中国实用儿科杂志2013年10月第28卷第10期
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［5］Kiess W ，Conway G ，Ritzen M ，et al . Induction of puberty in
the hypogonadal girl -practices and attitudes of pediatric endo⁃［6］Mauras N ，Torres-Santiago L ，Taboada M ，et al . Estrogen
therapy in Turner syndrome ：does the type ，dose and mode of 718-722.
delivery matter? ［J ］.Pediatr Endocrinol Rev ，2012，9（S2）：［7］de Muinck Keizer -Schrama SM. Introduction and management ［8］Delemarre EM ，Felius B ，Delemarre-van de Waal HA. Induc⁃
ing puberty ［J ］. Eur J Endocrinol ，2008，159：S9-S15.
（2013-07-28收稿）
of puberty in girls ［J ］. Horm Res ，2007，68（S 5）：80-83. crinologists in Europe ［J ］. Horm Res ，2002，57：66-71.
15～20μg的炔雌醇。另一改良维持治疗的方法是持续用皮肤贴片给雌激素，每帖50μg的雌二醇，1周更换2次，共激素。口服和外用何者更优尚无定论。6. 2. 4
雌激素替代的治疗监测
3周，停用后月经来潮。但需与口服一样，第10天时加服孕
对未达成年身高者，应
用期间需监测线性生长、骨龄。观察乳房等性征发育进程和B 超检查子宫大小（是否与乳房发育期相称）及内膜厚度。必要时做乳房B 超，尤其对有些较小剂量就有硬结和触痛者。此外，需监测雌激素的全身代谢副反应，包括体重、血压、肝功能、血脂等。联用孕激素时注意血管栓塞和水钠潴留症状。6. 3
HH
HH 病因包括先天性或获得性的下丘脑和垂体
层面，解剖结构和诱导发育的相关激素分泌、释放的异常。包括促性腺激素释放激素的释放异常，Gn 的合成、分泌异常，或受体异常所致的Gn 抵抗。
HH 治疗的方案两性有差异。男性外源的GnRH 脉冲式替激素只使性征发育，不能使睾丸发育）。应用绒毛膜促性腺激素（hCG ）和FSH 的交替或联合应用也能诱导睾丸发育。但是对HH 女孩而言，因为卵泡发育的诱导过程不同于生精小管，GnRH 并非诱导HH 女性发育的治疗首选。HH 女孩在青春期年龄只需解决性征发育，当成年需要生育时才应用GnRH 诱导排卵。因此，HH 女孩在青春期年龄
因Gn 对两性性腺发育和调控的方式和作用不一，使
文章编号：1005-2224（2013）10-0745-04
男孩性腺功能低下诊治
李堂
中图分类号：Ｒ72文献标志码：C
李堂，教授、博士研究生导师。现任职于青岛大学医学院附属医院儿科。兼任中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组成员、山东省医学会儿科学分会副主任委员、内分泌学组组长等。
关键词：性腺功能低下；男性，男孩Keywords ：hypogonadism ；male ，boy
男性儿童及青少年性腺功能低下在儿科内分泌临床上较为常见，对其诊断和处理存在不少争议和困难。本文就此问题进行讨论，期望对儿科临床医生有所帮助。1
概念与分类
男性儿童期性腺功能低下的概念尚不明确。由于许多原因是先天性的，因此患儿一出生就存在性腺功能低下，但因整个儿童期生殖系统处于低发育水平，这种功能低下常未引起家长及医生重视，因而也缺乏系统的诊断和治疗研究。
一般认为男性14岁仍无性腺和性征发育即存在性腺功能低下，这个时期的研究资料也十分丰富［1-3］。从发病机
作者单位：青岛大学医学院附属医院儿科，青岛电子信箱：[email protected]
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代能使睾丸完全发育，诱导男性性征发育和生精（单用雄
只需雌激素替代，方案与高Gn 性性腺功能低下症相同。但是，由于有些HH 是不能排卵的，为了诊断的目的，按GnRH 脉冲刺激后Gn 分泌的应答可以提供能否排卵的诊断依据。
对于有多种垂体前叶激素缺乏的HH 女孩，雌激素替代同时应注意其他前叶激素的监测和合理补充替代，尤其是甲状腺素和皮质醇。
由于阴毛的发育有赖于雄激素，伴促肾上腺皮质激素（ACTH ）缺乏的HH 女孩雌激素替代后并不能诱导阴毛发育。近年有基于绝经后妇女为改善骨量的雄激素替代的经验（硫酸脱氢表雄酮，DHEAS ），给此类HH 患者补充DHEAS 25～50mg 能诱导阴毛发育，同时对肌力、心理和骨密度都有益［8］。但在儿科范围未有应用的报道。参考文献：
［1］中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组青春发育调查
研究协作组. 中国九大城市女孩第二性征发育和初潮年龄调查［J ］. 中华内分泌代谢杂志，2010，26（8）：665-675. ［2］Argente J. Diagnosis of late puberty ［J ］. Horm Res ，1999，51
（S3）：95-100.
［3］Pozoa JS ，Argente JS.Ascertainment and treatment of delayed ［4］Layman LC.The genetic basis of female reproductive disorders ：
etiology and clinical testing ［J ］. Molec Cel Endocrinol ，2013，370：138-148.
puberty ［J ］. Horm Res ，2003，60（S3）：35-48.
