第21卷第8期2009年8月
化 学 进 展
PROGRESSINCHEMISTRY
Vol.21No.7Π8
Aug.,2009
白藜芦醇结构修饰及药理活性
刘华臣
1,2
董爱君
2,3
高春梅 蒋宇扬
21,23
(1.清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京100084;2.清华大学深圳
研究生院广东省化学生物学重点实验室 深圳518055;3.清华大学生物科学与技术系 北京100084)
摘 要 从自然界中寻找活性先导化合物,再进行结构修饰,以提高化合物的活性和降低毒性是目前创新药物的一条重要思路。白藜芦醇是在葡萄等植物中广泛存在的植物抗毒素,对人类目前的疾病如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病和病毒感染等具有良好的预防作用,是一种具有开发潜力的先导化合物。近年来越来越多的科学家对其进行结构改造以得到高活性化合物,例如对双键、苯环的修饰。本文就目前对白藜芦醇修饰及其药理活性进行阐述和讨论。
关键词 白藜芦醇 药理活性 构效关系中图分类号:O62919;R91412;R962 文献标识码:A 文章编号:10052281X(2009)07Π821500207
StructureModificationofResveratroland Dong(11KeyLaboratoryofChemicalBiology,Ministryof
Education,,,Beijing100084,China;21TheKeyLaboratoryof
Chemical,raduateSchoolatShenzhen,TsinghuaUniversity,Shenzhen518055,China;
31BiologicalScienceandBiotechnology,TsinghuaUniversity,Beijing100084,China)
LiuHuachen
1,2
2,3
2
3
Abstract Inordertoimproveactivityanddecreasetoxicity,searchingforleadcompoundswithbiologicalactivityexistedinthenatureandmodifyingtheirstructuresisanimportantmeansofinnovationofnewdrugs.Resveratrol,aphytoalexinisolatedfromgrapesandotherplants,iswell2knownforitspotentchemopreventivepropertiestowardsthemostseverecontemporaryhumandiseases,suchascancer,vasculardisease,neurodegenerativediseaseandviralinfection,etc.Inrecentyears,moreandmorescientistsmodifythedoublebondorbenzeneringofresveratroltogethigheractivity,lowertoxicityderivates.Inthispaper,thestructure2activityrelationshipsandpharmacologicalpropertiesoftheresveratrolderivativesasapotentchemopreventiveagentarereviewedanddiscussed.
Keywords resveratrol;pharmacologicalactivity;structure2activityrelationships
Contents
1 Anti2tumoractivityofresveratrol2 Structuremodificationofresveratrol
211 Structuremodificationofresveratrolonethylenic
bond
212 Structuremodificationofresveratrolonbenzenering3 Conclusion
收稿:2008年9月,收修改稿:2008年12月 3Correspondingauthor e2mail:jiangyy@sz.tsinghua.edu.cn
白藜芦醇(resveratrol)是一种天然多酚类化合物,现已经在21个科,31个属中的72种植物中发现了白藜芦醇,如葡萄科的葡萄属,豆科的落花生属、决明属,百合科的藜芦属等,并在其他植物如越桔、虎杖、巧克力等中也发现了白藜芦醇
