Combes 喹啉合成法
***（2012012***）
（**师范大学化学学院201*级，shengfen chengshi）
摘 要 综述了Combes 喹啉合成法的定义，机理，以及该反应的范围和限制。同时也叙述了喹啉的一些重要衍生物的合成和应用。
关键词 Combes喹啉合成 催化剂 合成法 衍生物
Make the Quinolines by the way of Combes
*** ***(2012012***)
( Faculty of Chemistry ,the *** Normal University,shengfen chengshi ) Abstract The paper introduced something about the definition of the method of making the Quinolines ,the mechanism of it and the scope and limits of the chemical reaction. Meanwhile, the application and synthesis of some important derivatives of quinoline are also briefly introduced. Keywords quinoline and Combes catalyst synthesis derivative 喹啉最早是Runge 从煤焦油中分离得到的(1834年) [1]。从煤焦油中分离出喹啉不久，人们用碱干馏抗疟药物奎宁(Qulnine)也得到了喹啉, 喹啉又称苯并吡啶, 其结构相当于萘上有一个CH 为 N所取代, 故又称氮杂萘[2]。在有机合成中，喹啉环的形成理论上可以有三条途径：1. 苯环和吡啶环同时形成；2. 先有吡啶环后合成苯环；3. 先有苯环后合成吡啶环。但是在实际合成中，只有第三条途径是普遍使用的目前喹啉的合成主要有Combes 法、Conrad-Limpach 法、Knorr 法、Skraup 法、Friedlander 法、Povaov 法、Doebner 法[3]等。本文主要介绍Combes 合成喹啉的方法。
1.Combes 合成法的简介
Combes 合成法是合成喹啉的一种常用的方法，它是用芳胺(C-C-N单元) 与 1,3-二羰基化合物(C-C-C 单元) 在浓硫酸作用下的缩合反应，首先得到高产率的 β-氨基烯酮，随后 β-氨基烯酮在浓硫酸的进一步作用下，羰基氧质子化后，羰基碳原子向氨基邻位的苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再脱水得到喹啉或
者喹诺酮。羟基喹啉、烷基取代羟基喹啉、乙酯基羟基喹啉等均可以采用该法生产，产率大约为70%。
2.Combes 合成法的定义
由一级芳胺与β-二酮缩合生成的烯胺中间体在酸催化下通过闭环反应生成喹啉和苯并喹啉的方法称为Combes 合成法[4]。
3. Combes合成法的机理[5]
Combes 合成法的机理可以分为三个部分，第一部分是烯胺中间体的生成，第二部分是芳环亲电取代，第三部分是脱水芳构化。
亚胺
首先，在酸催化下，由芳胺和二酮缩合生成亚胺中间体1（见上图） 2 3
接着异构化成烯胺中间体
2，随后烯胺中羰基上的氧原子被质子化后形成的碳正离子中间体3，发生分子内苯环的亲电取代
最后，经过质子转移、脱水和氮离子去质子化得到相应的喹啉化合物
4. Combes合成法的催化剂
本方法一般使用路易斯酸做催化剂，最常用的是浓硫酸，需要注意的是一定是浓硫酸，因为当硫酸的浓度低于70%时，会造成亚胺和烯胺中间体的水解，从而影响反应进行，浓硫酸还可以促进后续成环脱水步骤的进行。在生成烯胺中间体步骤中，稀盐酸（2mol/L HCl ）、醋酸和ZnCl 2等路易斯酸以及CaCl 2等干燥剂也可以促进反应的进行[6]。
5. 喹啉及其衍生物的价值
经研究表明，含有喹啉环的许多化合物，都具有抗菌、杀菌、抗过敏、抗疟疾、抗肿瘤、抗癌、抗高血压、抗抑郁和增强记忆等生物活性和药理活性[3-13]，近年来喹啉类衍生物还被用来研究治疗艾滋病。
喹啉类衍生物是一类重要的杂环化合物，被广泛地应用于药物筛选、化学分析、染料工业等领域。自从上世纪初化学家们第一次发现喹啉的合成方法以来，如何用化学方法来合成喹啉类衍生物一直是有机合成化学家们研究的热点。
5. 结语
Combes 合成法早在1888年就由Combes [7]等人提出，其原理较为简单，催化剂为路易斯酸等易于寻找，具有很大的操作性，并且其产率较高到70%，但是催化剂多为强酸对仪器具有较大的损伤，所以这种方法具有一定的局限性。随着化学科学的发展，有越来越多的喹啉合成方法被人们发现，虽然现在人们比较少使用这种方法但是对于科学有着珍贵的启发作用，值得人们深入回顾一下。
参考文献 [1] 伊茂聪. 喹啉衍生物的合成研究[J].天津大学，2012，,
[2 ]张晓红, 张盛唐. 2- 甲基喹啉的制备 [ J]. 陕西化工, 1995, 3: 34-35 [3] 姜海燕，尹彦冰，张宏波. 喹啉制备技术进展[J].化工时刊，2001，25(5)：38-40. [4] 胡跃飞，林国强. 现代有机反应第九卷碳—氮键的生成反应[M].北京：化学工业出版社，2012：281-286
[5] Born,J.L.J .Org.Chem. 1972, 37,3952
[6] Johson,W.S.;Woroch,E;Mathews,F.J.J .Chem.Soc. 1947, 69,566
[7] Combes,A.Bull.Soc.Chem.Fr.1888, 49,89.