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制角度可分为低促性腺激素（gonadotropin ，Gn ）和高Gn 性性腺功能低下（表1）。临床十分常见的体质性青春发育延迟不应包括在性腺发育低下的范围内，因为其性腺功能是正常的，只是发育时间的推后。２
临床与实验室评价
对一个存在性腺发育低下的患儿，应着重进行下面的临床及实验室评价，尽量明确病因诊断。2. 1
性征发育评价
通常以睾丸、阴囊及阴毛的发育分期
陷有帮助。
由于男童性激素正常值波动很大，加之测定方法不同，给临床实际应用带来很大困难。此处给大家提供一个参考标准［不同Tanner 分期T 平均值（ng/mL）］：Ⅰ期0.1（0.03~0.11）；Ⅱ期0.2（0.02～3.0）；Ⅲ期0.5（0.3～3.9）；Ⅳ期1.7（0.9～8.4）；Ⅴ期3.5（2.8～10.0）。2. 5
mone ，GnRH ）试验［4］
促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hor⁃
应用GnRH 刺激垂体分泌Gn 的功
能，根据LH 、FSH 反应判断下丘脑-垂体-性腺轴功能。本试验主要用于诊断中枢性性早熟，对青春期发育延迟与低Gn 性性腺功能低下的鉴别可提供帮助。方法为：（1）GnRH 剂量为2.5μg/kg，最大量100μg，加2mL 生理盐水，静脉注射。（2）分别于0、20、60、90min 取血测定LH 、FSH 。
结合临床进行结果分析：（1）正常青春期个体，GnRH 刺激后LH 、FSH 值在20min 时升高，60min 时减低。中枢性性早熟者，反应达到青春期水平。（2）原发性性腺功能障碍者，基础LH 、FSH 值增高，对GnRH 反应增强。（3）低Gn 性性腺功能低下者对GnRH 反应不良或无反应。有学者建议可采用GnRH 和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ，hCG ）联合试验，或在脉冲式输注GnRH 36h 之后，再进行GnRH 试验可能对评价垂体Gn 功能更有意义。2. 62. 6. 1
hCG 试验［4］
3天hCG 刺激试验
来评价性发育程度与分期，其中睾丸体积是最重要的，目前临床上最常用的方法是Prader 模型法。2. 2骨龄评价2. 32. 4
鞍区MR 检查
性腺功能低下者多有骨龄发育延迟。
进行此项检查，以发现鞍区的器质性病变。
血清Gn 及性激素测定［4］
尤其是低Gn 性性腺功能低下应常规
主要目的是了解机体各种
性激素的基础水平，包括雌二醇（estradiol ，E 2）、睾酮（tes⁃tosterone ，T ）、黄体生成素（luteinizing hormone ，LH ）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone ，FSH ）和催乳素（pro⁃DHT ）、脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone ，DHEA ）及雄烯索。
lactin ，PRL ）；必要时测定双氢睾酮（dihydrotestosterone ，二酮（△4），以提示病变的可能部位，为进一步检查提供线
需结合临床进行结果分析：（1）LH 、FSH 显著增高应考虑颅内肿瘤的可能性。（2）LH 、FSH 增高而T 减低常提示原发性性腺功能障碍。（3）PRL 明显增高常提示下丘脑垂体疾患；另外在甲状腺功能低下、男性青春期乳房发育的患者PRL 也可增高。（4）DHT 及雄烯二酮对诊断性激素合成酶缺
表1
低Gn 性性腺功能低下中枢神经系统异常
肿瘤
中枢神经系统感染后其他继发性损伤（外伤、放射）先天发育异常
GnRH 及其受体基因突变LH/FSH及其受体缺陷Kallmann 综合征多垂体前叶激素缺乏其他异常
DAX-I 基因缺陷Prader-Willi 综合征慢性器质性疾病神经性厌食消瘦过度运动甲状腺功能低下
织是否存在，用于评价睾丸间质细胞分泌T 的功能状况。在怀疑无睾症、睾丸间质细胞发育不良、T 生物活性不足、隐睾症、两性畸形和小阴茎及青春期发育延迟等疾病时做此试验。
本试验可提示功能性睾丸组
男性性腺功能低下的分类与原因
高Gn 性性腺功能低下染色体异常
Klinefelter ’s 综合征、混合性性腺发育不良Xq 缺失
性激素合成和作用异常LH/FSH抵抗
假性甲状旁腺功能低下Ia 型
雄激素抵抗综合征性分化异常Noonan 综合征
性激素合成/作用通路催化酶的单基因缺陷
Laurence-Moon-Biedl 综合征
46，XX 或46，XY 性腺发育不良性分化基因缺陷其他获得性病变外伤、化疗、放疗后自身免疫性性腺病变血管性（扭转）睾丸退化综合征
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方法为：（1）第1天，测定血中T 和其他雄激素的基础值，怀疑5α-还原酶缺乏时应同时检测DHEAS 、雄烯二酮和DHT ；血LH 和FSH 及染色体核型。（2）肌肉注射hCG ，连续3d ，每24h 1次。hCG 剂量：＜1岁500IU ，1～10岁1000IU ，＞10岁1500IU 。（3）于试验第4天，在注射最后一次hCG 24h 后，再次取血测定T 及其他雄激素水平。
结果分析：（1）正常人和体质性青春期发育延迟男孩
型47，XXY ；20％为变异型，有48，XXYY ，49，XXXXY ，49，XXXYY ，嵌合体型47，XXY/46，XY 、47，XXY/46，XX 、47，XXY/46，XY/45，XO 、47，XXY/46，XY/46，XX 。（2）性激素检若早期诊断，自幼开始强化教育和训练，促进智能发育及正常性格形成。到11～12岁时，可采用雄激素治疗。3. 2
Kallmann 综合征
又称下丘脑性Gn 缺乏症，可散发，
查：青春期后Gn 明显升高，对GnRH 反应性增高，T 降低。
在hCG 注射后血T 浓度上升2～3倍，青春期前儿童T 的增加幅度稍低。（2）隐睾儿童，T 对hCG 有良好反应者，提示睾丸存在，行睾丸固定术可获得成功。（3）睾丸功能性组织缺乏时，T 浓度不增加，若同时伴有LH 、FSH 增加则提示原发性睾丸发育不良。（4）在正常成人T/DHT的基础比值为8～17，青春期前T/DHT的基础比值为2～3，hCG 兴奋后可达3～26。有文献报告10例5α-还原酶缺乏患者的青春期前
