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１
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・１１７・
・综述・
病原茵逃避单核．巨噬细胞杀灭策略的研究进展
罗云蔓１，郭晓奎２，姜叙诚１
１．上海交通大学医学院病理学教研室，上海２０００２５；２．上海交通大学医学院病原生物学教研室，上海２０００２５
摘要：单核．巨噬细胞具有强大的吞噬功能，在机体固有免疫和适应性免疫中均发挥着重要作用，可有效保护宿主免受多种致病菌的感染。病原菌在与宿主单核－巨噬细胞的长期相互作用过程中，逐渐形成多种逃避杀灭的有效策略，得以在宿主体内存活并增殖。本文从病原菌抗巨噬细胞吞噬作用、抗巨噬细胞内吞噬溶酶体降解作用、诱导和抑制巨噬细胞凋亡或坏死４个方面，综述近年来国内、外关于病原菌逃避单核－巨噬细胞杀灭策略的研究进展。
关键词：单核．巨噬细胞；吞噬作用；逃避
Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｂａｃｔｅｒｉａｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｅｖａｄｉｎｇｔｈｅｋｉｌｌｉｎｇ
ｂｙｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ
ＬＵＯＹｕｎ．Ｍａｎｌ，ＧＵＯＸｉａｏ—Ｋｕｉ２，ＪＩＡＮＧＸｕ－Ｃｈｅｎ９１
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ｉｎｎａｔｅ
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ｂｙ
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ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｍｅａｎｗｈｉｌｅ，ｉｎ
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ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ
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ｗａｙｓ
ｔｈａｔ
ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ
ｂａｃｔｅｒｉａ
ｅｖａｄｅ
ｋｉｌｌｉｎｇ
ｂｙ
ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ
ｏｒ
ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（１）ａｎｔｉ－ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ，（２）ａｎｔｉ・ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅｓ，（３）ｉｎｄｕｃｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｏｆｔｈｅ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，ａｎｄ（４）ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｏｒ
ｎｅｃｒｏｓｉｓ
ｏｆｔｈｅｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．
Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ：Ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅ；Ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ；Ｅｖａｓｉｏｎ
单核一巨噬细胞（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）包括外周血中的单核细胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）以及组织内的巨噬细胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）。两者均起源于骨髓多能造血干细胞，在骨髓中分化、发育为幼稚单核细胞；然后进一步发育，转变为成熟的单核细胞并入血；在血液内停留１２～２４ｈ后穿透血管内皮细胞，进入全身各组织和器官，变成巨噬细胞。因为存在于不同的组织和器官，所以有不同的命名。单核－巨噬细胞
具有很强的吞噬能力，可以吞噬异物、病原菌、衰老和突变的细胞等，在机体同有免疫和适应性免疫中均发挥重要作用。处于功能静止期的巨噬细胞称为固着巨噬细胞。当病原菌入侵时，其表面存在一些结构恒定且进化保守的分子结构，统称为病原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ），它们可被巨噬细胞表面的模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ．ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）识别并
基金项目：国家自然科学基金（３０７７０８２０），上海市自然科学基金（０６２Ｒ１４０５６）通信作者：姜叙诚
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．ＪＩＡＮＧ
Ｘｕ・Ｃｈｅｎｇ・Ｅ－ｍａｒｌ：ｘｊｉａｎｇ＠ｓｈｓｍｕ．ｅｇｌｕ．Ｇｎ
万方数据
黏附，随后诱导巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞在趋化因子作用下，向感染灶聚集，并伸出伪足，包绕病原菌。伪足融合后，病原菌即被摄入细胞内，形成吞噬小体（ｐｈａｇｏｓｏｍｅ），后者在向细胞内部运动的过程中会获得多种水解酶，并通过其膜上的质子泵．ＡＴＰ酶逐渐酸化而成熟，然后与胞内的溶酶体融合，形成吞噬溶酶体（ｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅ），最后启动多种途径，如通过活性氧中间物、活性氮中间物以及溶酶体酶等将病原菌降解、杀灭。被降解的病原菌分解产物通过胞吐作用被清除至细胞外。为逃避宿主的免疫清除，病原菌也逐渐进化形成多种有效的防御策略，使自身得以在宿主体内存活并繁殖。在与巨噬细胞相互作用的病原菌中，有的作用较强，如沙门菌、李斯特菌等能够有效地侵袭并进入巨噬细胞，阻断巨噬细胞的某些生理功能，最终将巨噬细胞杀灭而大量播散；有的作用则相对较弱，如分枝杆菌、衣原体属等进入机体后并不激活巨噬细胞，而是通过抑制巨噬细胞的杀菌活性等方式使其得以在巨噬细胞内增殖【１］。病原菌逃避单核．巨噬细胞杀灭的机制可分为以下４个方面。
１抗巨噬细胞的吞噬作用
巨噬细胞强有力的吞噬功能对病原菌构成了很大的威胁，病原菌可通过逃避吞噬作用而避免其后在胞内被降解和杀灭。这一机制主要通过以下３种方式来实现。
１．１病原菌利用某些成分作为屏障免于被巨噬细胞识别
荚膜的抗吞噬作用主要与３个因素有关：亲水性、伪装性以及可以屏蔽其内部受调理素作用的成分。肺炎链球菌的荚膜多糖能有效遮蔽自身抗原表位及ＰＡＭＰ，使得巨噬细胞无法识别，从而逃避巨噬细胞的吞噬１２］。金黄色葡萄球菌分泌的凝固酶，可使宿主血浆中的纤维蛋白原转变为固态纤维蛋白，后者包绕在病原菌周围，使得病原菌表面的抗原结构被屏蔽而不能被巨噬细胞识别，从而有效抵抗巨噬细胞的吞噬［２］。肠外致病性大肠埃希菌可表达
