状态的优选治疗方式，但在其他治疗方法无效或不能耐受时，也可以考虑在区域性痉挛状态的重点问题上使用BoNT，而这可能会产生一次性BoNT剂量过大的问题。虽然临床研究显示，医疗剂量的BoNT安全性良好且BoNT以局部作用为主，但它仍可以弥散至远隔部位[12]。超越既往研究剂量或说明书剂量上限的研究在进行中，因此，对于区域性痉挛状态大剂量使用BoNT需格外谨慎。降低稀释浓度和小剂量贴近终板注射有利于减少弥散，而药物改良或许是安全增加剂量的另一条途径。
BoNT注射技术曾是受争议的问题。首先，尽管徒手注射仍较多开展，但应该认识到引导注射技术远较徒手注射可靠，因为即使是注射专家，也不一定保证能注射准腓肠肌这样的大肌肉[13]。其次，与其争执哪种引导技术更好，不如先分析其各自的优缺点。电刺激适用于瘫痪明显的痉挛肌，因瘫痪肌不易经主动收缩发放肌电而被肌电图识别。电刺激的缺点是难以辨别某些协同肌（如大腿收肌），也无法判断痉挛发放。肌电图是注射信心的来源，听到针尖痉挛声音发放，往往注射后会有不错的疗效。但被动牵伸痉挛肌来发放肌电的方式，容易引起误判（如牵伸屈腕肌时也在牵伸屈指肌）。超声波为形态学引导，优势主要在于识别某些深层部位（如髂腰肌、颈长肌）、腺体和内脏括约肌。超声波引导的短板是无法判断痉挛发放。此外，使用哪种技术（单独技术或复合技术），还要根据医生自己的习惯来决定。
3应用于康复医学科的其他问题
目前约有61个国家或地区批准BoNT使用于痉挛性脑瘫。在痉挛性脑瘫中，可使用 BoNT治疗马蹄足,也可用于痉挛性的屈膝、屈髋和髋内收畸形[14]。之前的一般共识是2岁以上的儿童可使用BoNT，但由于儿童有生长发育的特殊性，而痉挛状态可能对组织发育产生不可逆的影响（如脑瘫造成的髋发育问题），因此,了解2岁前患儿使用BoNT的必要性和安全性就凸显了临床意义。如开展此项研究，回顾性资料更为实用。美、英、加等国家批准 BoNT使用于逼尿肌过度活动[15]。在已知膀胱高压及口服M受体拮抗剂无效（或不能耐受）的情况下，应该推荐患者经膀胱镜注射BoNT。降低膀胱压力时是否会造成尿潴留，是值得重视的问题，尤其是对于有反射性排尿能力的患者。
多涎是康复医学科较常见的问题，可见于脑瘫、生长发育迟滞、帕金森病和卒中等，可影响外观、损害口唇皮肤，并可能造成吸入。将BoNT注射于腮腺和下颌下腺，可减少腺体分泌并带来一些益处[16]。需认识到的是，多涎可能源于吞咽障碍，而非腺体分泌增加，因而评定和改善吞咽问题，应置于更重要的地位。
BoNT可能对带状疱疹神经痛、糖尿病性神经痛和雷诺病伴肢体疼痛有效[15，17]。这可能是由于BoNT可同时作用于自主神经和疼痛递质。而BoNT对偏瘫肩痛疗效报道不一，可能是出于偏瘫肩痛的病因问题。BoNT较适合用于严重的肩内收内旋痉挛状态伴肩痛。如判断偏瘫肩痛主要源于炎性损伤，应暂不考虑BoNT。
在分娩性臂丛神经损伤患儿存在背阔肌、大圆肌过度共同运动时（我们发现肩胛下肌也有这种情况）,BoNT可先于肌肉切断或移位术来平衡肌力[18]。但需认识到，患儿的畸形或运动功能缺陷并非仅由过度共同运动造成，某些肌肉的软瘫（如前锯肌）更为关键。
BoNT注射也出现在康复医学的其他领域。如抑制瘢痕（可能与BoNT可抑制成纤维细胞中α平滑肌肌动蛋白及肌球蛋白-Ⅱ表达有关）、促进压疮愈合。相信随着康复医学的发展，BoNT会越来越发挥出它应有的影响力，而扩大临床应用的前提是更多地了解疾病本身，及精确z价BoNT的影响。
参与文献
[1] Jancovic J. Botulinum toxin: Therapeutic clinical practice & science[M]. Philadelphia：Saunders Elsevier, 2009.1—349. 212 www.rehabi.com.cn
[2] Wan X, Li F, Li J, et al. A multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of botox.(botulinum
toxin type a) in Chinese subjects with post-stroke upper limb spasticity[J]. Eur J Phys Rehabil Med, 2012,48(Suppl 1):24—24
[3]中国康复医学会. BoNT治疗成人肢体肌痉挛中国指南（2010）[J].中国康复医学杂志，2010,25（6）：595—620.
