专题笔谈·发热原因待查的诊断思路
发热伴高胆红素血症的诊疗思路
霍 娜，王贵强，赵 鸿
DOI:10.7504/nk2016110105 中图分类号：R597 文献标识码：A
摘要：发热、高胆红素血症是疾病常见的临床表现，多种病因均可出现发热伴高胆红素血症。最常见的病因仍然是感染性疾病，其次为肿瘤和结缔组织疾病。间接胆红素与直接胆红素的比例可初步判断增多胆红素的来源，影像学资料有助于发现胆道梗阻性疾病和肝内外占位性病变。该文介绍成人发热伴高胆红素血症的常见病因，旨在帮助临床医生形成准确的诊断思路。关键词：发热；高胆红素血症；病因
Diagnostic treatment approach to fever with hyperbilirubinemia. HUO Na, WANG Gui-qiang, ZHAO Hong. Department of Infectious Diseases, Peking University First Hospital, Beijing 100034, ChinaCorresponding author: ZHAO Hong, E-mail: [email protected]
Abstract: Fever with hyperbilirubinemia is a common manifestation of a variety of diseases and can result from many causes. Infection with pathogenic microbe is the most common cause of fever with hyperbilirubinemia, followed by neoplasm and connective tissue disease. The ratio of indirect bilirubin to direct bilirubin is a preliminary discriminating parameter for the source of the increased bilirubin. The radiology data is essential to finding the biliary obstructive diseases and malignancies. We introduced the common cause of fever with hyperbilirubinemia, aiming to help clinicians to form accurate diagnosis approach.Keywords: fever; hyperbilirubinemia; etiology
赵鸿，主任医师、副教授、硕士生导师。北京大学第一医院病毒研究室主任。兼任中华医学会感染病学分会自然疫源性疾病学组秘书、北京医师协会感染病分会常务委员。主持国家自然科学基金2项，作为主要参加者参与国家科技部、教育部、卫生部多项
课题研究并负责多项临床新药研究；发表论文80余篇、主译专著1部，参编9部专著。
性疾病是发热伴高胆红素血症的最常见病因，恶性肿瘤、结缔组织病次之。本文将介绍导致发热伴高胆红素血症的常见病因，希望为临床医生提供寻找这一常见临床表现的病因诊断思路。1 病因构成