一种多糖成分一Ｋ２荚膜。Ｂｕｃｋｌｅｓ等［３］发现Ｋ２荚膜等位基因突变株对人血浆中补体成分比野生株
更易感，不易在宿主泌尿道和肾脏中定植；而将含有Ｋ２荚膜等位基因的质粒导入该突变株后，可恢复其Ｋ２荚膜的表达，并增强其在宿主泌尿道存活的能力及对宿主血浆中补体的抗性。其机制在于：Ｋ２荚膜可以有效屏蔽该菌表面与血浆补体结合的抗
万方数据
原，从而避免补体介导的巨噬细胞吞噬作用。１．２通过抑制补体激活干扰调理作用
当病原菌感染宿主后，机体血浆中的补体Ｃ３被激活，产生大量Ｃ３ｂ，后者具有特殊结构，一端可黏附病原菌表面，另一端通过巨噬细胞表面相应的
受体与之结合，介导巨噬细胞对病原菌的吞噬和杀
灭，补体的这一功能称为调理作用［４］。Ｒｏｏｉｊａｋｋｅｒｓ等【５］提出金黄色葡萄球菌可通过分泌一种补体抑制因子而降低由补体介导的巨噬细胞吞噬作用。Ｋｕｏ等［６］在研究中发现链球菌致热外毒素Ｂ
（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌｐｙｒｏｇｅｎｉｃｅｘｏｔｏｘｉｎＢ，ＳＰＥＢ）是Ａ
群链球菌感染的重要毒力因子，它能降低血浆补体Ｃ３的水平，从而抵抗补体的破坏及调理吞噬作用。
１．３
抑制吞噬过程所需的肌动蛋白细胞骨架的重排
巨噬细胞的活动力很强，能借助细胞内的肌动
蛋白系统吞噬外来的异物。耶尔森菌是一种革兰阴性菌，当它与宿主细胞（巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞等）接触后，其Ⅲ型分泌装置便将病原菌的效应蛋白注入宿主靶细胞［７Ｉ。其中有４种效应蛋
白——ＹｏｐＥ、ＹｏｐＨ、ＹｏｐＴ和ＹｏｐＯ，能够阻断正
常吞噬过程中的肌动蛋白重排，导致巨噬细胞的细胞骨架解离［８］，从而降低巨噬细胞的吞噬能力，增强病原菌自身的毒力。
２抗吞噬溶酶体的降解作用
许多病原菌即使被巨噬细胞吞噬，也依然能引起宿主感染，一个重要的原因就在于它们能抵抗巨噬细胞内吞噬溶酶体的降解作用。２．１抑制吞噬小体与溶酶体的融合
化脓性链球菌的Ｍ蛋白及Ｍ样蛋白能抑制脱颗粒作用以及吞噬小体与溶酶体嗜苯胺蓝颗粒的融合，从而避免被溶酶体降解［９］。布鲁杆菌的脂多糖分为光滑型和粗糙型，主要区别在于前者具有。抗原结构，能使光滑型布鲁杆菌通过被称为脂筏或脂质微结构域的特殊结构进入巨噬细胞，该途径不同于一般的细胞内体途径，不能形成吞噬小体，故不能与溶酶体融合而降解杀菌【ｌｏ］。而结核分枝杆菌则通过若干机制抑制吞噬小体与溶酶体的融合。Ｓｔｕｒｇｉｌｌ．Ｋｏｓｚｙｃｋｉ等［１１］发现，结核分枝杆菌被巨噬细胞吞噬后形成的吞噬小体内部ｐＨ值较高（６．２～６．３），且缺乏质子泵．ＡＴＰ酶，故小体内氢离子会逸出，这种非酸化的吞噬小体有利于结核分枝杆菌生存。在巨噬细胞内吞噬小体成熟的初期，早期内体
罗云蔓，等：病原菌逃避单核一巨噬细胞杀灭策略的研究进展
会短暂地形成ＧＴＰ结合蛋白Ｒａｂ５，Ｒａｂ５的累积在磷脂酰肌醇．３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３ｋｉｎａｓｅ，
Ｐ１３Ｋ）的作用下会导致磷脂酰肌醇－３磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｐ１３Ｐ）的生成，后者是膜转运和吞噬小体成熟所必需的。Ｆｒａｔｔｉ等【１２ｊ发现结核分枝杆菌的一种胞壁成分脂阿拉伯甘露聚糖可抑制Ｐ１３Ｐ的产生；另外，Ｖｅｒｇｎｅ等［１朝指出结核分枝杆菌还可生成一种磷酸酶ＳａｐＭ，特异性降解已经生成的Ｐ１３Ｐ。这２种机制共同参与抑制吞噬小体的成熟及其与溶酶体的融合。．
产单核细胞李斯特菌能分泌李斯特溶菌素Ｏ
（１ｉｓｔｅｒｉｏｌｙｓｉｎｏ），后者属于胆同醇依赖性溶细胞素
家族，可在吞噬小体上聚合，使之形成多个孔洞。一酸化、成熟，不能进一步与溶酶体融合；另一方面也
为该菌逸人非酸性的巨噬细胞胞质提供了窗口，使