[8]
[1—7]
。人工合
成白藜芦醇有多种方法,其中化学合成方法最为常见,但是Zhang等在酵母和哺乳动物细胞中利用
第7Π8期刘华臣等 白藜芦醇结构修饰及药理活性・1501・
非自然的蛋白融合工程合成了白藜芦醇,为白藜芦醇的合成提供了一个新方法。
近年来国内外学者研究发现,白藜芦醇有多种生物活性。随着对白黎芦醇研究的深入,人们发现它除了可以治疗皮炎、癣等过敏性疾病外,还具有降低血清和肝脏中的脂质、减少血小板凝聚、预防动脉硬化、防止冠心病、保护肝脏、激活SIRT1依赖的P53
[9]
脱乙酰作用从而增强细胞的生存活力、减轻药物
[10,11][12,13]
和酒精等引起的中毒、抗氧化、抗自由[14][15]基、抗炎等生物活性,并且具有毒性低等特点。张宝红、李旭波等已综述白藜芦醇的其他药理活性。鉴于本文作者主要对白藜芦醇进行
[19]
结构修饰以便将其应用于抗肿瘤研究,本文重点阐述白藜芦醇的抗肿瘤活性和白藜芦醇的结构修饰物活性研究进展。
[16]
[17]
[18]
β)是一个多效的细胞因子,Suenaga生长因子β(TGF2
[27]
等在体外对人肺腺癌细胞(A549)的研究发现,白
β基因的表藜芦醇能在转录和翻译水平增强TGF2
[28]
达;还可以诱导P53和Bax的表达促进细胞凋亡,抑制磷脂酰肌醇232激酶(PI3K)ΠAKt或磷酸肌醇磷脂依赖的激酶21活性从而降低表皮生长因子DNA
[29]
的合成。也有报道称白藜芦醇通过NO2cGMP活性途径诱导血管紧张素Ⅱ,抑制了心脏成纤维细胞
[30]
增生;另外,它也可以通过活化内皮一氧化氮合
[31—33]
α)和雌激素受体β酶(NOS)、雌激素受体α(ED[35][36]
(EDβ)[34]、激活P38MAP激酶、神经酰胺等途径促进癌细胞的凋亡。
2 白藜芦醇的结构修饰
对已知活性分子进行结构修饰是获得高活性、低毒性药物的有效方法,也是新药开发的重要途径。白藜芦醇的结构简单,,。为了提高白藜,大量的研究者对。现就从以下几个方面介绍它的。211 对白藜芦醇两环间双键的修饰
白藜芦醇的基本结构如1所示,其中有两个羟基的环为A环,另一个为B环。研究者试探改变两环间的双键来寻找高活性化合物。
由于结构中有一个烯键就有顺反异构的问题,所以研究者把它的顺反异构体进行比较。结果发现
[37,38]
反式的活性明显高于顺式。但是,Cardile等和Kageura等将双键修饰成碳链,活性也有所提高。Pettit等合成了反式的甲氧基取代的化合物2,对多株癌细胞都有较强的增殖抑制活性;同
[41]
时,Simoni等的研究也表明化合物2有最好的抑
[42]
制活性,并能促进细胞凋亡。Roberti等根据SAR合成了一系列的顺式和反式的衍生物,对HL260细胞增殖抑制活性检测显示,3和4的IC50达到纳摩级,并可以诱导细胞的凋亡,将细胞周期阻滞在
[43]
G0—G1阶段。Pettit等通过对活性药物的研究,将烯烃桥键改造成顺式并合成5,有较好的抗血管
[44]
凝聚和抗菌活性。朱玉松等对双键修饰合成的化合物6对MCF27、H446、乳腺癌231、L02等细胞都
[45]
有很好的抑制活性。另外,Solladie等合成了7等
[46]
化合物,Panzella等合成了8,9等类似物。
[47]
Tsai等根据等电子排布设计合成出了偶氮苯类的磺胺类药物,实验表明化合物10对COX21Π
[39,40]
[37]
1 白藜芦醇抗肿瘤活性
抗肿瘤药物通过损伤致癌药物的代谢活化以及与细胞靶点(DNA,蛋白质)的作用,阻滞肿瘤细胞的转化和增生并诱导肿瘤细胞凋亡,瘤恶化的目的。因此,疗的作用。,有些食物中的分子就能够抑制和逆转细胞的病变,白藜芦醇在癌症发生的起始、发生和发展三个主要阶段都有抑制作用,因而受到广泛的关注。自从Jang[21]
等报道白藜芦醇在活体内抗肿瘤活性之后,大量文献报道了白藜芦醇的作用靶点,以及调节作用靶点引起叠加效应导致细胞生长停滞和死亡,从而预防癌症发生。
白藜芦醇等二苯乙烯化合物对癌症有抑制乃至逆转作用。DNA的合成是细胞分裂增殖的必要条件,与RNA还原酶活性、DNA聚合酶活性以及DNA产物浓度自反馈机制等有关。研究发现,白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制鼠肥大细胞瘤细胞P815和人髓性白血病细胞K562中。白藜芦醇不但能够抑制
DNA聚合酶,还可以从根本上降低DNA的合成能
[25]
力,从而抑制细胞增殖;也可抑制环氧合酶(COX)
[26]
的催化活性,而且对COX的两种异构体———结构型COX(COX21)和诱导型COX(COX22)均有抑制作RNA还原酶的活性
[24]
[21—23]
[20]
用。在人乳腺和口腔上皮细胞中它对COX22的活