1.1 感染 各种病原微生物尤其是以肝胆系统为主要靶器官的病原微生物均可导致发热伴高胆红素血症。感染了以肝脏为主要靶器官的病原微生物(如肝炎病毒) 后，发热伴高胆红素血症仅提示肝脏明显受累、胆汁代谢异常，但高胆红素血症的出现不一定提示预后不良。而系统性感染(以肝外器官组织为主要靶器官)，发热伴高胆红素血症的出现则常提示病情较重或者已经是病程的晚期、预后不佳。1.1.1 病毒感染 五型肝炎病毒均以人肝细胞为靶细胞。非特异性消化道不适和肝脏转氨酶异常升高是病毒性肝炎患者最常见的临床表现。约10%的患者感染甲型、戊型肝炎病毒后可出现短程发热，出现高胆红素血症后体温即复常或再持续数天后复戊肝病毒所致肝外表现日渐受到重常[1]。近年来，
发热伴高胆红素血症是常见的临床表现之一，多种疾病均可导致机体出现这一临床表现。从疾病的发生部位分，肝胆系统疾病、肝脏临近器官(如胰腺、壶腹部) 疾病、全身系统性疾病(如脓毒症或脓毒症休克、甲状腺功能危象、恶性血液病、结缔组织病、药物或毒物等) 均可有发热伴高胆红素血症的表现。从病因方面考虑，各种病原微生物所致感染
作者单位：北京大学第一医院感染疾病科，北京 100034通信作者：赵鸿，电子信箱：[email protected]
视[2]。已报道的戊肝相关肝外表现有：神经系统异常(吉兰-巴雷综合征、急性脑膜脑炎、急性横贯性脊髓炎)、血液系统(再生障碍性贫血、血小板减少)、肾小球肾炎、急性胰腺炎，可在高胆红素血症后2~3周出现相应临床表现。因此，对于戊肝病毒感染者发热已退、高胆红素血症消退较慢，且出现肝外表现和免疫异常时，需警惕戊肝病毒所致肝外表现。此时，需做肝脏活检组织的原位杂交或PCR 检测HEV RNA，阳性可诊断。
八型人类疱疹病毒中导致发热伴高胆红素血症最常见的病原体是巨细胞病毒(CMV)和EB 病毒(EBV)。CMV和EBV 的原发感染多发生在幼年或青少年期、且多为隐性感染，随后病毒长期潜伏在机体内，当免疫功能低下时则出现再激活的各种疾病表现。对北京大学第一医院285例住院患者的回顾性分析提示，EBV 所致传染性单核细胞增多症中仅12.6%的患者发生发热伴高胆红素血症、且年龄越大发生率越高(15~24岁为26.4%， 7岁以下为1.7%， P
病毒性出血热疾病患者常以发热和出、凝血功能异常为主要表现。一旦出现发热伴高胆红素血症表现则提示病情较重、需警惕多器官功能衰竭、预后较差。对埃博拉出血热患者临床表现的总结研究发现，高达70.3%的患者可发生转氨酶水平超过正常值上限的5倍，但以天冬氨酸氨基转移酶异常升高(AST/ALT：1.4~3.4，中位值为2.4) 为主要表现，而高胆红素血症(13%)的出现提示预后不佳[4]。黄热病的重症患者可表现为发热伴高胆红素血症，患者此时的肝损伤较重(但也主要表现为转氨酶的突出异常升高)、常同时出现肾损伤和心肌损伤，病死率高达20%~40%[5]。登革热的重症患者同样可出现发热
伴高胆红素血症，轻症者胆红素水平正常、转氨酶异常。轻症肾综合征出血热患者可有发热伴转氨酶异常升高，可高达80%，但发热伴高胆红素血症的发生率仅为7.6%，且胆红素增高均不超过3倍正常值上限[6]。
腺病毒的肝脏损伤几乎均发生在免疫功能严重低下的个体，但仅10%的患者出现发热伴高胆红素血症表现。文献荟萃分析提示，腺病毒感染者中，48%为肝移植术后、21%为骨髓移植术后、18%为应用大剂量免疫抑制剂或化疗药物，病死率高(73%)，而存活者的免疫抑制强度均降低[7]。高胆红素血症常提示肝脏严重受累、预后不佳。