４｜。
以上２种病原菌逃避巨噬细胞杀灭的方式是相因子来诱发炎症反应，这也是导致感染被严格局限的重要原因。金黄色葡萄球菌能表达２种成孔毒素（ｐｏｒｅ．
ｔｏｘｉｎ，ＰＦＴ），即ａ溶血素和白细胞毒素。
的流入又可导致胞内钙离子浓度增加，后者可作为万方数据
应激反应，使内质网内储存的钙离子释放人胞质，激活蛋白酶ｃａｌｐａｉｎ，并诱导半胱天冬酶８前体（ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ．８）的生成，最终激活半胱天冬酶８（ｃａｓｐａｓｅ．８）和半胱天冬酶３（ｃａｓｐａｓｅ．３），从而诱导ＴＨＰ．１细胞凋亡；另一方面，Ｓｔｘｌ还可上调转录因子Ｃ／ＥＢＰ同源蛋白（Ｃ／ＥＢＰ
ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎ，
ＣＨｏＰ）的表达，ＣＨＯＰ再通过上调ＤＲ５蛋白死亡结构域的表达和下调抗凋亡蛋白Ｂｃｌ．２的表达，使ＴＨＰ－１细胞发生凋亡。３．２侵袭素
研究表明，对于同一种病原菌，具有侵袭力的菌株往往可诱导巨噬细胞凋亡，而某些不具侵袭力的突变株一般不能引起凋亡。野生型福氏志赣菌产生的侵袭蛋白ＩｐａＢ与巨噬细胞胞膜上的白细胞介素１ｐ转化酶（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１Ｂ
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，
ＩＣＥ）或半胱天冬酶１（为一效应性分子，参与执行细胞凋亡［１７］）结合后可诱导巨噬细胞凋亡。３．３Ⅲ型分泌装置
Ⅲ型分泌装置存在于多种病原菌中，是病原菌重要的毒力因子之一。此外，病原菌还能分泌一些无信号肽蛋白，即效应蛋白。当致病菌与宿主细胞接触后，前者可将这些效应蛋白通过该装置转运到宿主细胞内，以改变宿主细胞的功能，最终产生相应的致病效应。耶尔森菌在体内、外均可诱导巨噬细胞发生凋亡，它通过Ⅲ型分泌装置将质粒编码的外膜蛋白ＹｏｐＪ（Ｙｅｒｓｉｎｉａｏｕｔｅｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｊ）转运到巨噬
细胞胞质中，ＹｏｐＪ再通过抑制丝裂原活化蛋白激
酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）和核
因子ｘＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－＾：Ｂ，ＮＦ．ｒＢ）信号通路诱导巨噬细胞凋亡。而ＮＦ－ＫＢ主要通过上调某些凋亡抑制基因表达促进细胞存活［１
８Ｊ。
４抑制巨噬细胞凋亡或坏死
某些病原菌不能诱导巨噬细胞凋亡或坏死，相反却可通过抑制其凋亡或坏死的方式将其作为一个保护性屏障，抑制病原菌抗原的释放，从而抑制抗原呈递和适应性免疫应答的诱导，最终有利于病原菌在宿主体内播散。Ｚｈａｎｇ等［１９］发现结核分枝杆菌毒株Ｈ３７Ｒｖ诱导的巨噬细胞凋亡数量明显少于减毒株Ｈ３７Ｒａ，因为Ｈ３７Ｒｖ可通过诱导巨噬细胞抗凋亡蛋白Ｂｃｌ．２的表达抑制细胞凋亡，而该蛋白在Ｈ３７Ｒａ感染的巨噬细胞中表达下调。这一机制并不仅仅局限于胞内菌。最近有研究证实。典型的胞外菌，即金黄色葡萄球菌可有效抵抗巨噬细胞所介
２．２从吞噬小体内逸入细胞质
方面导致吞噬小体内的氢离子逸出，吞噬小体无法得该菌可逃避溶酶体的降解Ｌ１
３诱导巨噬细胞的凋亡或坏死
对被动的，直接诱导巨噬细胞凋亡或坏死则是病原
菌强效而主动的对抗方式。虽然目前病原菌诱导巨
噬细胞凋亡或坏死的机制尚不十分明确，但推测病原菌的某些毒力因子如内毒素、外毒素、侵袭素、超抗原以及Ⅲ型分泌装置等可能与该机制有关，它们在病原菌逃避宿主的第１道免疫防线中发挥重要作
用。此外，凋亡的巨噬细胞还可通过分泌炎症细胞
３．１毒素
ｆｏｒｍｉｎｇ低剂量的成孔毒素与巨噬细胞受体结合后，使钠离子内流。一方面，钠离子的内流可引起细胞内、外离