性有直接的抑制作用,并能通过抑制蛋白激酶C(PKC)信号传导通路而抑制COX22基因表达。转化
・1502・
化 学 进 展
第21卷
COX22选择性抑制达11倍,昔。Lin等
基苯磺酰胺,,推测可能是对位的NMe2在阻止β40。
Roberti等
[49]
[48]
等,实
]
等等化合物,作为阿尔状蛋白聚合物的靶探针。Tron]
设计合成的化合物中,30、31对SH2SY5Y成神经细胞瘤有很好的增殖抑制活性。Pirali等设计的32、33对SH2SY5Y成神经细胞瘤也有很好的增殖
[59]
抑制活性。Wang等合成的34、35对HCT215、NCI2
[60]
H460癌细胞也有较高活性。Kim等合成的36、37、38对A549、SK2MEL22、MCF27细胞的半数抑制浓度达到纳摩尔级。Nam等合成的类似物中,39对三株癌细胞B16、HCT116、A431等细胞都有很好的
[62]
增殖抑制活性。Fuji等通过铑催化合成了40等化合物。
在双键中引入五元环的同时,也有研究者将双键和苯环碳一起成环后进行研究。Vilar等设计合成了一系列的香豆素2白藜芦醇结构的杂合物,通过对其血管扩张活性和血小板凝聚活性测试,表明该系列化合物能够促进血管平滑肌松弛和抑制血小板凝聚,其中化合物41促进血管平滑肌松弛和抑制血小板凝聚活性分别是白藜芦醇的2倍和6倍。
[64]
Mortimer等将双键和环修饰为苯并噻唑,化合物42对MCF27、MDA468、KM12、HCC2998等细胞有很
[65]
好抑制活性。Russell等设计合成的多酚类化合物43—46,有较好的抗氧化活性并对心血管疾病和癌症有预防作用。Qin等活性。
[66]
[63]
[61]
[58]
[55]
进一步研究了与白藜芦醇结构相
关的反式芪类化合物,用苯环的生物电子等排基团
代替芪类化合物中的烯键(如12、13、14、15、16),体外诱导HL60细胞凋亡和对细胞周期的影响实验结果表明,15能将细胞阻滞在G0—G1期,而在白藜芦醇耐药细胞中,13和14可能是最有潜力的先导化合物。Minutolo等
[50]
也设计了类似化合物16,体外
实验显示该类似物引起神经酰胺介导的MDA2MB2231细胞凋亡。由于白藜芦醇具有抑制环氧合酶、
线粒体的三磷酸腺苷酶以及酪氨酸酶等的生物活性,Song等
[51]
根据电子排布设计合成了苯2萘衍生
物,白藜芦醇的等电子体排列化合物16对蘑菇中酪氨酸酶的抑制活性是白藜芦醇的三倍,化合物17和
[52]
μμ18的IC50分别为0149M和01034M。Kim等合成了19等化合物,但活性较差。Mu等
[53]
将双键修饰
[54]
为三键后的化合物20具有抗微管蛋白凝聚的作用。
采用刚性类似物的药物设计原理,Zhou等
将
五元杂环引入到双键中,合成了以五元杂环为基础
的化合物,其中化合物21、22对雌激素受体αΠ雌激素受体β的选择性分别达27倍和14倍。
Pagliai
也合成了47—52等化
合物,在促进血管舒张和抗氧化方面都有很好的
第7Π8期刘华臣等 白藜芦醇结构修饰及药理活性・1503・
细胞进行的体外实验表明它有较好的活性。Mai
[70]
等根据SAR合成了蛋白甲基转移酶、乙酰转移酶和脱乙酰基酶等的抑制剂,化合物56活性最佳。
[71]
Reddy等合成的类似物能促进细胞凋亡,其中57对BT20、DU145、H157、DLD1等多株细胞半数抑制浓度都达到纳摩尔级。Pandit等设计将B环中羟基修饰为甲氧基,A环中不同位置也用甲氧基修饰,考察化合物58—66对细胞PC23和MDA2MB2231的活性如表1所示
。
[72]
表1 不同衍生物对PC23和MDA2MB2231细胞的抑制活性[72]
Table1 InhibitionofPC23(A)andMDA2MB2231(B)cellsbydifferentderivates
No.[***********]
R1
3,4,5,—OCH33,4,5,—OCH32,3,4,—OCH32,4,5,—OCH32,4,5,—OCH32,4,6,—OCH32,4,6,—CH32,4,6,—C2H53,4,5,—OCH3
[73]
[72]
R2HHHHHHHHCH3
EorZEZEEZEEEE
AΠIC50nM[***********]0031
BΠIC50nM[***********]940260037
Li等
[67]
合成了白藜芦醇的二聚体结构化合物
[68]
Jung等根据查耳酮的结构,对双键改造并合成了一系列化合物,在体外进行了抗自由基实验,结果表明化合物67、68的活性是白藜芦醇的两倍。
[74]
Liou等将两环通过羰基相连,B环中引入氨基,也表现出一定活性(如69)。在许多抗肿瘤的药物中
53。Nicolaou等