1.1.2 细菌感染 细菌性肝脓肿是发热的病因之一。约1/3的细菌性肝脓肿患者有发热伴高胆红素血症，常见细菌为肺炎克雷伯菌(58.1%)和大肠埃希菌(28.4%)。肺炎克雷伯菌尤其常见于原有糖尿病基础的患者、大肠埃希菌则更常见于原有胆系良、恶性基础疾病(分别为34.3%、72.2%)的患者。原有胆系良恶性基础疾病的患者表现发热伴高胆红素血症者明显多于无胆系良恶性基础疾病者。影像学检查(腹部超声、CT、MRI) 是发现细菌性肝脓肿的快速、有效、无创手段，穿刺引流物培养细菌阳性率约为30%、血培养阳性率约为70%。因此，影像学提示脓肿后、抗生素应用前完善血培养和穿刺引流物培养是快速确诊细菌性肝脓肿的有效方法。
急性梗阻性化脓性胆管炎患者可有发热伴高胆红素血症表现，重者可出现脓毒症休克，是肝胆外科的急症之一。临床对于有右上腹体征或者生化检查提示梗阻性黄疸的患者，及早完善影像学检查(MRCP/CT)、并给予及时处理，不但极大地提高了诊断的准确度、而且有助于患者病情快速恢复。1.1.3 螺旋体感染 感染钩端螺旋体可出现发热伴高胆红素血症。未经治疗的3390例钩体病患者的中位病死率为2.2%，而有发热伴高胆红素血症表现患者的病死率却高达19.1%(范围：0~39.7%)、明显高于有发热但无高胆红素血症患者(0%，范围：0~1.7%)。发热伴高胆红素血症的发生率为10.0%~50.2%，多数患者同时伴有肾损伤[8]。发热伴高胆红素血症的发生率不同可能与感染螺旋体的血清型不同有关。临床疑诊时及时行血清学(钩体凝溶试验) 或病原体核酸检测帮助确诊。梅毒螺旋体感染出现发热伴高胆红素血症仅见于个案报告，可发生在Ⅰ期或者Ⅲ期梅毒。Ⅲ期梅毒在肝脏表现为
“树胶肿”，临床上须与肝细胞肝癌相鉴别，血清学检查可提示诊断，确诊需要活检或者病原学阳性结果。1.1.4 寄生虫感染 蠕虫(蛔虫、肝片吸虫、华支睾吸虫、血吸虫、包虫) 和原虫(利什曼原虫、弓形虫、疟原虫、阿米巴原虫) 均可能出现发热伴高胆红素血症的表现，多为胆汁淤积表现，肝脏生化指标轻、中度异常，可根据疾病的各自临床特点和病原学检查作出诊断。临床发生率逐渐降低，不再赘述。壶1.2 肿瘤 肝脏临近器官的肿瘤(胆管癌[9-10]、胰腺肿瘤[12])、肝脏转移癌等，均可能在腹部肿瘤[11]、
疾病的某个阶段出现发热伴高胆红素血症表现，但通常体温不超过39℃(排除合并感染的情况)。借助于上腹部影像学检查，此类疾病的诊断相对容易。
原发或者累及肝脏的血液系统恶性肿瘤可以出现高热伴高胆红素血症表现，常同时伴有全身其他表现，临床诊断相对困难。其中以淋巴瘤最为常见，结外淋巴瘤的诊断难度最大。肝脾T 细胞淋巴瘤是异常淋巴细胞浸润肝、脾和骨髓，发生率不高、常见于35岁男性。所有患者均有脾脏肿大和外周血象改变(三系降低或者两系降低)，67%~80%的患者有发热和(或) 体重减轻。40%~71%的患者有肝脏肿大、38%~57%的患者同时有肝脏功能检查PET-CT、脾脏切异常[13]。骨髓涂片和(或) 活检、
除活检可明确诊断。恶性组织细胞病临床以持续性高热、进行性衰竭、肝脾淋巴结肿大、全血细胞先后或同时减少、预后不良为特点。高胆红素血症多出现在疾病的晚期[14]。肝(淋巴结) 穿刺活检或者PET-CT 检查有助于明确诊断。
肝脏结节1.3 结缔组织病 系统性红斑狼疮[15]、但发生病[16]等也可出现发热伴高胆红素血症表现，率不足5%、且常提示肝脏损伤较重、病程较长。免疫相关指标检测、必要时组织学检查结果有助于明确诊断。1.4 其他
1.4.1 溶血性黄疸 各种原因[免疫、药物和(或) 毒物等]导致的溶血均可有发热伴高胆红素血症(以间接胆红素升高为主)。患者同时出现血红蛋白含均可提示诊断。量下降、网织红细胞增多等表现[17]，1.4.2 脓毒症和(或) 脓毒症休克 因肝脏低灌注、缺血、缺氧，导致肝细胞浊肿、凋亡、坏死，表现为肝脏生化指标异常。重症患者可出现发热伴高胆红素血症表现[18]。
1.4.3 肝内静脉闭塞综合征 又称为肝窦阻塞综合