可有家族多发倾向，在睾丸发育不全中仅次于Klinefelter 综合征。研究表明，当接受较长时间的GnRH 治疗后，血清LH 值可达正常，说明病变在下丘脑。
患儿常有不同程度的嗅脑发育不良所致的嗅觉丧
失。男女均可发病，以男孩多见。表现为小阴茎、隐睾约占1/2～1/3病例，若同时合并嗅觉丧失诊断不难，还可有兔唇、腭裂、先天性耳聋、色盲等表现。青春发育期前身高正常。睾丸容积常小于4mL ，质地松软。
治疗：长期（数月至数年）应用GnRH ，部分患者可出现正常第二性征和精子产生。没有条件应用GnRH 者亦可应用雄激素替代治疗，若阴毛过少，还可加用hCG 。4
治疗
尽管儿童期生殖系统的发育处在低水平，但从理论上可以肯定，低剂量的性激素和Gn 对青春发育期后生殖系统的正常功能是有其生理意义的，但可惜的是目前尚找不到此方面比较成熟的资料，几乎全部有关性激素替代治疗方面的资料都是从青春期开始的。值得儿科内分泌医生注意的是，除了激素治疗外，心理行为方面的正确指导也十分重要。4. 1
雄激素替代治疗［2-3］雄激素替代是男性性腺功能低
T/DHT的基础比值为1～5，青春期为4～42，hCG 兴奋后可达20～111。（5）曾有报告，约29%低Gn 性性腺功能低下者的T 对hCG 的反应可能是正常的。（6）T 基础值增加，对hCG 呈过强反应时，有雄激素抵抗的可能。可进一步进行雄激素受体基因分析。（7）对3天hCG 试验仅为轻度反应者需继续进行hCG 延长试验。（8）17β-羟脱氢酶缺陷时，雄烯二酮与T 的比值增高。2. 6. 2
延长（3周）hCG 刺激试验
一般用于拟诊Gn 缺乏
或无睾症的患者，如双侧隐睾者等。试验前后比较睾丸有联合应用，必要时，试验后再重复3天hCG 试验，以了解给予3周hCG 治疗后T 的合成功能。
方法：（1）试验前测量并记录阴茎的大小（长度和周（DHEAS 、△4、DHT ）的基础浓度。（3）每周二、五肌注hCG 一hCG 24h 之后，再次取血测定T 及其他雄激素水平。（5）再次
无下降或阴茎大小的变化。这个试验可与GnRH 兴奋试验
径）和睾丸的位置及大小。（2）测定T 和其他雄激素次，共3周，hCG 每次注射剂量同前。（4）在注射最后一次测量并记录阴茎的大小及睾丸的位置和大小。结果分析：3天hCG 试验仅轻度反应者，继续hCG 延长试验后，若T 明退，其他临床评价同前。2. 7其他检查3
病因诊断
病因分类已如表1所示。下面谈两个较为常见且有一定代表性的疾病。3. 1
Klinefelter 综合征［5］
又称先天性睾丸发育不全综合
显升高可排除睾丸本身的功能不全，为继发性睾丸功能减
染色体检查与基因检查。
下最主要和最基本的治疗方式。国外已进行了大量研究，并有多种药物供不同需求的患者选择。如可以外用的透皮贴剂和凝胶剂，半衰期较长的注射剂（庚酸T 和十一酸睾酮），以及半衰期更长（3～6个月埋置1次）用于皮下埋置的制剂等。在我国应用的主要剂型是口服的十一酸睾酮（testosterone undecanoate ，TU ），其优点是口服应用方便，缺点是需每日多次服药，吸收不够稳定，血清T 水平和临床反应有波动，DHT/T比值较高，费用相对较高。口服TU 成人标准剂量为每天120～240mg ，分3次给予以维持血清水平在正常范围。诱导青春期发育可从隔日40mg 开始24个月内逐渐加量至每日120mg 。服药后2～6h 血清T 水平达到高峰。口服TU 肝脏代谢会减少，因为有一部分会由淋巴管直接吸收入血液，避免了首次肝脏效应［6］。
治疗过程中的监测：治疗后3个月、6个月，此后每半年均需检测Tanner 分期、血清T 、LH 、FSH 和红细胞压积。红细胞增多症是睾酮治疗后最常见并发症。当红细胞压积>54%时，需停止治疗、减少药量或放血直到红细胞降到安全范围。青春期前男孩应在治疗前、治疗后每半年进行骨龄评定直到长到成人身高和骨骺闭合后。同时患有骨
征或先天性曲细精管发育不全，是由于性染色体异常导致睾丸曲细精管玻璃样变性、睾丸萎缩、智力低下的综合征。
在儿童时期症状常不明显，可见性格内向，胆小，智力发育落后，睾丸阴茎小。至青春期体型细长，皮下脂肪较丰满，可有乳房发育而无胡须生长及喉结发育。阴毛发育迟，稀少。实验室检查：（1）染色体检查：80％核型为标准
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质疏松者，T 治疗后1～2年需要检测骨密度。对于成年人治疗后测定前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen ，PSA ）以及时发现前列腺癌则最为重要。4. 2
7-8］
hCG 与FSH 治疗［1，Gn 分泌异常且希望有生育能
家的研究均显示DHT 对性腺功能低下有一定疗效［13］。4. 4. 3
ceptor modulators ，SARMs ）仍处于研发阶段，未用于临床，不做详述。
选择性雄激素受体激动剂（selective androgen re⁃
力的患者可采用此种方式治疗。hCG 可以刺激患者睾丸
Leydig 细胞分泌T ，还可以促进低Gn 性性腺功能低下男性
从理论上讲，上述治疗方式应该是持续的，从而维持男性的正常功能。实际上则可按需给予，如不需要生育能力时则只采用较为方便和价廉的雄激素替代治疗。参考文献：
攵
［1］卢忠户［M ］//颜纯，王慕逖. 小儿内分泌学. 口. 青春发育异常
患者的精子产生、睾丸增大和维持血清T 水平正常。hCG 的初始剂量为每次1000IU ，每周2次，在其后2～3年内增至每次2000～3000IU ，每周2次。单独使用hCG 仅可使睾丸容积增大到8mL 左右；在第2、3年加用FSH ，每次70～成，从而具有生育能力。
100IU ，每周2～3次，可使睾丸进一步增大和引发精子形
但有关hCG 和FSH 联合应用诱导青春发育的治疗方法和药物剂量还未统一。有学者先给予hCG 2500IU ，每2周1次，维持4周，监测患儿对hCG 的反应性。然后给予
［2］Bertelloni S ，Baroncelli GI ，Garofalo P ，et al. Androgen therapy
in hypogonadal adolescent males ［J ］. Horm Res Paediatr ，［3］Yin A ，Swerdloff R. Treating hypogonadism in younger ［4］朱逞. 性激素分泌功能试验［M ］//颜纯，王慕逖. 小儿内分泌
学. 2版. 北京：人民卫生出版社，2006：773-775.
