从技术审评角度看药品的体内外相关性研究

・961・

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

C N 3421206ΠR , ISS N 100922501

E 2mail :ccpt96@21cn. com 2007S ep ;12(9) :961-964

◇专论◇

从技术审评角度看药品的体内外相关性研究

黄钦, 马玉楠

国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京100038

摘要　药物的体内外相关性(I VI VC ) 研究常用于口服固体制剂的研发, 建立相关性模型的目的是通过体外的释放度试验结果来预测药物在人体的吸收情况。近年来, 常有申报单位因产地变更或增加规格等而报送体内外相关性研究的有关资料以豁免法规要求的生物等效性试验, 本文探讨了对体内外相关性研究进行技术审评的一些主要关注点。关键词　体内外相关性; 技术审评2in , I VI VC ) , 筛选、、增加规格、上市后的变更等等。近年来, 笔者在药品审评中经常

会遇到一些申报单位因产地变更或增加规格等而报送体内外相关性研究的资料, 以豁免法规要求的生物等效性试验, 的定义, 体内外而美国FDA 药品评价和研究中心(C DER ) 则明确指出, 体内外相关性指的是用以描述某一药物缓控释制剂的体外特征(通常是药物的体外释放速率或释放程度) 与体内反应(如血浆药物浓度或吸收的药物总量) 间相关关系的一种预测性数学模型

[2]

, 如图1示

。

图1　药物制剂的体外释放曲线和体内血药浓度时间曲线

　　由此可见, 无论如何定义, 体内外相关性反映了

药物制剂的体外释放曲线与体内血药浓度2时间曲线之间的关系。一种制剂只有当体内外特征具有相关性时, 才能通过体外释放曲线预测其体内情况。建立和评价体内外相关性的主要目的就是依据体外数据预测体内药代参数, 并有可能通过检验不同制

2007209226收稿　2007210205修回

剂的体外释放度研究来替代体内生物等效性的验证。

1　体内外相关性研究的一般介绍

1. 1　分类　体内外相关性通常按其相关性的不同

分为三类。A 级相关:表示体外整个释放度Π释放时间过程与整个体内反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。B 级相关:B级体内外相关依据统计矩的原理, 将平均体外

释放时间与体内药物平均滞留时间(MRT ) 或体内平

黄钦, 男, 医学博士, 从事药品技术审评工作。

T el :[**************]6　E 2mail :huangq @cde. org. cn

・962・

均释放时间进行比较。C 级相关(包括多重C 级相关, 也有人将多重C 级相关另定为D 级相关) :C级体内外相关是建立单点的对应关系, 如体外释放度参数t50%、t90%等与药物动力学参数(如AUC , C max , T max ) 之间的关系。多重C 级相关是将一个或多个药动学参数与释放度曲线中几个时间点的药物释放量相联系的一种对应关系。

其中,A 级相关最具信息量, 多重C 级相关与A 级相关作用相当。然而, 若有可能建立多重C 级相关, 则A 级相关也有可能建立, 并且A 级相关是药品审评机构推荐的首选方法。C 级相关在处方探索初期有一定作用。B 级相关通常应用不广泛。以下

表1　药物BCS 分类与体内外相关性的可能性

BCS 分类

1234

()

主要针对A 级相关进行阐述。

1. 2　可能具有体内外相关性的药物　并非所有的药物都可以建立起体内外相关性。由于建立体内外相关性的目的是要通过体外释放行为预测药物的体内过程, 而药物在体内同时存在释放和吸收两个过程, 因此只有当体内的释放过程是整个体内过程的限速因素时, 才能与体外释放过程对应上, 才有可能建立体内外相关性。这也是体内外相关性多针对缓控释制剂而少用于普通口服制剂的原因所在。根据药物的生物药剂学(BCS ) 分类, 有助于我们理解和判断这种相关性存在的可能。表1列出了不同BCS 分类药物的体内外相关性的可能性。

溶解性高低高通透性高高低当药物的释放速率(diss olution rate ) 慢时(如缓释制剂) , 可能存在体内外相关, 可能存在相关性(, 因此相关性有限　　:已知PK 参数; 忽略胃对药物的吸收; 假定胃对药物的液体制剂和固体制剂的排空速率是一致的、恒定的; 肠道对药物吸收的通透性没有限制。1. 3　