将双键修饰成环后,合成了54等
[69]
化合物。Vessieres等合成了与雌激素受体结合的
55等化合物,用MCF27和MDA2MB231两株乳腺癌
・1504・
化 学 进 展
第21卷
都可以看到卤素的存在,于是就有研究者将卤素引
[75]
入到白藜芦醇双键中。Eddarir等合成了氟化的白藜芦醇(如70),并对其进行活性研究
。
究发现77与白藜芦醇具有同样的致畸变和抗氧化性,因此推断4′可能起到关键作用。Fukuhara等
[81]
在保持白藜芦醇羟基不变的条件下,合成了甲基化的化合物78—81,体外实验表明修饰后提高了抗氧化的能力并降低了遗传毒性。
Su等
[82]
报道了82、83等化合物,这些化合物对
COX21和COX22都有较好的抑制活性。白藜芦醇能
κ够抑制转录核因子NF2B的活性导致细胞凋亡。合成了一系列化合物并检测了对κα)的抑制活性,其中化NF2B和肿瘤坏死因子(TNF2Heynekamp等
[83]
合物84、85的活性相对白藜芦醇提高至100倍。Lion等
212 对白藜芦醇苯环的修饰
[84]
合成的化合物对MDAMB468乳腺癌细胞
[52]
有诱导凋亡活性。Kim等
[76]
根据构效关系设计合成
[85]
对烯键修饰的同时,研究者也试探着改变白藜芦醇苯环上取代基。Huang等
对白藜芦醇的2位
碳进行修饰,保持其他取代基位置不变,用醛基、含氮的杂环和苯环等基团修饰,在对鼻咽癌细胞增殖抑制实验中化合物71显示出最好的活性。Hauss等
[77]
的化合物对cytochromeP4501B1有选择性抑制,其中86选择性最佳。Murias等
设计合成的甲基化
和羟基化白藜芦醇衍生物,E2的抑制配21和COX22的选择COX2IC50)分别达到
在A环的4位修饰上不同长度的脂肪链,合物72,Cardile等
[39,化合物73和74表明取代基的位置也能够影响化合物的生物活
性,其中73有较好活性。诱导酶Ⅱ在癌症的起始阶段起着重要的作用,Zhang等
[78]
根据白藜芦醇的活
性,设计出甲氧基化的白藜芦醇,并评测对Ⅱ期醌还原酶的诱导活性,表明甲基化白藜芦醇增加了脂溶性和代谢的稳定性,化合物75有更好的潜在诱导醌还原酶活性,为设计出更高活性的先导化合物提供了条件。另外,丁宁等等
[80]
[79]
合成了76等化合物。
为了考察苯环上不同位置的影响,Matsuoka设计合成77并考察了与白藜芦醇的差别,研
第7Π8期刘华臣等 白藜芦醇结构修饰及药理活性・1505・
546141和719123。
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根据SAR的关系,将B环修饰为吡
啶环,同时对A环的3,5位用Mannich碱和苯氧乙酸进行修饰,对小鼠的药理活性实验表明吡啶和
Chen等
Mannich碱修饰的白藜芦醇类似物有潜在活性,如化
[86]
合物89、90、91。Botella等将B环修饰为噻吩和A
[88]
环3,5位甲氧基修饰的化合物92、93。Qu等合成了94等化合物可以作为X射线检测老性痴呆病症病人大脑中β斑块成像的探针。
由于卤素在抗癌药中的高活性,研究者不仅仅用卤素修饰双键,在苯环上也进行了修饰。Andrus等合成用氟取代羟基的类似物95,对HL60细胞有较好的增殖抑制活性。二 等芳烃受体促效剂是一种环境有毒物,研究表明能够引起一系列的疾病。DeMedina等用卤素、卤代甲基等基团取代白藜芦醇酚羟基,合成了一系列顺、反类似物,研究表明,化合物96对芳烃受体的选择性和亲合力最
[91]
好。Lee等将溴、碘等引入到两环中,合成了一系列的卤代化合物,其中化合物97具有较好的清除自
[87]
由基活性并与儿茶素相当。Botella合物98。Chang等
[92][90]
[89]
[87]
A、
列化合物。]
B3 结束语
肿瘤是一种常见病、多发病,其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病,所以新的抗癌药的开发对人类生存显得格外重要。白藜芦醇的多
种活性已经显示出它有很好的开发潜力。近年来,国内外已经对白藜芦醇进行了大量的结构修饰工作。这些研究工作主要集中在对苯环和双键的修饰,通过修饰改善了溶解性,部分化合物表现出比白藜芦醇更好的活性。通过对结构的修饰,可使研究人员对各官能团的作用和构效关系有一个更深刻的认识,为白藜芦醇衍生物的进一步研究提供更大的空间。因此,为了寻找高效低毒的白藜芦醇衍生物,研究其在生物体内的作用机理及毒性和生物活性之间的关系,进一步对白藜芦醇进行结构修饰方面的探索仍然是一项十分有价值和意义的研究工作。
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第21卷第8期2009年8月