［5］Radicioni AF ，Ferlin A ，Balercia G ，et al. Consensus state⁃
ment on diagnosis and clinical management of Klinefelter syn⁃［6］Pfeil E ，Dobs AS. Current and future testosterone delivery
systems for treatment of the hypogonadal male ［J ］. Expert Opin ［7］Warne DW ，Decosterd G ，Okada H ，et al. A combined analy⁃
sis of data to identify predictive factors for spermatogenesis in men with hypogonadotropic hypogonadism treated with recombi⁃nant human follicle-stimulating hormone and human chorionic gonadotropin ［J ］. Fertil Steril ，2009，92：594-604. Drug Deliv ，2008，5：471-481.
drome ［J ］. J Endocrinol Invest ，2010，33：839-850
males ［J ］. Expert Opin Pharmacother ，2010，11(9)：1529-1540. 2010，74：292-296.
2版. 北京：人民卫生出版社，2006：285-343.
FSH 150IU ，每周3次，hCG 2500IU ，每周2次，治疗至少6个月，取得良好效果。近期Raivio 等［9］报道了14例9.9～17.7岁的男孩［2例特发性低Gn 性性腺功能低下（IHH ），2例Kallman 综合征，4例特发性全垂体功能低下，6例获得性全垂体功能低下］，首先应用重组人促卵泡激素（r-hFSH ）180～450IU/周，治疗2个月至2.8年，然后加用hCG ，剂量从每2周500IU 到每周4000IU ，除成功诱导青春发育，多数病例在此后的生活中还有精子产生。4. 3
GnRH 脉冲治疗
输注GnRH 是最符合生理的治疗方式。最近国内孙首悦等［10］报告31例患者使用微量输液泵每90min 皮下脉冲输注戈那瑞林，起始剂量10μg，逐渐增加到25μg。治疗24周。结果治疗后LH 、FSH 峰值明显升高。T >3ng ／mL 6例生精。表明微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗IHH 是有效的，只是给药方法过于复杂，费用较高，难以广泛推广。为
对下丘脑性性腺发育低下者脉冲
(10.41nmol/L)，睾丸体积均比治疗前增大。7例精液产生，
［8］Barrio R ，de LD ，Alonso M ，et al. Induction of puberty with
human chorionic gonadotropin and follicle-stimulating hormone Fertil Steril ，1999，71：244-248.
in adolescent males with hypogonadotropic hypogonadism ［J ］. ［9］Raivio T ，Wikstro AM ，Dunkel L. Treatment of gonadotro⁃
pin-deficient boys with recombinant human FSH ：long-term ob⁃105-111.
servation and outcome ［J ］. Eur J Endocrinol ，2007，156：［10］孙首悦，王卫庆，蒋怡然，等. 微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症［J ］. 中华内分泌代谢杂志，2011，27（8）：654-658.
［11］de Ronde W. Therapeutic uses of aromatase inhibitors in men ［J ］. ［12］Pavlovich CP ，King P ，Goldstein M ，et al. Evidence of a
treatable endocrinopathy in infertile men ［J ］. J Urol ，2001，
［13］Charmandari E ，Dattani MT ，Perry LA ，et al. Kinetics and
effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children ［J ］. Horm Res ，2001，56：177-181. 165：837-841.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes ，2007，14：235-240.
了成功启动青春期，男孩可按每90min 皮下注射2～4μg，初始时仅在夜间用药，其后剂量逐渐增加并扩展至日间，以维持患者在青春期的发育过程。4. 4其他治疗4. 4. 1
芳香化酶抑制剂
芳香化酶（即雌激素合成酶）抑
制剂可减少雌激素产生，低雌激素水平使其对垂体Gn 生成
产生的负反馈作用减少。体内较高的Gn 可以刺激男性内源性T 生成。来曲唑和阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，可以有效降低男性77%血清E 2/T比值。该类药物还常用于男性青春期乳房发育。睾内脂（testolactone ），是另一种芳香化酶抑制剂，可以增加精子数量和男性功能，用于严重的男性不育症或低Gn 性性腺功能低下［11-12］。4. 4. 2
DHT
对男性外生殖器发育不良者局部给予DHT
治疗可以促进阴茎生长，并使矫形手术更容易。由其他原因所致小阴茎患者，经DHT 治疗3～4个月后，阴茎增长
0.5～2.0cm ，并使DHT 水平达到成人正常范围。欧美等国
（2013-09-04收稿）
中国实用儿科杂志2013年10月第28卷第10期
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［5］Kiess W ，Conway G ，Ritzen M ，et al . Induction of puberty in
the hypogonadal girl -practices and attitudes of pediatric endo⁃［6］Mauras N ，Torres-Santiago L ，Taboada M ，et al . Estrogen
therapy in Turner syndrome ：does the type ，dose and mode of 718-722.
delivery matter? ［J ］.Pediatr Endocrinol Rev ，2012，9（S2）：［7］de Muinck Keizer -Schrama SM. Introduction and management ［8］Delemarre EM ，Felius B ，Delemarre-van de Waal HA. Induc⁃
ing puberty ［J ］. Eur J Endocrinol ，2008，159：S9-S15.