征，多数是药物或毒物致肝窦内皮损伤，以肝肿大、肝区痛、黄疸、腹水为主要临床表现，少数患者可有发热伴高胆红素血症[19]。确诊需要肝穿刺活检病理证实。2 诊断思路
高胆红素血症的出现提示胆红素产生过多、排泄受阻或者在肝脏的转换过程异常。住院患者的高胆红素血症，以肝胆胰的良恶性疾病为最常见病因，其次为各种原因所致的肝实质细胞损伤(如病毒、药物、酒精)。另外，不同年龄段患者的病因构成上也有差异。早在1996年，丹麦24所医院联合参加、历时2年、前瞻性分析了702例成人高胆红素血症原因，结果发现，20%是胰腺或者胆系肿瘤、13%是胆囊结石、10%为酒精性肝硬化。胆系或胰腺肿瘤、肝脏转移癌、心力衰竭是90岁以上高胆红素血症患者(占总患者的13%)最常见的病因，而急性肝炎、非酒精性活动性肝脏疾病和肝细胞肝癌是20岁以下患者(仅占总患者的0.9%)最常见的病因[20]。我们回顾性分析本单位2001年1月至2010年12月、年龄≥16岁诊断明确的2239例高胆红素血症患者发现，最常见病因为肿瘤(胆系、胰腺、壶腹部) 性疾病(19.1%)，4.3%的患者为胆石症，10.7%的患者为药物或酒精，其余65.9%为病毒性肝炎或肝硬化患者。不同年龄患者高胆红素血症的病因构成也不同：60岁以上患者最常见病因为肿瘤性疾病(54.0%)、40~60岁患者则以酒精性肝硬化为首位原因、40岁以下患者中病毒性肝炎(33.5%)为最常见病因[21]。
发热伴间接胆红素明显升高的患者，最常见原因就是各种原因导致的溶血，血红蛋白降低、网织红细胞明显增多均提示诊断；其次是甲状腺功能亢进症危象，甲状腺功能亢进的相应临床表现及血中甲状腺素水平的明显异常有助于诊断。直接胆红素和间接胆红素均升高的患者，可首先行影像学检查[MRCP和(或)CT]以明确是否存在梗阻性病变，此时直接胆红素应占总胆红素的80%以上。如有明确的梗阻性病变或者占位性病变，可结合其他临床表现和化验检查、进一步完善相关检查明确诊断。如无明确梗阻性或占位性病变，转氨酶升高为主(肝细胞损伤)、碱性磷酸酶和(或) 谷氨酰转肽酶正常或仅轻度升高，提示以肝实质细胞损伤为主，各种病原微生物所致感染、全身性疾病累及肝脏是最常见原因，病原学和相应检查有助于明确诊断。无明确
梗阻或占位性表现，但碱性磷酸酶和(或) 谷氨酰转肽酶明显升高，则提示肝内胆汁淤积性损伤为主，药物和(或) 毒物、酒精、结缔组织病或全身系统性疾病更为常见，此时需获得详细病史、结合患者的症状和(或) 体征和实验室检查结果，必要时可行肝脏活检以帮助确诊。发热伴高胆红素血症的初步病因诊断流程见图1。
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2016-08-30收稿 本文编辑：颜廷梅
注：IBIL：间接胆红素；DBIL：直接胆红素；MRCP：磁共振胰胆管造影；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；SLE：系统性红斑狼疮
图1 发热伴高胆红素血症的病因诊断路径
发热伴高胆红素血症是一种临床现象，多种病因均可导致这一临床表现。以肝脏、胆道为主要靶器官的感染性疾病是最常见原因，病原学检查成为确诊的金标准。累及肝脏的全身感染性疾病(脓毒症) 和非感染性疾病(结缔组织病、非实质脏器肿瘤、急性溶血、毒物等) 也可导致患者序贯或同时出现发热、高胆红素血症表现，此时高胆红素血症的出现常提示病情较重或进入疾病晚期。
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专题笔谈·发热原因待查的诊断思路