Combes 喹啉合成法
***（2012012***）
（**师范大学化学学院201*级，shengfen chengshi）
摘 要 综述了Combes 喹啉合成法的定义，机理，以及该反应的范围和限制。同时也叙述了喹啉的一些重要衍生物的合成和应用。
关键词 Combes喹啉合成 催化剂 合成法 衍生物
Make the Quinolines by the way of Combes
*** ***(2012012***)
( Faculty of Chemistry ,the *** Normal University,shengfen chengshi ) Abstract The paper introduced something about the definition of the method of making the Quinolines ,the mechanism of it and the scope and limits of the chemical reaction. Meanwhile, the application and synthesis of some important derivatives of quinoline are also briefly introduced. Keywords quinoline and Combes catalyst synthesis derivative 喹啉最早是Runge 从煤焦油中分离得到的(1834年) [1]。从煤焦油中分离出喹啉不久，人们用碱干馏抗疟药物奎宁(Qulnine)也得到了喹啉, 喹啉又称苯并吡啶, 其结构相当于萘上有一个CH 为 N所取代, 故又称氮杂萘[2]。在有机合成中，喹啉环的形成理论上可以有三条途径：1. 苯环和吡啶环同时形成；2. 先有吡啶环后合成苯环；3. 先有苯环后合成吡啶环。但是在实际合成中，只有第三条途径是普遍使用的目前喹啉的合成主要有Combes 法、Conrad-Limpach 法、Knorr 法、Skraup 法、Friedlander 法、Povaov 法、Doebner 法[3]等。本文主要介绍Combes 合成喹啉的方法。
1.Combes 合成法的简介
Combes 合成法是合成喹啉的一种常用的方法，它是用芳胺(C-C-N单元) 与 1,3-二羰基化合物(C-C-C 单元) 在浓硫酸作用下的缩合反应，首先得到高产率的 β-氨基烯酮，随后 β-氨基烯酮在浓硫酸的进一步作用下，羰基氧质子化后，羰基碳原子向氨基邻位的苯环碳原子进行亲电进攻，关环后，再脱水得到喹啉或
者喹诺酮。羟基喹啉、烷基取代羟基喹啉、乙酯基羟基喹啉等均可以采用该法生产，产率大约为70%。
2.Combes 合成法的定义
由一级芳胺与β-二酮缩合生成的烯胺中间体在酸催化下通过闭环反应生成喹啉和苯并喹啉的方法称为Combes 合成法[4]。
3. Combes合成法的机理[5]
Combes 合成法的机理可以分为三个部分，第一部分是烯胺中间体的生成，第二部分是芳环亲电取代，第三部分是脱水芳构化。
亚胺
首先，在酸催化下，由芳胺和二酮缩合生成亚胺中间体1（见上图） 2 3
接着异构化成烯胺中间体
2，随后烯胺中羰基上的氧原子被质子化后形成的碳正离子中间体3，发生分子内苯环的亲电取代
最后，经过质子转移、脱水和氮离子去质子化得到相应的喹啉化合物
4. Combes合成法的催化剂
本方法一般使用路易斯酸做催化剂，最常用的是浓硫酸，需要注意的是一定是浓硫酸，因为当硫酸的浓度低于70%时，会造成亚胺和烯胺中间体的水解，从而影响反应进行，浓硫酸还可以促进后续成环脱水步骤的进行。在生成烯胺中间体步骤中，稀盐酸（2mol/L HCl ）、醋酸和ZnCl 2等路易斯酸以及CaCl 2等干燥剂也可以促进反应的进行[6]。
5. 喹啉及其衍生物的价值
经研究表明，含有喹啉环的许多化合物，都具有抗菌、杀菌、抗过敏、抗疟疾、抗肿瘤、抗癌、抗高血压、抗抑郁和增强记忆等生物活性和药理活性[3-13]，近年来喹啉类衍生物还被用来研究治疗艾滋病。
喹啉类衍生物是一类重要的杂环化合物，被广泛地应用于药物筛选、化学分析、染料工业等领域。自从上世纪初化学家们第一次发现喹啉的合成方法以来，如何用化学方法来合成喹啉类衍生物一直是有机合成化学家们研究的热点。
5. 结语
Combes 合成法早在1888年就由Combes [7]等人提出，其原理较为简单，催化剂为路易斯酸等易于寻找，具有很大的操作性，并且其产率较高到70%，但是催化剂多为强酸对仪器具有较大的损伤，所以这种方法具有一定的局限性。随着化学科学的发展，有越来越多的喹啉合成方法被人们发现，虽然现在人们比较少使用这种方法但是对于科学有着珍贵的启发作用，值得人们深入回顾一下。
参考文献 [1] 伊茂聪. 喹啉衍生物的合成研究[J].天津大学，2012，,
[2 ]张晓红, 张盛唐. 2- 甲基喹啉的制备 [ J]. 陕西化工, 1995, 3: 34-35 [3] 姜海燕，尹彦冰，张宏波. 喹啉制备技术进展[J].化工时刊，2001，25(5)：38-40. [4] 胡跃飞，林国强. 现代有机反应第九卷碳—氮键的生成反应[M].北京：化学工业出版社，2012：281-286
[5] Born,J.L.J .Org.Chem. 1972, 37,3952
[6] Johson,W.S.;Woroch,E;Mathews,F.J.J .Chem.Soc. 1947, 69,566
[7] Combes,A.Bull.Soc.Chem.Fr.1888, 49,89.