子的失衡，对细胞有一定的毒性；另一方面，钠离子
第二信使诱发巨噬细胞凋亡。而高剂量的成孔毒素会在细胞膜上形成较大的孔道，使钙离子自由进出细胞，对细胞产生较强的毒性作用，使其坏死，从而逃避巨噬细胞的杀伤Ｌ１５］。Ｌｅｅ等［１６］发现痢疾志贺菌和肠出血性大肠埃希菌产生的志贺毒素１（Ｓｈｉｇａｔｏｘｉｎ．１，Ｓｔｘｌ）能诱导人急性单核细胞白血病ＴＨＰ－１细胞株凋亡。Ｓｔｘｌ一方面可引起巨噬细胞内质网
丝生堑堑堕鎏生些！塑！虹丝竺！鱼塑垒型弛咝垡垒墅！！婴皇垄！垫！Ｑ！墨！呈！！！！Ｚ：！墨Ｑ
导的杀伤作用‘２０１。Ｋｏｚｉｅｌ等［２１３发现该菌可抑制巨噬细胞内的细胞色素Ｃ释放及随后的ｃａｓｐａｓｅ一３活化，上调一些如ｂｃｌ－２和ｍｃｌ一１抗凋亡基因的表达，
而ｍｃｌ．ｊ又可抑制某些促凋亡基因如６蹦和ｂａｋ的
表达，最终抑制巨噬细胞凋亡。
５结语
目前，单核．巨噬细胞与病原菌的相互作用仍是一项具有挑战意义的研究课题，两者在长期的较量过程中，相互竞争、相互促进。因此，研究两者间相互作用机制将有利于探索感染性疾病的发生、发展与转归，深入了解机体的固有免疫。对于某些目前致病机制尚未明确的病原菌感染，也可分别从以上４个方面人手，逐步探究它们与巨噬细胞的关系。但是，很多病原菌的致病机制十分复杂，并不局限于只与宿主的固有免疫发生反应，因此还需综合考虑其他因素的影响。
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４（４）：ｅ５２１０．
（收稿日期：２００９．０７．０７）
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１
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・１１７・
・综述・
病原茵逃避单核．巨噬细胞杀灭策略的研究进展
罗云蔓１，郭晓奎２，姜叙诚１
１．上海交通大学医学院病理学教研室，上海２０００２５；２．上海交通大学医学院病原生物学教研室，上海２０００２５
摘要：单核．巨噬细胞具有强大的吞噬功能，在机体固有免疫和适应性免疫中均发挥着重要作用，可有效保护宿主免受多种致病菌的感染。病原菌在与宿主单核－巨噬细胞的长期相互作用过程中，逐渐形成多种逃避杀灭的有效策略，得以在宿主体内存活并增殖。本文从病原菌抗巨噬细胞吞噬作用、抗巨噬细胞内吞噬溶酶体降解作用、诱导和抑制巨噬细胞凋亡或坏死４个方面，综述近年来国内、外关于病原菌逃避单核－巨噬细胞杀灭策略的研究进展。
关键词：单核．巨噬细胞；吞噬作用；逃避
Ｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｂａｃｔｅｒｉａｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｅｖａｄｉｎｇｔｈｅｋｉｌｌｉｎｇ
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单核一巨噬细胞（ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）包括外周血中的单核细胞（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）以及组织内的巨噬细胞（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）。两者均起源于骨髓多能造血干细胞，在骨髓中分化、发育为幼稚单核细胞；然后进一步发育，转变为成熟的单核细胞并入血；在血液内停留１２～２４ｈ后穿透血管内皮细胞，进入全身各组织和器官，变成巨噬细胞。因为存在于不同的组织和器官，所以有不同的命名。单核－巨噬细胞