发热伴高胆红素血症的诊疗思路
霍 娜，王贵强，赵 鸿
DOI:10.7504/nk2016110105 中图分类号：R597 文献标识码：A
摘要：发热、高胆红素血症是疾病常见的临床表现，多种病因均可出现发热伴高胆红素血症。最常见的病因仍然是感染性疾病，其次为肿瘤和结缔组织疾病。间接胆红素与直接胆红素的比例可初步判断增多胆红素的来源，影像学资料有助于发现胆道梗阻性疾病和肝内外占位性病变。该文介绍成人发热伴高胆红素血症的常见病因，旨在帮助临床医生形成准确的诊断思路。关键词：发热；高胆红素血症；病因
Diagnostic treatment approach to fever with hyperbilirubinemia. HUO Na, WANG Gui-qiang, ZHAO Hong. Department of Infectious Diseases, Peking University First Hospital, Beijing 100034, ChinaCorresponding author: ZHAO Hong, E-mail: [email protected]
Abstract: Fever with hyperbilirubinemia is a common manifestation of a variety of diseases and can result from many causes. Infection with pathogenic microbe is the most common cause of fever with hyperbilirubinemia, followed by neoplasm and connective tissue disease. The ratio of indirect bilirubin to direct bilirubin is a preliminary discriminating parameter for the source of the increased bilirubin. The radiology data is essential to finding the biliary obstructive diseases and malignancies. We introduced the common cause of fever with hyperbilirubinemia, aiming to help clinicians to form accurate diagnosis approach.Keywords: fever; hyperbilirubinemia; etiology
赵鸿，主任医师、副教授、硕士生导师。北京大学第一医院病毒研究室主任。兼任中华医学会感染病学分会自然疫源性疾病学组秘书、北京医师协会感染病分会常务委员。主持国家自然科学基金2项，作为主要参加者参与国家科技部、教育部、卫生部多项
课题研究并负责多项临床新药研究；发表论文80余篇、主译专著1部，参编9部专著。
性疾病是发热伴高胆红素血症的最常见病因，恶性肿瘤、结缔组织病次之。本文将介绍导致发热伴高胆红素血症的常见病因，希望为临床医生提供寻找这一常见临床表现的病因诊断思路。1 病因构成