（2013-07-28收稿）
of puberty in girls ［J ］. Horm Res ，2007，68（S 5）：80-83. crinologists in Europe ［J ］. Horm Res ，2002，57：66-71.
15～20μg的炔雌醇。另一改良维持治疗的方法是持续用皮肤贴片给雌激素，每帖50μg的雌二醇，1周更换2次，共激素。口服和外用何者更优尚无定论。6. 2. 4
雌激素替代的治疗监测
3周，停用后月经来潮。但需与口服一样，第10天时加服孕
对未达成年身高者，应
用期间需监测线性生长、骨龄。观察乳房等性征发育进程和B 超检查子宫大小（是否与乳房发育期相称）及内膜厚度。必要时做乳房B 超，尤其对有些较小剂量就有硬结和触痛者。此外，需监测雌激素的全身代谢副反应，包括体重、血压、肝功能、血脂等。联用孕激素时注意血管栓塞和水钠潴留症状。6. 3
HH
HH 病因包括先天性或获得性的下丘脑和垂体
层面，解剖结构和诱导发育的相关激素分泌、释放的异常。包括促性腺激素释放激素的释放异常，Gn 的合成、分泌异常，或受体异常所致的Gn 抵抗。
HH 治疗的方案两性有差异。男性外源的GnRH 脉冲式替激素只使性征发育，不能使睾丸发育）。应用绒毛膜促性腺激素（hCG ）和FSH 的交替或联合应用也能诱导睾丸发育。但是对HH 女孩而言，因为卵泡发育的诱导过程不同于生精小管，GnRH 并非诱导HH 女性发育的治疗首选。HH 女孩在青春期年龄只需解决性征发育，当成年需要生育时才应用GnRH 诱导排卵。因此，HH 女孩在青春期年龄
因Gn 对两性性腺发育和调控的方式和作用不一，使
文章编号：1005-2224（2013）10-0745-04
男孩性腺功能低下诊治
李堂
中图分类号：Ｒ72文献标志码：C
李堂，教授、博士研究生导师。现任职于青岛大学医学院附属医院儿科。兼任中华医学会儿科学分会遗传代谢内分泌学组成员、山东省医学会儿科学分会副主任委员、内分泌学组组长等。
关键词：性腺功能低下；男性，男孩Keywords ：hypogonadism ；male ，boy
男性儿童及青少年性腺功能低下在儿科内分泌临床上较为常见，对其诊断和处理存在不少争议和困难。本文就此问题进行讨论，期望对儿科临床医生有所帮助。1
概念与分类
男性儿童期性腺功能低下的概念尚不明确。由于许多原因是先天性的，因此患儿一出生就存在性腺功能低下，但因整个儿童期生殖系统处于低发育水平，这种功能低下常未引起家长及医生重视，因而也缺乏系统的诊断和治疗研究。
一般认为男性14岁仍无性腺和性征发育即存在性腺功能低下，这个时期的研究资料也十分丰富［1-3］。从发病机
作者单位：青岛大学医学院附属医院儿科，青岛电子信箱：[email protected]
266003
代能使睾丸完全发育，诱导男性性征发育和生精（单用雄
只需雌激素替代，方案与高Gn 性性腺功能低下症相同。但是，由于有些HH 是不能排卵的，为了诊断的目的，按GnRH 脉冲刺激后Gn 分泌的应答可以提供能否排卵的诊断依据。
对于有多种垂体前叶激素缺乏的HH 女孩，雌激素替代同时应注意其他前叶激素的监测和合理补充替代，尤其是甲状腺素和皮质醇。
由于阴毛的发育有赖于雄激素，伴促肾上腺皮质激素（ACTH ）缺乏的HH 女孩雌激素替代后并不能诱导阴毛发育。近年有基于绝经后妇女为改善骨量的雄激素替代的经验（硫酸脱氢表雄酮，DHEAS ），给此类HH 患者补充DHEAS 25～50mg 能诱导阴毛发育，同时对肌力、心理和骨密度都有益［8］。但在儿科范围未有应用的报道。参考文献：
［1］中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组青春发育调查
研究协作组. 中国九大城市女孩第二性征发育和初潮年龄调查［J ］. 中华内分泌代谢杂志，2010，26（8）：665-675. ［2］Argente J. Diagnosis of late puberty ［J ］. Horm Res ，1999，51
（S3）：95-100.
［3］Pozoa JS ，Argente JS.Ascertainment and treatment of delayed ［4］Layman LC.The genetic basis of female reproductive disorders ：
etiology and clinical testing ［J ］. Molec Cel Endocrinol ，2013，370：138-148.
puberty ［J ］. Horm Res ，2003，60（S3）：35-48.