具有很强的吞噬能力，可以吞噬异物、病原菌、衰老和突变的细胞等，在机体同有免疫和适应性免疫中均发挥重要作用。处于功能静止期的巨噬细胞称为固着巨噬细胞。当病原菌入侵时，其表面存在一些结构恒定且进化保守的分子结构，统称为病原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐａｔｔｅｒｎ，ＰＡＭＰ），它们可被巨噬细胞表面的模式识别受体（ｐａｔｔｅｒｎ．ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＰＲＲ）识别并
基金项目：国家自然科学基金（３０７７０８２０），上海市自然科学基金（０６２Ｒ１４０５６）通信作者：姜叙诚
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ．ＪＩＡＮＧ
Ｘｕ・Ｃｈｅｎｇ・Ｅ－ｍａｒｌ：ｘｊｉａｎｇ＠ｓｈｓｍｕ．ｅｇｌｕ．Ｇｎ
万方数据
黏附，随后诱导巨噬细胞活化。活化的巨噬细胞在趋化因子作用下，向感染灶聚集，并伸出伪足，包绕病原菌。伪足融合后，病原菌即被摄入细胞内，形成吞噬小体（ｐｈａｇｏｓｏｍｅ），后者在向细胞内部运动的过程中会获得多种水解酶，并通过其膜上的质子泵．ＡＴＰ酶逐渐酸化而成熟，然后与胞内的溶酶体融合，形成吞噬溶酶体（ｐｈａｇｏｌｙｓｏｓｏｍｅ），最后启动多种途径，如通过活性氧中间物、活性氮中间物以及溶酶体酶等将病原菌降解、杀灭。被降解的病原菌分解产物通过胞吐作用被清除至细胞外。为逃避宿主的免疫清除，病原菌也逐渐进化形成多种有效的防御策略，使自身得以在宿主体内存活并繁殖。在与巨噬细胞相互作用的病原菌中，有的作用较强，如沙门菌、李斯特菌等能够有效地侵袭并进入巨噬细胞，阻断巨噬细胞的某些生理功能，最终将巨噬细胞杀灭而大量播散；有的作用则相对较弱，如分枝杆菌、衣原体属等进入机体后并不激活巨噬细胞，而是通过抑制巨噬细胞的杀菌活性等方式使其得以在巨噬细胞内增殖【１］。病原菌逃避单核．巨噬细胞杀灭的机制可分为以下４个方面。
１抗巨噬细胞的吞噬作用
巨噬细胞强有力的吞噬功能对病原菌构成了很大的威胁，病原菌可通过逃避吞噬作用而避免其后在胞内被降解和杀灭。这一机制主要通过以下３种方式来实现。
１．１病原菌利用某些成分作为屏障免于被巨噬细胞识别
荚膜的抗吞噬作用主要与３个因素有关：亲水性、伪装性以及可以屏蔽其内部受调理素作用的成分。肺炎链球菌的荚膜多糖能有效遮蔽自身抗原表位及ＰＡＭＰ，使得巨噬细胞无法识别，从而逃避巨噬细胞的吞噬１２］。金黄色葡萄球菌分泌的凝固酶，可使宿主血浆中的纤维蛋白原转变为固态纤维蛋白，后者包绕在病原菌周围，使得病原菌表面的抗原结构被屏蔽而不能被巨噬细胞识别，从而有效抵抗巨噬细胞的吞噬［２］。肠外致病性大肠埃希菌可表达
一种多糖成分一Ｋ２荚膜。Ｂｕｃｋｌｅｓ等［３］发现Ｋ２荚膜等位基因突变株对人血浆中补体成分比野生株
更易感，不易在宿主泌尿道和肾脏中定植；而将含有Ｋ２荚膜等位基因的质粒导入该突变株后，可恢复其Ｋ２荚膜的表达，并增强其在宿主泌尿道存活的能力及对宿主血浆中补体的抗性。其机制在于：Ｋ２荚膜可以有效屏蔽该菌表面与血浆补体结合的抗
万方数据
原，从而避免补体介导的巨噬细胞吞噬作用。１．２通过抑制补体激活干扰调理作用
当病原菌感染宿主后，机体血浆中的补体Ｃ３被激活，产生大量Ｃ３ｂ，后者具有特殊结构，一端可黏附病原菌表面，另一端通过巨噬细胞表面相应的
受体与之结合，介导巨噬细胞对病原菌的吞噬和杀
灭，补体的这一功能称为调理作用［４］。Ｒｏｏｉｊａｋｋｅｒｓ等【５］提出金黄色葡萄球菌可通过分泌一种补体抑制因子而降低由补体介导的巨噬细胞吞噬作用。Ｋｕｏ等［６］在研究中发现链球菌致热外毒素Ｂ
（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌｐｙｒｏｇｅｎｉｃｅｘｏｔｏｘｉｎＢ，ＳＰＥＢ）是Ａ
群链球菌感染的重要毒力因子，它能降低血浆补体Ｃ３的水平，从而抵抗补体的破坏及调理吞噬作用。
１．３
抑制吞噬过程所需的肌动蛋白细胞骨架的重排
巨噬细胞的活动力很强，能借助细胞内的肌动