化 学 进 展
PROGRESSINCHEMISTRY
Vol.21No.7Π8
Aug.,2009
白藜芦醇结构修饰及药理活性
刘华臣
1,2
董爱君
2,3
高春梅 蒋宇扬
21,23
(1.清华大学化学系生命有机磷化学及化学生物学教育部重点实验室 北京100084;2.清华大学深圳
研究生院广东省化学生物学重点实验室 深圳518055;3.清华大学生物科学与技术系 北京100084)
摘 要 从自然界中寻找活性先导化合物,再进行结构修饰,以提高化合物的活性和降低毒性是目前创新药物的一条重要思路。白藜芦醇是在葡萄等植物中广泛存在的植物抗毒素,对人类目前的疾病如肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病和病毒感染等具有良好的预防作用,是一种具有开发潜力的先导化合物。近年来越来越多的科学家对其进行结构改造以得到高活性化合物,例如对双键、苯环的修饰。本文就目前对白藜芦醇修饰及其药理活性进行阐述和讨论。
关键词 白藜芦醇 药理活性 构效关系中图分类号:O62919;R91412;R962 文献标识码:A 文章编号:10052281X(2009)07Π821500207
StructureModificationofResveratroland Dong(11KeyLaboratoryofChemicalBiology,Ministryof
Education,,,Beijing100084,China;21TheKeyLaboratoryof
Chemical,raduateSchoolatShenzhen,TsinghuaUniversity,Shenzhen518055,China;
31BiologicalScienceandBiotechnology,TsinghuaUniversity,Beijing100084,China)
LiuHuachen
1,2
2,3
2
3
Abstract Inordertoimproveactivityanddecreasetoxicity,searchingforleadcompoundswithbiologicalactivityexistedinthenatureandmodifyingtheirstructuresisanimportantmeansofinnovationofnewdrugs.Resveratrol,aphytoalexinisolatedfromgrapesandotherplants,iswell2knownforitspotentchemopreventivepropertiestowardsthemostseverecontemporaryhumandiseases,suchascancer,vasculardisease,neurodegenerativediseaseandviralinfection,etc.Inrecentyears,moreandmorescientistsmodifythedoublebondorbenzeneringofresveratroltogethigheractivity,lowertoxicityderivates.Inthispaper,thestructure2activityrelationshipsandpharmacologicalpropertiesoftheresveratrolderivativesasapotentchemopreventiveagentarereviewedanddiscussed.
Keywords resveratrol;pharmacologicalactivity;structure2activityrelationships
Contents
1 Anti2tumoractivityofresveratrol2 Structuremodificationofresveratrol
211 Structuremodificationofresveratrolonethylenic
bond
212 Structuremodificationofresveratrolonbenzenering3 Conclusion
收稿:2008年9月,收修改稿:2008年12月 3Correspondingauthor e2mail:jiangyy@sz.tsinghua.edu.cn
白藜芦醇(resveratrol)是一种天然多酚类化合物,现已经在21个科,31个属中的72种植物中发现了白藜芦醇,如葡萄科的葡萄属,豆科的落花生属、决明属,百合科的藜芦属等,并在其他植物如越桔、虎杖、巧克力等中也发现了白藜芦醇