1.1 感染 各种病原微生物尤其是以肝胆系统为主要靶器官的病原微生物均可导致发热伴高胆红素血症。感染了以肝脏为主要靶器官的病原微生物(如肝炎病毒) 后，发热伴高胆红素血症仅提示肝脏明显受累、胆汁代谢异常，但高胆红素血症的出现不一定提示预后不良。而系统性感染(以肝外器官组织为主要靶器官)，发热伴高胆红素血症的出现则常提示病情较重或者已经是病程的晚期、预后不佳。1.1.1 病毒感染 五型肝炎病毒均以人肝细胞为靶细胞。非特异性消化道不适和肝脏转氨酶异常升高是病毒性肝炎患者最常见的临床表现。约10%的患者感染甲型、戊型肝炎病毒后可出现短程发热，出现高胆红素血症后体温即复常或再持续数天后复戊肝病毒所致肝外表现日渐受到重常[1]。近年来，
发热伴高胆红素血症是常见的临床表现之一，多种疾病均可导致机体出现这一临床表现。从疾病的发生部位分，肝胆系统疾病、肝脏临近器官(如胰腺、壶腹部) 疾病、全身系统性疾病(如脓毒症或脓毒症休克、甲状腺功能危象、恶性血液病、结缔组织病、药物或毒物等) 均可有发热伴高胆红素血症的表现。从病因方面考虑，各种病原微生物所致感染
作者单位：北京大学第一医院感染疾病科，北京 100034通信作者：赵鸿，电子信箱：[email protected]
视[2]。已报道的戊肝相关肝外表现有：神经系统异常(吉兰-巴雷综合征、急性脑膜脑炎、急性横贯性脊髓炎)、血液系统(再生障碍性贫血、血小板减少)、肾小球肾炎、急性胰腺炎，可在高胆红素血症后2~3周出现相应临床表现。因此，对于戊肝病毒感染者发热已退、高胆红素血症消退较慢，且出现肝外表现和免疫异常时，需警惕戊肝病毒所致肝外表现。此时，需做肝脏活检组织的原位杂交或PCR 检测HEV RNA，阳性可诊断。
八型人类疱疹病毒中导致发热伴高胆红素血症最常见的病原体是巨细胞病毒(CMV)和EB 病毒(EBV)。CMV和EBV 的原发感染多发生在幼年或青少年期、且多为隐性感染，随后病毒长期潜伏在机体内，当免疫功能低下时则出现再激活的各种疾病表现。对北京大学第一医院285例住院患者的回顾性分析提示，EBV 所致传染性单核细胞增多症中仅12.6%的患者发生发热伴高胆红素血症、且年龄越大发生率越高(15~24岁为26.4%， 7岁以下为1.7%， P
病毒性出血热疾病患者常以发热和出、凝血功能异常为主要表现。一旦出现发热伴高胆红素血症表现则提示病情较重、需警惕多器官功能衰竭、预后较差。对埃博拉出血热患者临床表现的总结研究发现，高达70.3%的患者可发生转氨酶水平超过正常值上限的5倍，但以天冬氨酸氨基转移酶异常升高(AST/ALT：1.4~3.4，中位值为2.4) 为主要表现，而高胆红素血症(13%)的出现提示预后不佳[4]。黄热病的重症患者可表现为发热伴高胆红素血症，患者此时的肝损伤较重(但也主要表现为转氨酶的突出异常升高)、常同时出现肾损伤和心肌损伤，病死率高达20%~40%[5]。登革热的重症患者同样可出现发热
伴高胆红素血症，轻症者胆红素水平正常、转氨酶异常。轻症肾综合征出血热患者可有发热伴转氨酶异常升高，可高达80%，但发热伴高胆红素血症的发生率仅为7.6%，且胆红素增高均不超过3倍正常值上限[6]。
腺病毒的肝脏损伤几乎均发生在免疫功能严重低下的个体，但仅10%的患者出现发热伴高胆红素血症表现。文献荟萃分析提示，腺病毒感染者中，48%为肝移植术后、21%为骨髓移植术后、18%为应用大剂量免疫抑制剂或化疗药物，病死率高(73%)，而存活者的免疫抑制强度均降低[7]。高胆红素血症常提示肝脏严重受累、预后不佳。
1.1.2 细菌感染 细菌性肝脓肿是发热的病因之一。约1/3的细菌性肝脓肿患者有发热伴高胆红素血症，常见细菌为肺炎克雷伯菌(58.1%)和大肠埃希菌(28.4%)。肺炎克雷伯菌尤其常见于原有糖尿病基础的患者、大肠埃希菌则更常见于原有胆系良、恶性基础疾病(分别为34.3%、72.2%)的患者。原有胆系良恶性基础疾病的患者表现发热伴高胆红素血症者明显多于无胆系良恶性基础疾病者。影像学检查(腹部超声、CT、MRI) 是发现细菌性肝脓肿的快速、有效、无创手段，穿刺引流物培养细菌阳性率约为30%、血培养阳性率约为70%。因此，影像学提示脓肿后、抗生素应用前完善血培养和穿刺引流物培养是快速确诊细菌性肝脓肿的有效方法。