蛋白系统吞噬外来的异物。耶尔森菌是一种革兰阴性菌，当它与宿主细胞（巨噬细胞、树突细胞和中性粒细胞等）接触后，其Ⅲ型分泌装置便将病原菌的效应蛋白注入宿主靶细胞［７Ｉ。其中有４种效应蛋
白——ＹｏｐＥ、ＹｏｐＨ、ＹｏｐＴ和ＹｏｐＯ，能够阻断正
常吞噬过程中的肌动蛋白重排，导致巨噬细胞的细胞骨架解离［８］，从而降低巨噬细胞的吞噬能力，增强病原菌自身的毒力。
２抗吞噬溶酶体的降解作用
许多病原菌即使被巨噬细胞吞噬，也依然能引起宿主感染，一个重要的原因就在于它们能抵抗巨噬细胞内吞噬溶酶体的降解作用。２．１抑制吞噬小体与溶酶体的融合
化脓性链球菌的Ｍ蛋白及Ｍ样蛋白能抑制脱颗粒作用以及吞噬小体与溶酶体嗜苯胺蓝颗粒的融合，从而避免被溶酶体降解［９］。布鲁杆菌的脂多糖分为光滑型和粗糙型，主要区别在于前者具有。抗原结构，能使光滑型布鲁杆菌通过被称为脂筏或脂质微结构域的特殊结构进入巨噬细胞，该途径不同于一般的细胞内体途径，不能形成吞噬小体，故不能与溶酶体融合而降解杀菌【ｌｏ］。而结核分枝杆菌则通过若干机制抑制吞噬小体与溶酶体的融合。Ｓｔｕｒｇｉｌｌ．Ｋｏｓｚｙｃｋｉ等［１１］发现，结核分枝杆菌被巨噬细胞吞噬后形成的吞噬小体内部ｐＨ值较高（６．２～６．３），且缺乏质子泵．ＡＴＰ酶，故小体内氢离子会逸出，这种非酸化的吞噬小体有利于结核分枝杆菌生存。在巨噬细胞内吞噬小体成熟的初期，早期内体
罗云蔓，等：病原菌逃避单核一巨噬细胞杀灭策略的研究进展
会短暂地形成ＧＴＰ结合蛋白Ｒａｂ５，Ｒａｂ５的累积在磷脂酰肌醇．３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
３ｋｉｎａｓｅ，
Ｐ１３Ｋ）的作用下会导致磷脂酰肌醇－３磷酸（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ，Ｐ１３Ｐ）的生成，后者是膜转运和吞噬小体成熟所必需的。Ｆｒａｔｔｉ等【１２ｊ发现结核分枝杆菌的一种胞壁成分脂阿拉伯甘露聚糖可抑制Ｐ１３Ｐ的产生；另外，Ｖｅｒｇｎｅ等［１朝指出结核分枝杆菌还可生成一种磷酸酶ＳａｐＭ，特异性降解已经生成的Ｐ１３Ｐ。这２种机制共同参与抑制吞噬小体的成熟及其与溶酶体的融合。．
产单核细胞李斯特菌能分泌李斯特溶菌素Ｏ
（１ｉｓｔｅｒｉｏｌｙｓｉｎｏ），后者属于胆同醇依赖性溶细胞素
家族，可在吞噬小体上聚合，使之形成多个孔洞。一酸化、成熟，不能进一步与溶酶体融合；另一方面也
为该菌逸人非酸性的巨噬细胞胞质提供了窗口，使
４｜。
以上２种病原菌逃避巨噬细胞杀灭的方式是相因子来诱发炎症反应，这也是导致感染被严格局限的重要原因。金黄色葡萄球菌能表达２种成孔毒素（ｐｏｒｅ．
ｔｏｘｉｎ，ＰＦＴ），即ａ溶血素和白细胞毒素。
的流入又可导致胞内钙离子浓度增加，后者可作为万方数据
应激反应，使内质网内储存的钙离子释放人胞质，激活蛋白酶ｃａｌｐａｉｎ，并诱导半胱天冬酶８前体（ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ．８）的生成，最终激活半胱天冬酶８（ｃａｓｐａｓｅ．８）和半胱天冬酶３（ｃａｓｐａｓｅ．３），从而诱导ＴＨＰ．１细胞凋亡；另一方面，Ｓｔｘｌ还可上调转录因子Ｃ／ＥＢＰ同源蛋白（Ｃ／ＥＢＰ
ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎ，
ＣＨｏＰ）的表达，ＣＨＯＰ再通过上调ＤＲ５蛋白死亡结构域的表达和下调抗凋亡蛋白Ｂｃｌ．２的表达，使ＴＨＰ－１细胞发生凋亡。３．２侵袭素
研究表明，对于同一种病原菌，具有侵袭力的菌株往往可诱导巨噬细胞凋亡，而某些不具侵袭力的突变株一般不能引起凋亡。野生型福氏志赣菌产生的侵袭蛋白ＩｐａＢ与巨噬细胞胞膜上的白细胞介素１ｐ转化酶（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１Ｂ
ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ，