[8]
[1—7]
。人工合
成白藜芦醇有多种方法,其中化学合成方法最为常见,但是Zhang等在酵母和哺乳动物细胞中利用
第7Π8期刘华臣等 白藜芦醇结构修饰及药理活性・1501・
非自然的蛋白融合工程合成了白藜芦醇,为白藜芦醇的合成提供了一个新方法。
近年来国内外学者研究发现,白藜芦醇有多种生物活性。随着对白黎芦醇研究的深入,人们发现它除了可以治疗皮炎、癣等过敏性疾病外,还具有降低血清和肝脏中的脂质、减少血小板凝聚、预防动脉硬化、防止冠心病、保护肝脏、激活SIRT1依赖的P53
[9]
脱乙酰作用从而增强细胞的生存活力、减轻药物
[10,11][12,13]
和酒精等引起的中毒、抗氧化、抗自由[14][15]基、抗炎等生物活性,并且具有毒性低等特点。张宝红、李旭波等已综述白藜芦醇的其他药理活性。鉴于本文作者主要对白藜芦醇进行
[19]
结构修饰以便将其应用于抗肿瘤研究,本文重点阐述白藜芦醇的抗肿瘤活性和白藜芦醇的结构修饰物活性研究进展。
[16]
[17]
[18]
β)是一个多效的细胞因子,Suenaga生长因子β(TGF2
[27]
等在体外对人肺腺癌细胞(A549)的研究发现,白
β基因的表藜芦醇能在转录和翻译水平增强TGF2
[28]
达;还可以诱导P53和Bax的表达促进细胞凋亡,抑制磷脂酰肌醇232激酶(PI3K)ΠAKt或磷酸肌醇磷脂依赖的激酶21活性从而降低表皮生长因子DNA
[29]
的合成。也有报道称白藜芦醇通过NO2cGMP活性途径诱导血管紧张素Ⅱ,抑制了心脏成纤维细胞
[30]
增生;另外,它也可以通过活化内皮一氧化氮合
[31—33]
α)和雌激素受体β酶(NOS)、雌激素受体α(ED[35][36]
(EDβ)[34]、激活P38MAP激酶、神经酰胺等途径促进癌细胞的凋亡。
2 白藜芦醇的结构修饰
对已知活性分子进行结构修饰是获得高活性、低毒性药物的有效方法,也是新药开发的重要途径。白藜芦醇的结构简单,,。为了提高白藜,大量的研究者对。现就从以下几个方面介绍它的。211 对白藜芦醇两环间双键的修饰
白藜芦醇的基本结构如1所示,其中有两个羟基的环为A环,另一个为B环。研究者试探改变两环间的双键来寻找高活性化合物。
由于结构中有一个烯键就有顺反异构的问题,所以研究者把它的顺反异构体进行比较。结果发现
[37,38]
反式的活性明显高于顺式。但是,Cardile等和Kageura等将双键修饰成碳链,活性也有所提高。Pettit等合成了反式的甲氧基取代的化合物2,对多株癌细胞都有较强的增殖抑制活性;同
[41]
时,Simoni等的研究也表明化合物2有最好的抑
[42]
制活性,并能促进细胞凋亡。Roberti等根据SAR合成了一系列的顺式和反式的衍生物,对HL260细胞增殖抑制活性检测显示,3和4的IC50达到纳摩级,并可以诱导细胞的凋亡,将细胞周期阻滞在
[43]
G0—G1阶段。Pettit等通过对活性药物的研究,将烯烃桥键改造成顺式并合成5,有较好的抗血管
[44]
凝聚和抗菌活性。朱玉松等对双键修饰合成的化合物6对MCF27、H446、乳腺癌231、L02等细胞都
[45]
有很好的抑制活性。另外,Solladie等合成了7等
[46]
化合物,Panzella等合成了8,9等类似物。
[47]
Tsai等根据等电子排布设计合成出了偶氮苯类的磺胺类药物,实验表明化合物10对COX21Π
[39,40]
[37]
1 白藜芦醇抗肿瘤活性
抗肿瘤药物通过损伤致癌药物的代谢活化以及与细胞靶点(DNA,蛋白质)的作用,阻滞肿瘤细胞的转化和增生并诱导肿瘤细胞凋亡,瘤恶化的目的。因此,疗的作用。,有些食物中的分子就能够抑制和逆转细胞的病变,白藜芦醇在癌症发生的起始、发生和发展三个主要阶段都有抑制作用,因而受到广泛的关注。自从Jang[21]
等报道白藜芦醇在活体内抗肿瘤活性之后,大量文献报道了白藜芦醇的作用靶点,以及调节作用靶点引起叠加效应导致细胞生长停滞和死亡,从而预防癌症发生。
白藜芦醇等二苯乙烯化合物对癌症有抑制乃至逆转作用。DNA的合成是细胞分裂增殖的必要条件,与RNA还原酶活性、DNA聚合酶活性以及DNA产物浓度自反馈机制等有关。研究发现,白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制鼠肥大细胞瘤细胞P815和人髓性白血病细胞K562中。白藜芦醇不但能够抑制
DNA聚合酶,还可以从根本上降低DNA的合成能
[25]
力,从而抑制细胞增殖;也可抑制环氧合酶(COX)
[26]
的催化活性,而且对COX的两种异构体———结构型COX(COX21)和诱导型COX(COX22)均有抑制作RNA还原酶的活性
[24]
[21—23]
[20]
用。在人乳腺和口腔上皮细胞中它对COX22的活