急性梗阻性化脓性胆管炎患者可有发热伴高胆红素血症表现，重者可出现脓毒症休克，是肝胆外科的急症之一。临床对于有右上腹体征或者生化检查提示梗阻性黄疸的患者，及早完善影像学检查(MRCP/CT)、并给予及时处理，不但极大地提高了诊断的准确度、而且有助于患者病情快速恢复。1.1.3 螺旋体感染 感染钩端螺旋体可出现发热伴高胆红素血症。未经治疗的3390例钩体病患者的中位病死率为2.2%，而有发热伴高胆红素血症表现患者的病死率却高达19.1%(范围：0~39.7%)、明显高于有发热但无高胆红素血症患者(0%，范围：0~1.7%)。发热伴高胆红素血症的发生率为10.0%~50.2%，多数患者同时伴有肾损伤[8]。发热伴高胆红素血症的发生率不同可能与感染螺旋体的血清型不同有关。临床疑诊时及时行血清学(钩体凝溶试验) 或病原体核酸检测帮助确诊。梅毒螺旋体感染出现发热伴高胆红素血症仅见于个案报告，可发生在Ⅰ期或者Ⅲ期梅毒。Ⅲ期梅毒在肝脏表现为
“树胶肿”，临床上须与肝细胞肝癌相鉴别，血清学检查可提示诊断，确诊需要活检或者病原学阳性结果。1.1.4 寄生虫感染 蠕虫(蛔虫、肝片吸虫、华支睾吸虫、血吸虫、包虫) 和原虫(利什曼原虫、弓形虫、疟原虫、阿米巴原虫) 均可能出现发热伴高胆红素血症的表现，多为胆汁淤积表现，肝脏生化指标轻、中度异常，可根据疾病的各自临床特点和病原学检查作出诊断。临床发生率逐渐降低，不再赘述。壶1.2 肿瘤 肝脏临近器官的肿瘤(胆管癌[9-10]、胰腺肿瘤[12])、肝脏转移癌等，均可能在腹部肿瘤[11]、
疾病的某个阶段出现发热伴高胆红素血症表现，但通常体温不超过39℃(排除合并感染的情况)。借助于上腹部影像学检查，此类疾病的诊断相对容易。
原发或者累及肝脏的血液系统恶性肿瘤可以出现高热伴高胆红素血症表现，常同时伴有全身其他表现，临床诊断相对困难。其中以淋巴瘤最为常见，结外淋巴瘤的诊断难度最大。肝脾T 细胞淋巴瘤是异常淋巴细胞浸润肝、脾和骨髓，发生率不高、常见于35岁男性。所有患者均有脾脏肿大和外周血象改变(三系降低或者两系降低)，67%~80%的患者有发热和(或) 体重减轻。40%~71%的患者有肝脏肿大、38%~57%的患者同时有肝脏功能检查PET-CT、脾脏切异常[13]。骨髓涂片和(或) 活检、
除活检可明确诊断。恶性组织细胞病临床以持续性高热、进行性衰竭、肝脾淋巴结肿大、全血细胞先后或同时减少、预后不良为特点。高胆红素血症多出现在疾病的晚期[14]。肝(淋巴结) 穿刺活检或者PET-CT 检查有助于明确诊断。
肝脏结节1.3 结缔组织病 系统性红斑狼疮[15]、但发生病[16]等也可出现发热伴高胆红素血症表现，率不足5%、且常提示肝脏损伤较重、病程较长。免疫相关指标检测、必要时组织学检查结果有助于明确诊断。1.4 其他
1.4.1 溶血性黄疸 各种原因[免疫、药物和(或) 毒物等]导致的溶血均可有发热伴高胆红素血症(以间接胆红素升高为主)。患者同时出现血红蛋白含均可提示诊断。量下降、网织红细胞增多等表现[17]，1.4.2 脓毒症和(或) 脓毒症休克 因肝脏低灌注、缺血、缺氧，导致肝细胞浊肿、凋亡、坏死，表现为肝脏生化指标异常。重症患者可出现发热伴高胆红素血症表现[18]。
1.4.3 肝内静脉闭塞综合征 又称为肝窦阻塞综合