ＩＣＥ）或半胱天冬酶１（为一效应性分子，参与执行细胞凋亡［１７］）结合后可诱导巨噬细胞凋亡。３．３Ⅲ型分泌装置
Ⅲ型分泌装置存在于多种病原菌中，是病原菌重要的毒力因子之一。此外，病原菌还能分泌一些无信号肽蛋白，即效应蛋白。当致病菌与宿主细胞接触后，前者可将这些效应蛋白通过该装置转运到宿主细胞内，以改变宿主细胞的功能，最终产生相应的致病效应。耶尔森菌在体内、外均可诱导巨噬细胞发生凋亡，它通过Ⅲ型分泌装置将质粒编码的外膜蛋白ＹｏｐＪ（Ｙｅｒｓｉｎｉａｏｕｔｅｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ
Ｊ）转运到巨噬
细胞胞质中，ＹｏｐＪ再通过抑制丝裂原活化蛋白激
酶（ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）和核
因子ｘＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ－＾：Ｂ，ＮＦ．ｒＢ）信号通路诱导巨噬细胞凋亡。而ＮＦ－ＫＢ主要通过上调某些凋亡抑制基因表达促进细胞存活［１
８Ｊ。
４抑制巨噬细胞凋亡或坏死
某些病原菌不能诱导巨噬细胞凋亡或坏死，相反却可通过抑制其凋亡或坏死的方式将其作为一个保护性屏障，抑制病原菌抗原的释放，从而抑制抗原呈递和适应性免疫应答的诱导，最终有利于病原菌在宿主体内播散。Ｚｈａｎｇ等［１９］发现结核分枝杆菌毒株Ｈ３７Ｒｖ诱导的巨噬细胞凋亡数量明显少于减毒株Ｈ３７Ｒａ，因为Ｈ３７Ｒｖ可通过诱导巨噬细胞抗凋亡蛋白Ｂｃｌ．２的表达抑制细胞凋亡，而该蛋白在Ｈ３７Ｒａ感染的巨噬细胞中表达下调。这一机制并不仅仅局限于胞内菌。最近有研究证实。典型的胞外菌，即金黄色葡萄球菌可有效抵抗巨噬细胞所介
２．２从吞噬小体内逸入细胞质
方面导致吞噬小体内的氢离子逸出，吞噬小体无法得该菌可逃避溶酶体的降解Ｌ１
３诱导巨噬细胞的凋亡或坏死
对被动的，直接诱导巨噬细胞凋亡或坏死则是病原
菌强效而主动的对抗方式。虽然目前病原菌诱导巨
噬细胞凋亡或坏死的机制尚不十分明确，但推测病原菌的某些毒力因子如内毒素、外毒素、侵袭素、超抗原以及Ⅲ型分泌装置等可能与该机制有关，它们在病原菌逃避宿主的第１道免疫防线中发挥重要作
用。此外，凋亡的巨噬细胞还可通过分泌炎症细胞
３．１毒素
ｆｏｒｍｉｎｇ低剂量的成孔毒素与巨噬细胞受体结合后，使钠离子内流。一方面，钠离子的内流可引起细胞内、外离
子的失衡，对细胞有一定的毒性；另一方面，钠离子
第二信使诱发巨噬细胞凋亡。而高剂量的成孔毒素会在细胞膜上形成较大的孔道，使钙离子自由进出细胞，对细胞产生较强的毒性作用，使其坏死，从而逃避巨噬细胞的杀伤Ｌ１５］。Ｌｅｅ等［１６］发现痢疾志贺菌和肠出血性大肠埃希菌产生的志贺毒素１（Ｓｈｉｇａｔｏｘｉｎ．１，Ｓｔｘｌ）能诱导人急性单核细胞白血病ＴＨＰ－１细胞株凋亡。Ｓｔｘｌ一方面可引起巨噬细胞内质网
丝生堑堑堕鎏生些！塑！虹丝竺！鱼塑垒型弛咝垡垒墅！！婴皇垄！垫！Ｑ！墨！呈！！！！Ｚ：！墨Ｑ
导的杀伤作用‘２０１。Ｋｏｚｉｅｌ等［２１３发现该菌可抑制巨噬细胞内的细胞色素Ｃ释放及随后的ｃａｓｐａｓｅ一３活化，上调一些如ｂｃｌ－２和ｍｃｌ一１抗凋亡基因的表达，
而ｍｃｌ．ｊ又可抑制某些促凋亡基因如６蹦和ｂａｋ的
表达，最终抑制巨噬细胞凋亡。
５结语
目前，单核．巨噬细胞与病原菌的相互作用仍是一项具有挑战意义的研究课题，两者在长期的较量过程中，相互竞争、相互促进。因此，研究两者间相互作用机制将有利于探索感染性疾病的发生、发展与转归，深入了解机体的固有免疫。对于某些目前致病机制尚未明确的病原菌感染，也可分别从以上４个方面人手，逐步探究它们与巨噬细胞的关系。但是，很多病原菌的致病机制十分复杂，并不局限于只与宿主的固有免疫发生反应，因此还需综合考虑其他因素的影响。
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（收稿日期：２００９．０７．０７）