性有直接的抑制作用,并能通过抑制蛋白激酶C(PKC)信号传导通路而抑制COX22基因表达。转化
・1502・
化 学 进 展
第21卷
COX22选择性抑制达11倍,昔。Lin等
基苯磺酰胺,,推测可能是对位的NMe2在阻止β40。
Roberti等
[49]
[48]
等,实
]
等等化合物,作为阿尔状蛋白聚合物的靶探针。Tron]
设计合成的化合物中,30、31对SH2SY5Y成神经细胞瘤有很好的增殖抑制活性。Pirali等设计的32、33对SH2SY5Y成神经细胞瘤也有很好的增殖
[59]
抑制活性。Wang等合成的34、35对HCT215、NCI2
[60]
H460癌细胞也有较高活性。Kim等合成的36、37、38对A549、SK2MEL22、MCF27细胞的半数抑制浓度达到纳摩尔级。Nam等合成的类似物中,39对三株癌细胞B16、HCT116、A431等细胞都有很好的
[62]
增殖抑制活性。Fuji等通过铑催化合成了40等化合物。
在双键中引入五元环的同时,也有研究者将双键和苯环碳一起成环后进行研究。Vilar等设计合成了一系列的香豆素2白藜芦醇结构的杂合物,通过对其血管扩张活性和血小板凝聚活性测试,表明该系列化合物能够促进血管平滑肌松弛和抑制血小板凝聚,其中化合物41促进血管平滑肌松弛和抑制血小板凝聚活性分别是白藜芦醇的2倍和6倍。
[64]
Mortimer等将双键和环修饰为苯并噻唑,化合物42对MCF27、MDA468、KM12、HCC2998等细胞有很
[65]
好抑制活性。Russell等设计合成的多酚类化合物43—46,有较好的抗氧化活性并对心血管疾病和癌症有预防作用。Qin等活性。
[66]
[63]
[61]
[58]
[55]
进一步研究了与白藜芦醇结构相
关的反式芪类化合物,用苯环的生物电子等排基团
代替芪类化合物中的烯键(如12、13、14、15、16),体外诱导HL60细胞凋亡和对细胞周期的影响实验结果表明,15能将细胞阻滞在G0—G1期,而在白藜芦醇耐药细胞中,13和14可能是最有潜力的先导化合物。Minutolo等
[50]
也设计了类似化合物16,体外
实验显示该类似物引起神经酰胺介导的MDA2MB2231细胞凋亡。由于白藜芦醇具有抑制环氧合酶、
线粒体的三磷酸腺苷酶以及酪氨酸酶等的生物活性,Song等
[51]
根据电子排布设计合成了苯2萘衍生
物,白藜芦醇的等电子体排列化合物16对蘑菇中酪氨酸酶的抑制活性是白藜芦醇的三倍,化合物17和
[52]
μμ18的IC50分别为0149M和01034M。Kim等合成了19等化合物,但活性较差。Mu等
[53]
将双键修饰
[54]
为三键后的化合物20具有抗微管蛋白凝聚的作用。
采用刚性类似物的药物设计原理,Zhou等
将
五元杂环引入到双键中,合成了以五元杂环为基础
的化合物,其中化合物21、22对雌激素受体αΠ雌激素受体β的选择性分别达27倍和14倍。
Pagliai
也合成了47—52等化
合物,在促进血管舒张和抗氧化方面都有很好的
第7Π8期刘华臣等 白藜芦醇结构修饰及药理活性・1503・
细胞进行的体外实验表明它有较好的活性。Mai
[70]
等根据SAR合成了蛋白甲基转移酶、乙酰转移酶和脱乙酰基酶等的抑制剂,化合物56活性最佳。
[71]
Reddy等合成的类似物能促进细胞凋亡,其中57对BT20、DU145、H157、DLD1等多株细胞半数抑制浓度都达到纳摩尔级。Pandit等设计将B环中羟基修饰为甲氧基,A环中不同位置也用甲氧基修饰,考察化合物58—66对细胞PC23和MDA2MB2231的活性如表1所示
。
[72]
表1 不同衍生物对PC23和MDA2MB2231细胞的抑制活性[72]
Table1 InhibitionofPC23(A)andMDA2MB2231(B)cellsbydifferentderivates
No.[***********]
R1
3,4,5,—OCH33,4,5,—OCH32,3,4,—OCH32,4,5,—OCH32,4,5,—OCH32,4,6,—OCH32,4,6,—CH32,4,6,—C2H53,4,5,—OCH3
[73]
[72]
R2HHHHHHHHCH3
EorZEZEEZEEEE
AΠIC50nM[***********]0031
BΠIC50nM[***********]940260037
Li等
[67]
合成了白藜芦醇的二聚体结构化合物
[68]
Jung等根据查耳酮的结构,对双键改造并合成了一系列化合物,在体外进行了抗自由基实验,结果表明化合物67、68的活性是白藜芦醇的两倍。
[74]
Liou等将两环通过羰基相连,B环中引入氨基,也表现出一定活性(如69)。在许多抗肿瘤的药物中
53。Nicolaou等