[4]中国康复医学会. BoNT治疗成人肢体痉挛状态中国指南（2015）[J].中国康复医学杂志，2015,30（1）：81—110.
[5]李铁山.BoNT注射指南[M].北京：北京大学医学出版社，2009.1—10.
[6]窦祖林.痉挛-BoNT实用注射技术[M].北京：人民卫生出版社，2012.1—10.
[7]Yang WX,Zhu HJ,Chen WG,et al. Treatment of detrusor external sphincter dyssynergia using ultrasound-guided trocar catheter transurethral botulinum toxin
A injection in men with spinal cord injury[J]. Arch Phys Med Rehabil， 2014， 24. [Epub ahead of print]
[8]Chen G, Liao L. Injections of Botulinum Toxin A into the detrusor to treat neurogenic detrusor overactivity secondary to spinal cord injury[J]. Int Urol Nephrol, 2011，43(3):655—662.
[9]Xu KS, Yan TB, Mai JN. A randomized controlled trial to compare two botulinum toxin injection techniques on the functional improvement of the leg of children with cerebral palsy[J]. Clin Rehabil, 2009，23(9):800—811.
[10] Foley N, Pereira S, Salter K, et al. Treatment with botulinum toxin improves upper-extremity function post stroke: A systematic review and meta-analysis[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2013，94:977—989
[11] Esquenazi A, Albanese A, Chancellor MB. Evidence-based review and assessment of botulinum neurotoxin for the treatment of adult spasticity in the upper motor neuron syndrome[J]. Toxicon, 2013，67:115—128.
[12]Thomas AM, Simpson DM. Contralateral weakness following botulinum toxin for post-stroke spasticity[J]. Muscle Nerve, 2012,46: 443—448.
[13] Schnitzler A, Roche N, Denormandie P, et al. Manual needle placement: accuracy of botulinum toxin A injections[J]. Muscle Nerve, 2012，46: 531—534.
[14] Rodda A, Graham HK. Classification of gait patterns in spastic hemiplegia and spastic diplegia: a basis for a management algorithm [J]. Euro J Neurol, 2001, 8 (Suppl 5): 98—108.
[15] Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment: Botulinum neurotoxin in the treatment of autonomic disorders and pain (an evidence-based review)[J]. Neurology, 2008，70:1707—1714.
[16] Lakraj AA, Moghimi N, Jabbari B. Sialorrhea: anatomy, pathophysiology and treatment with emphasis on the role of botulinum toxins[J]. Toxins (Basel)，2013，。5(5):1010—1031.
[17]Francisco GE, Tan H, Green M. Do botulinum toxins have a role in the management of neuropathic pain?: a focused review[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2012，91(10):899—909.
[18] Gobets D, Beckerman H, De Groot V, et al. Indications and effects of botulinum toxin A for obstetric brachial plexus injury: a systematic literature review[J]. Develop Med Child Neurol, 2010,52:517—528.