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制角度可分为低促性腺激素（gonadotropin ，Gn ）和高Gn 性性腺功能低下（表1）。临床十分常见的体质性青春发育延迟不应包括在性腺发育低下的范围内，因为其性腺功能是正常的，只是发育时间的推后。２
临床与实验室评价
对一个存在性腺发育低下的患儿，应着重进行下面的临床及实验室评价，尽量明确病因诊断。2. 1
性征发育评价
通常以睾丸、阴囊及阴毛的发育分期
陷有帮助。
由于男童性激素正常值波动很大，加之测定方法不同，给临床实际应用带来很大困难。此处给大家提供一个参考标准［不同Tanner 分期T 平均值（ng/mL）］：Ⅰ期0.1（0.03~0.11）；Ⅱ期0.2（0.02～3.0）；Ⅲ期0.5（0.3～3.9）；Ⅳ期1.7（0.9～8.4）；Ⅴ期3.5（2.8～10.0）。2. 5
mone ，GnRH ）试验［4］
促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hor⁃
应用GnRH 刺激垂体分泌Gn 的功
能，根据LH 、FSH 反应判断下丘脑-垂体-性腺轴功能。本试验主要用于诊断中枢性性早熟，对青春期发育延迟与低Gn 性性腺功能低下的鉴别可提供帮助。方法为：（1）GnRH 剂量为2.5μg/kg，最大量100μg，加2mL 生理盐水，静脉注射。（2）分别于0、20、60、90min 取血测定LH 、FSH 。
结合临床进行结果分析：（1）正常青春期个体，GnRH 刺激后LH 、FSH 值在20min 时升高，60min 时减低。中枢性性早熟者，反应达到青春期水平。（2）原发性性腺功能障碍者，基础LH 、FSH 值增高，对GnRH 反应增强。（3）低Gn 性性腺功能低下者对GnRH 反应不良或无反应。有学者建议可采用GnRH 和人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ，hCG ）联合试验，或在脉冲式输注GnRH 36h 之后，再进行GnRH 试验可能对评价垂体Gn 功能更有意义。2. 62. 6. 1
hCG 试验［4］
3天hCG 刺激试验
来评价性发育程度与分期，其中睾丸体积是最重要的，目前临床上最常用的方法是Prader 模型法。2. 2骨龄评价2. 32. 4
鞍区MR 检查
性腺功能低下者多有骨龄发育延迟。
进行此项检查，以发现鞍区的器质性病变。
血清Gn 及性激素测定［4］
尤其是低Gn 性性腺功能低下应常规
主要目的是了解机体各种
性激素的基础水平，包括雌二醇（estradiol ，E 2）、睾酮（tes⁃tosterone ，T ）、黄体生成素（luteinizing hormone ，LH ）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone ，FSH ）和催乳素（pro⁃DHT ）、脱氢异雄酮（dehydroepiandrosterone ，DHEA ）及雄烯索。
lactin ，PRL ）；必要时测定双氢睾酮（dihydrotestosterone ，二酮（△4），以提示病变的可能部位，为进一步检查提供线
需结合临床进行结果分析：（1）LH 、FSH 显著增高应考虑颅内肿瘤的可能性。（2）LH 、FSH 增高而T 减低常提示原发性性腺功能障碍。（3）PRL 明显增高常提示下丘脑垂体疾患；另外在甲状腺功能低下、男性青春期乳房发育的患者PRL 也可增高。（4）DHT 及雄烯二酮对诊断性激素合成酶缺
表1
低Gn 性性腺功能低下中枢神经系统异常
肿瘤
中枢神经系统感染后其他继发性损伤（外伤、放射）先天发育异常
GnRH 及其受体基因突变LH/FSH及其受体缺陷Kallmann 综合征多垂体前叶激素缺乏其他异常
DAX-I 基因缺陷Prader-Willi 综合征慢性器质性疾病神经性厌食消瘦过度运动甲状腺功能低下
织是否存在，用于评价睾丸间质细胞分泌T 的功能状况。在怀疑无睾症、睾丸间质细胞发育不良、T 生物活性不足、隐睾症、两性畸形和小阴茎及青春期发育延迟等疾病时做此试验。
本试验可提示功能性睾丸组
男性性腺功能低下的分类与原因
高Gn 性性腺功能低下染色体异常
Klinefelter ’s 综合征、混合性性腺发育不良Xq 缺失
性激素合成和作用异常LH/FSH抵抗
假性甲状旁腺功能低下Ia 型
雄激素抵抗综合征性分化异常Noonan 综合征
性激素合成/作用通路催化酶的单基因缺陷
Laurence-Moon-Biedl 综合征
46，XX 或46，XY 性腺发育不良性分化基因缺陷其他获得性病变外伤、化疗、放疗后自身免疫性性腺病变血管性（扭转）睾丸退化综合征
中国实用儿科杂志2013年10月第28卷第10期
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方法为：（1）第1天，测定血中T 和其他雄激素的基础值，怀疑5α-还原酶缺乏时应同时检测DHEAS 、雄烯二酮和DHT ；血LH 和FSH 及染色体核型。（2）肌肉注射hCG ，连续3d ，每24h 1次。hCG 剂量：＜1岁500IU ，1～10岁1000IU ，＞10岁1500IU 。（3）于试验第4天，在注射最后一次hCG 24h 后，再次取血测定T 及其他雄激素水平。
结果分析：（1）正常人和体质性青春期发育延迟男孩
型47，XXY ；20％为变异型，有48，XXYY ，49，XXXXY ，49，XXXYY ，嵌合体型47，XXY/46，XY 、47，XXY/46，XX 、47，XXY/46，XY/45，XO 、47，XXY/46，XY/46，XX 。（2）性激素检若早期诊断，自幼开始强化教育和训练，促进智能发育及正常性格形成。到11～12岁时，可采用雄激素治疗。3. 2
Kallmann 综合征
又称下丘脑性Gn 缺乏症，可散发，
查：青春期后Gn 明显升高，对GnRH 反应性增高，T 降低。
在hCG 注射后血T 浓度上升2～3倍，青春期前儿童T 的增加幅度稍低。（2）隐睾儿童，T 对hCG 有良好反应者，提示睾丸存在，行睾丸固定术可获得成功。（3）睾丸功能性组织缺乏时，T 浓度不增加，若同时伴有LH 、FSH 增加则提示原发性睾丸发育不良。（4）在正常成人T/DHT的基础比值为8～17，青春期前T/DHT的基础比值为2～3，hCG 兴奋后可达3～26。有文献报告10例5α-还原酶缺乏患者的青春期前