征，多数是药物或毒物致肝窦内皮损伤，以肝肿大、肝区痛、黄疸、腹水为主要临床表现，少数患者可有发热伴高胆红素血症[19]。确诊需要肝穿刺活检病理证实。2 诊断思路
高胆红素血症的出现提示胆红素产生过多、排泄受阻或者在肝脏的转换过程异常。住院患者的高胆红素血症，以肝胆胰的良恶性疾病为最常见病因，其次为各种原因所致的肝实质细胞损伤(如病毒、药物、酒精)。另外，不同年龄段患者的病因构成上也有差异。早在1996年，丹麦24所医院联合参加、历时2年、前瞻性分析了702例成人高胆红素血症原因，结果发现，20%是胰腺或者胆系肿瘤、13%是胆囊结石、10%为酒精性肝硬化。胆系或胰腺肿瘤、肝脏转移癌、心力衰竭是90岁以上高胆红素血症患者(占总患者的13%)最常见的病因，而急性肝炎、非酒精性活动性肝脏疾病和肝细胞肝癌是20岁以下患者(仅占总患者的0.9%)最常见的病因[20]。我们回顾性分析本单位2001年1月至2010年12月、年龄≥16岁诊断明确的2239例高胆红素血症患者发现，最常见病因为肿瘤(胆系、胰腺、壶腹部) 性疾病(19.1%)，4.3%的患者为胆石症，10.7%的患者为药物或酒精，其余65.9%为病毒性肝炎或肝硬化患者。不同年龄患者高胆红素血症的病因构成也不同：60岁以上患者最常见病因为肿瘤性疾病(54.0%)、40~60岁患者则以酒精性肝硬化为首位原因、40岁以下患者中病毒性肝炎(33.5%)为最常见病因[21]。
发热伴间接胆红素明显升高的患者，最常见原因就是各种原因导致的溶血，血红蛋白降低、网织红细胞明显增多均提示诊断；其次是甲状腺功能亢进症危象，甲状腺功能亢进的相应临床表现及血中甲状腺素水平的明显异常有助于诊断。直接胆红素和间接胆红素均升高的患者，可首先行影像学检查[MRCP和(或)CT]以明确是否存在梗阻性病变，此时直接胆红素应占总胆红素的80%以上。如有明确的梗阻性病变或者占位性病变，可结合其他临床表现和化验检查、进一步完善相关检查明确诊断。如无明确梗阻性或占位性病变，转氨酶升高为主(肝细胞损伤)、碱性磷酸酶和(或) 谷氨酰转肽酶正常或仅轻度升高，提示以肝实质细胞损伤为主，各种病原微生物所致感染、全身性疾病累及肝脏是最常见原因，病原学和相应检查有助于明确诊断。无明确
梗阻或占位性表现，但碱性磷酸酶和(或) 谷氨酰转肽酶明显升高，则提示肝内胆汁淤积性损伤为主，药物和(或) 毒物、酒精、结缔组织病或全身系统性疾病更为常见，此时需获得详细病史、结合患者的症状和(或) 体征和实验室检查结果，必要时可行肝脏活检以帮助确诊。发热伴高胆红素血症的初步病因诊断流程见图1。
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2016-08-30收稿 本文编辑：颜廷梅
注：IBIL：间接胆红素；DBIL：直接胆红素；MRCP：磁共振胰胆管造影；ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；GGT：谷氨酰转肽酶；SLE：系统性红斑狼疮
图1 发热伴高胆红素血症的病因诊断路径
发热伴高胆红素血症是一种临床现象，多种病因均可导致这一临床表现。以肝脏、胆道为主要靶器官的感染性疾病是最常见原因，病原学检查成为确诊的金标准。累及肝脏的全身感染性疾病(脓毒症) 和非感染性疾病(结缔组织病、非实质脏器肿瘤、急性溶血、毒物等) 也可导致患者序贯或同时出现发热、高胆红素血症表现，此时高胆红素血症的出现常提示病情较重或进入疾病晚期。
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