将双键修饰成环后,合成了54等
[69]
化合物。Vessieres等合成了与雌激素受体结合的
55等化合物,用MCF27和MDA2MB231两株乳腺癌
・1504・
化 学 进 展
第21卷
都可以看到卤素的存在,于是就有研究者将卤素引
[75]
入到白藜芦醇双键中。Eddarir等合成了氟化的白藜芦醇(如70),并对其进行活性研究
。
究发现77与白藜芦醇具有同样的致畸变和抗氧化性,因此推断4′可能起到关键作用。Fukuhara等
[81]
在保持白藜芦醇羟基不变的条件下,合成了甲基化的化合物78—81,体外实验表明修饰后提高了抗氧化的能力并降低了遗传毒性。
Su等
[82]
报道了82、83等化合物,这些化合物对
COX21和COX22都有较好的抑制活性。白藜芦醇能
κ够抑制转录核因子NF2B的活性导致细胞凋亡。合成了一系列化合物并检测了对κα)的抑制活性,其中化NF2B和肿瘤坏死因子(TNF2Heynekamp等
[83]
合物84、85的活性相对白藜芦醇提高至100倍。Lion等
212 对白藜芦醇苯环的修饰
[84]
合成的化合物对MDAMB468乳腺癌细胞
[52]
有诱导凋亡活性。Kim等
[76]
根据构效关系设计合成
[85]
对烯键修饰的同时,研究者也试探着改变白藜芦醇苯环上取代基。Huang等
对白藜芦醇的2位
碳进行修饰,保持其他取代基位置不变,用醛基、含氮的杂环和苯环等基团修饰,在对鼻咽癌细胞增殖抑制实验中化合物71显示出最好的活性。Hauss等
[77]
的化合物对cytochromeP4501B1有选择性抑制,其中86选择性最佳。Murias等
设计合成的甲基化
和羟基化白藜芦醇衍生物,E2的抑制配21和COX22的选择COX2IC50)分别达到
在A环的4位修饰上不同长度的脂肪链,合物72,Cardile等
[39,化合物73和74表明取代基的位置也能够影响化合物的生物活
性,其中73有较好活性。诱导酶Ⅱ在癌症的起始阶段起着重要的作用,Zhang等
[78]
根据白藜芦醇的活
性,设计出甲氧基化的白藜芦醇,并评测对Ⅱ期醌还原酶的诱导活性,表明甲基化白藜芦醇增加了脂溶性和代谢的稳定性,化合物75有更好的潜在诱导醌还原酶活性,为设计出更高活性的先导化合物提供了条件。另外,丁宁等等
[80]
[79]
合成了76等化合物。
为了考察苯环上不同位置的影响,Matsuoka设计合成77并考察了与白藜芦醇的差别,研
第7Π8期刘华臣等 白藜芦醇结构修饰及药理活性・1505・
546141和719123。
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根据SAR的关系,将B环修饰为吡
啶环,同时对A环的3,5位用Mannich碱和苯氧乙酸进行修饰,对小鼠的药理活性实验表明吡啶和
Chen等
Mannich碱修饰的白藜芦醇类似物有潜在活性,如化
[86]
合物89、90、91。Botella等将B环修饰为噻吩和A
[88]
环3,5位甲氧基修饰的化合物92、93。Qu等合成了94等化合物可以作为X射线检测老性痴呆病症病人大脑中β斑块成像的探针。
由于卤素在抗癌药中的高活性,研究者不仅仅用卤素修饰双键,在苯环上也进行了修饰。Andrus等合成用氟取代羟基的类似物95,对HL60细胞有较好的增殖抑制活性。二 等芳烃受体促效剂是一种环境有毒物,研究表明能够引起一系列的疾病。DeMedina等用卤素、卤代甲基等基团取代白藜芦醇酚羟基,合成了一系列顺、反类似物,研究表明,化合物96对芳烃受体的选择性和亲合力最
[91]
好。Lee等将溴、碘等引入到两环中,合成了一系列的卤代化合物,其中化合物97具有较好的清除自
[87]
由基活性并与儿茶素相当。Botella合物98。Chang等
[92][90]
[89]
[87]
A、
列化合物。]
B3 结束语
肿瘤是一种常见病、多发病,其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病,所以新的抗癌药的开发对人类生存显得格外重要。白藜芦醇的多
种活性已经显示出它有很好的开发潜力。近年来,国内外已经对白藜芦醇进行了大量的结构修饰工作。这些研究工作主要集中在对苯环和双键的修饰,通过修饰改善了溶解性,部分化合物表现出比白藜芦醇更好的活性。通过对结构的修饰,可使研究人员对各官能团的作用和构效关系有一个更深刻的认识,为白藜芦醇衍生物的进一步研究提供更大的空间。因此,为了寻找高效低毒的白藜芦醇衍生物,研究其在生物体内的作用机理及毒性和生物活性之间的关系,进一步对白藜芦醇进行结构修饰方面的探索仍然是一项十分有价值和意义的研究工作。
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