可有家族多发倾向，在睾丸发育不全中仅次于Klinefelter 综合征。研究表明，当接受较长时间的GnRH 治疗后，血清LH 值可达正常，说明病变在下丘脑。
患儿常有不同程度的嗅脑发育不良所致的嗅觉丧
失。男女均可发病，以男孩多见。表现为小阴茎、隐睾约占1/2～1/3病例，若同时合并嗅觉丧失诊断不难，还可有兔唇、腭裂、先天性耳聋、色盲等表现。青春发育期前身高正常。睾丸容积常小于4mL ，质地松软。
治疗：长期（数月至数年）应用GnRH ，部分患者可出现正常第二性征和精子产生。没有条件应用GnRH 者亦可应用雄激素替代治疗，若阴毛过少，还可加用hCG 。4
治疗
尽管儿童期生殖系统的发育处在低水平，但从理论上可以肯定，低剂量的性激素和Gn 对青春发育期后生殖系统的正常功能是有其生理意义的，但可惜的是目前尚找不到此方面比较成熟的资料，几乎全部有关性激素替代治疗方面的资料都是从青春期开始的。值得儿科内分泌医生注意的是，除了激素治疗外，心理行为方面的正确指导也十分重要。4. 1
雄激素替代治疗［2-3］雄激素替代是男性性腺功能低
T/DHT的基础比值为1～5，青春期为4～42，hCG 兴奋后可达20～111。（5）曾有报告，约29%低Gn 性性腺功能低下者的T 对hCG 的反应可能是正常的。（6）T 基础值增加，对hCG 呈过强反应时，有雄激素抵抗的可能。可进一步进行雄激素受体基因分析。（7）对3天hCG 试验仅为轻度反应者需继续进行hCG 延长试验。（8）17β-羟脱氢酶缺陷时，雄烯二酮与T 的比值增高。2. 6. 2
延长（3周）hCG 刺激试验
一般用于拟诊Gn 缺乏
或无睾症的患者，如双侧隐睾者等。试验前后比较睾丸有联合应用，必要时，试验后再重复3天hCG 试验，以了解给予3周hCG 治疗后T 的合成功能。
方法：（1）试验前测量并记录阴茎的大小（长度和周（DHEAS 、△4、DHT ）的基础浓度。（3）每周二、五肌注hCG 一hCG 24h 之后，再次取血测定T 及其他雄激素水平。（5）再次
无下降或阴茎大小的变化。这个试验可与GnRH 兴奋试验
径）和睾丸的位置及大小。（2）测定T 和其他雄激素次，共3周，hCG 每次注射剂量同前。（4）在注射最后一次测量并记录阴茎的大小及睾丸的位置和大小。结果分析：3天hCG 试验仅轻度反应者，继续hCG 延长试验后，若T 明退，其他临床评价同前。2. 7其他检查3
病因诊断
病因分类已如表1所示。下面谈两个较为常见且有一定代表性的疾病。3. 1
Klinefelter 综合征［5］
又称先天性睾丸发育不全综合
显升高可排除睾丸本身的功能不全，为继发性睾丸功能减
染色体检查与基因检查。
下最主要和最基本的治疗方式。国外已进行了大量研究，并有多种药物供不同需求的患者选择。如可以外用的透皮贴剂和凝胶剂，半衰期较长的注射剂（庚酸T 和十一酸睾酮），以及半衰期更长（3～6个月埋置1次）用于皮下埋置的制剂等。在我国应用的主要剂型是口服的十一酸睾酮（testosterone undecanoate ，TU ），其优点是口服应用方便，缺点是需每日多次服药，吸收不够稳定，血清T 水平和临床反应有波动，DHT/T比值较高，费用相对较高。口服TU 成人标准剂量为每天120～240mg ，分3次给予以维持血清水平在正常范围。诱导青春期发育可从隔日40mg 开始24个月内逐渐加量至每日120mg 。服药后2～6h 血清T 水平达到高峰。口服TU 肝脏代谢会减少，因为有一部分会由淋巴管直接吸收入血液，避免了首次肝脏效应［6］。
治疗过程中的监测：治疗后3个月、6个月，此后每半年均需检测Tanner 分期、血清T 、LH 、FSH 和红细胞压积。红细胞增多症是睾酮治疗后最常见并发症。当红细胞压积>54%时，需停止治疗、减少药量或放血直到红细胞降到安全范围。青春期前男孩应在治疗前、治疗后每半年进行骨龄评定直到长到成人身高和骨骺闭合后。同时患有骨
征或先天性曲细精管发育不全，是由于性染色体异常导致睾丸曲细精管玻璃样变性、睾丸萎缩、智力低下的综合征。
在儿童时期症状常不明显，可见性格内向，胆小，智力发育落后，睾丸阴茎小。至青春期体型细长，皮下脂肪较丰满，可有乳房发育而无胡须生长及喉结发育。阴毛发育迟，稀少。实验室检查：（1）染色体检查：80％核型为标准
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质疏松者，T 治疗后1～2年需要检测骨密度。对于成年人治疗后测定前列腺特异性抗原（prostatespecificantigen ，PSA ）以及时发现前列腺癌则最为重要。4. 2
7-8］
hCG 与FSH 治疗［1，Gn 分泌异常且希望有生育能
家的研究均显示DHT 对性腺功能低下有一定疗效［13］。4. 4. 3
ceptor modulators ，SARMs ）仍处于研发阶段，未用于临床，不做详述。
选择性雄激素受体激动剂（selective androgen re⁃
力的患者可采用此种方式治疗。hCG 可以刺激患者睾丸
Leydig 细胞分泌T ，还可以促进低Gn 性性腺功能低下男性
从理论上讲，上述治疗方式应该是持续的，从而维持男性的正常功能。实际上则可按需给予，如不需要生育能力时则只采用较为方便和价廉的雄激素替代治疗。参考文献：
攵
［1］卢忠户［M ］//颜纯，王慕逖. 小儿内分泌学. 口. 青春发育异常
患者的精子产生、睾丸增大和维持血清T 水平正常。hCG 的初始剂量为每次1000IU ，每周2次，在其后2～3年内增至每次2000～3000IU ，每周2次。单独使用hCG 仅可使睾丸容积增大到8mL 左右；在第2、3年加用FSH ，每次70～成，从而具有生育能力。
100IU ，每周2～3次，可使睾丸进一步增大和引发精子形
但有关hCG 和FSH 联合应用诱导青春发育的治疗方法和药物剂量还未统一。有学者先给予hCG 2500IU ，每2周1次，维持4周，监测患儿对hCG 的反应性。然后给予
［2］Bertelloni S ，Baroncelli GI ，Garofalo P ，et al. Androgen therapy
in hypogonadal adolescent males ［J ］. Horm Res Paediatr ，［3］Yin A ，Swerdloff R. Treating hypogonadism in younger ［4］朱逞. 性激素分泌功能试验［M ］//颜纯，王慕逖. 小儿内分泌
学. 2版. 北京：人民卫生出版社，2006：773-775.
［5］Radicioni AF ，Ferlin A ，Balercia G ，et al. Consensus state⁃
ment on diagnosis and clinical management of Klinefelter syn⁃［6］Pfeil E ，Dobs AS. Current and future testosterone delivery
systems for treatment of the hypogonadal male ［J ］. Expert Opin ［7］Warne DW ，Decosterd G ，Okada H ，et al. A combined analy⁃
sis of data to identify predictive factors for spermatogenesis in men with hypogonadotropic hypogonadism treated with recombi⁃nant human follicle-stimulating hormone and human chorionic gonadotropin ［J ］. Fertil Steril ，2009，92：594-604. Drug Deliv ，2008，5：471-481.
drome ［J ］. J Endocrinol Invest ，2010，33：839-850
males ［J ］. Expert Opin Pharmacother ，2010，11(9)：1529-1540. 2010，74：292-296.
2版. 北京：人民卫生出版社，2006：285-343.
FSH 150IU ，每周3次，hCG 2500IU ，每周2次，治疗至少6个月，取得良好效果。近期Raivio 等［9］报道了14例9.9～17.7岁的男孩［2例特发性低Gn 性性腺功能低下（IHH ），2例Kallman 综合征，4例特发性全垂体功能低下，6例获得性全垂体功能低下］，首先应用重组人促卵泡激素（r-hFSH ）180～450IU/周，治疗2个月至2.8年，然后加用hCG ，剂量从每2周500IU 到每周4000IU ，除成功诱导青春发育，多数病例在此后的生活中还有精子产生。4. 3
GnRH 脉冲治疗
输注GnRH 是最符合生理的治疗方式。最近国内孙首悦等［10］报告31例患者使用微量输液泵每90min 皮下脉冲输注戈那瑞林，起始剂量10μg，逐渐增加到25μg。治疗24周。结果治疗后LH 、FSH 峰值明显升高。T >3ng ／mL 6例生精。表明微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗IHH 是有效的，只是给药方法过于复杂，费用较高，难以广泛推广。为
对下丘脑性性腺发育低下者脉冲
(10.41nmol/L)，睾丸体积均比治疗前增大。7例精液产生，
［8］Barrio R ，de LD ，Alonso M ，et al. Induction of puberty with
human chorionic gonadotropin and follicle-stimulating hormone Fertil Steril ，1999，71：244-248.
in adolescent males with hypogonadotropic hypogonadism ［J ］. ［9］Raivio T ，Wikstro AM ，Dunkel L. Treatment of gonadotro⁃
pin-deficient boys with recombinant human FSH ：long-term ob⁃105-111.
servation and outcome ［J ］. Eur J Endocrinol ，2007，156：［10］孙首悦，王卫庆，蒋怡然，等. 微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗
特发性低促性腺激素性性腺功能减退症［J ］. 中华内分泌代谢杂志，2011，27（8）：654-658.
［11］de Ronde W. Therapeutic uses of aromatase inhibitors in men ［J ］. ［12］Pavlovich CP ，King P ，Goldstein M ，et al. Evidence of a
treatable endocrinopathy in infertile men ［J ］. J Urol ，2001，
［13］Charmandari E ，Dattani MT ，Perry LA ，et al. Kinetics and
effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children ［J ］. Horm Res ，2001，56：177-181. 165：837-841.
Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes ，2007，14：235-240.
了成功启动青春期，男孩可按每90min 皮下注射2～4μg，初始时仅在夜间用药，其后剂量逐渐增加并扩展至日间，以维持患者在青春期的发育过程。4. 4其他治疗4. 4. 1
芳香化酶抑制剂
芳香化酶（即雌激素合成酶）抑
制剂可减少雌激素产生，低雌激素水平使其对垂体Gn 生成
产生的负反馈作用减少。体内较高的Gn 可以刺激男性内源性T 生成。来曲唑和阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，可以有效降低男性77%血清E 2/T比值。该类药物还常用于男性青春期乳房发育。睾内脂（testolactone ），是另一种芳香化酶抑制剂，可以增加精子数量和男性功能，用于严重的男性不育症或低Gn 性性腺功能低下［11-12］。4. 4. 2
DHT
对男性外生殖器发育不良者局部给予DHT
治疗可以促进阴茎生长，并使矫形手术更容易。由其他原因所致小阴茎患者，经DHT 治疗3～4个月后，阴茎增长
0.5～2.0cm ，并使DHT 水平达到成人正常范围。欧美等国
（2013-09-04收稿）