建立A 级相关的方法　建立A 级相关, 主要有两种方法:两步法和一步法。两步法是基于反卷积分算法, 第一步通过反卷积分算出各时间点的药物体内累积吸收百分率Fa , 第二步将体外释放的数据(各时间点的累积体外释放百分率Fd ) 与体内药物吸收数据(相同的时间点的累积体内吸收百分率Fa ) 进行相关分析, 方法通常采用最小二乘法线性回归, 见图2示。相关分析可以直接对数据进行分析(一般为线性相关) , 也可以将数据经过适当的转换后分析(非线性相关) 。反卷积分法是基于稳定的线性系统分析理论(theory of linear system analysis ) 和质量平衡(Mass Balance ) 的原则为前提的, 其优点是不需要考虑房室模型的特征。另外, 如果药代特征满足理想的房室模型特征, 累积体内吸收百分率的算法可以简化, 通过Wagner 2Nels on 法(一室模型) 或Loo 2Riegelman 法(二或三房室模型) 等算出各时间点的Fa 。

一步法是基于卷积分的算法, 将体外释放度数据与血浆浓度通过卷积分方法一步建立血药浓度预

测模型, 直接比较血浆浓度的预测值与实际测定值等。

图2　建立的体内外相关性数学模型

2　技术审评的关注点

借鉴国外药品管理机构的审评经验和有关要[2～7]求, 技术审评中我们对于论证体内外存在相关性的申报资料主要关注以下方面:对体内外相关性建立过程的方法学评价和对所建相关性模型的评价。2. 1　建立体内外相关性的方法学评价　方法学评价主要包括体外释放度研究, 体内生物利用度试验研究和拟合模型的数学方法三个方面。

2. 1. 1　体外释放度研究的方法学是否正确　体内

外相关性可以通过两种释放速率设计的处方来进行研究; 但推荐使用三种或更多种释放速率设计的处

() ・963・

卷积分Π反卷积分法(conv olution Πdeconv olution ) 值得注意的是, 卷积分Π反卷积分法的应用比药代房室模型法的应用更加广泛。

相关分析通常采用最小二乘法线性回归。2. 2　对所建相关性模型的评价　一个药物声称具有良好的体内外相关性, 那么考察相关性模型最好的方法就是看其通过体外数据预测体内行为的能力如何, 因此预测能力的评价是体内外相关研究全过程中最实用和最重要的, 其是否符合要求也是技术审评中最为关注的。

体内外相关模型是否具有预测能力是采用体外释放度研究的数据按相关模型计算体内释放和吸收的数值, 作为预测值, 差异来进行评估, 1　。外部预测能力评估指用非建模的制剂处方的数据进行验证。

外部预测能力的评估主要用于:内部预测评估的误差不符合要求时; 仅用两种释药速率的处方建立了体内外相关性时; 及在研究治疗窗指数窄的药物时等。

按照优先顺序排列, 用以评估外部预测能力的制剂处方主要为:

■具有与建立体内外相关性模型时所用制剂处方不同释药速率的处方, 其释药速率可以在建模用制剂处方的释药速率范围内, 但也可以在此范围外(以了解预测能力的范围) 。

■具有与建立模型时所用制剂处方相同或类似释药速率的处方, 这些处方在制备过程中略有不同(如处方组成、工艺、设备、生产场地等) 。

■生产过程中无变化而来自另一生产批的处方, 这些处方与建模时所用处方具有相同或类似的释药速率。2. 2. 2　内、外部预测能力的评估指标　评估指标是C max 和AUC 的预测误差(%PE) , 按照以下公式计算:

C max :[(C max 实测-C max 预测) ΠC max 实测]×100AUC :[(AUC 实测-AUC 预测) ΠAUC 实测]×100

方, 如快速释放、中速释放、慢速释放处方; 只有当药

物的体外释放度与测试条件无关(如释放介质, 搅拌速度,pH 值等) 时可以仅使用一种释放速率的处方来进行研究。体外释放度测定方法可以参照美国药典介绍的方法, 推荐使用I 法(篮法) 或II 法(桨法) , 常用转速为100r Πmin (篮法) 或50～75r Πmin (桨法) 。溶出介质为水性介质, 首选纯水或pH 值不超过6. 8的缓冲溶液作为溶出介质, 若采用pH 值超过6. 8的缓冲溶液作为溶出介质, 应提供足够的实验数据阐述理由和依据。对于溶解性差的药物, 可适当加入表面活性剂(例如1%的十二烷基磺酸钠) 。通常情况下, 不推荐使用非水溶剂以及乙醇2水混合溶剂, 除非有充分证据表明使用水性介质的种种尝试均不成功。体外释放度研究的方法应能够显示不同处方之间的差别。此外注意以下几点要求:

用样品应为相同生产批, 批号相同位, C V )

间标尺, 若使用不同的时间标尺, 意味着体内外相关性的依据不足。2. 1. 2　体内生物利用度研究的方法学是否正确　

■

生物利用度研究应符合生物利用度指导原则的一般要求, 不但要确证生物样品分析方法的准确性和可靠性, 还要注意以下几点:

■建议在具有交叉设计的同一试验研究中进行不同释放速率的几种处方的对比, 参比制剂可以为同种药品的口服溶液、注射液、速释的普通制剂。

■病例数n ≥6, 一般为6～36人。■通常在禁食条件下服药。当受试药物不适合时, 可在进餐条件下服药。

■研究的样品其活性成分与体外释放度试验样品的活性成分一致, 与体外释放度试验研究样品的批号一致。2. 1. 3　模型拟合所用的数学方法是否合理　对每个受试者和每个处方从血浆药物浓度估计药物的体内释放和吸收情况, 通常采用的数学方法有:

模型依赖法:　一室模型:Wagner2Nels on 法　二房室模型:Loo2Riegelman 法等■非模型法:

■

2. 2. 3　可被接受具有体内外相关性的判断标准为

　内部预测能力要求C max 及AUC 的各制剂处方%PE 的平均值≤10%, 且每个制剂处方的%PE ≤15%; 外部预测能力要求C max 和AUC 的各制剂处

・964・

方%PE的平均值≤10%, 若%PE在10%～20%之间, 则无结论性判断, 还需继续外部预测检验; 若%PE >20%通常意味着预测能力不足。

如果以上各方面均符合要求, 则可以判定该药物具有体内外相关性, 但需要特别指出的是:若以体内外相关性研究资料来申请豁免生物等效性研究时, 尚须提供拟上市制剂与原上市制剂间的体外释放度比较研究资料(具体要求参见有关指导原则) , 只有体外比较研究符合要求, 且相似因子f 2≥50时方可认可。

()

的强度越高, 但并不直接反映其预测能力, 而相关性

数学模型预测能力的评价也是技术审评中最重要的关注点。

4　小结

总之, 随着我国医药研发水平的发展和提高, 已有越来越多的国内企业已经或逐步认识到体内外相关性研究的重要性, 而符合审评要求的体内外相关性研究资料可以支持某些情况下的免除生物等效性研究申请, 并可以大大地节省了研发成本和注册时间。

参考文献

1　USP 282NF 23, G eneral Charpters :In Vitro And In

Vivo Evaluation O f D osage F 2　FDA. G for Release Oral D osage

:, , of In Vitro Π].1997. http :ΠΠw w w. fda. Πpd f 3for Industry :Scaleup and P ost Approval Chang 22Release (S UPAC 2IR ) [E B ].N ovember. 1995. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Πcmc5. pd f 4　FDA. G uidance for Industry :Scaleup and P ost Approval Chang 2es 2M odified Release (S UPAC 2MR ) [E B ].Oct. 1997. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Π1214fnl. pd f

5　FDA. G uidance for Industry :Diss olution T esting of Immediate

Release S olid D osage F orms[E B ].August. 1997. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Π1713bp1. pd f 6　FDA. G uidance for Industry :Bioavailability and Bioequivalence

S tudies for Orally Administered Drug Products 2G eneral C onsider 2ations [E B ].March. 2003. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguid 2ance Π5356fnl. pd f 7　FDA. G uidance for Industry :Waiver of In Vivo Bioavailability

and Bioequivalence S tudies for Immediate 2Release S olid Oral D osage F orms Based on a Biopharmaceutics Classification System [E B ].August. 2000. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Π3618fnl. pd f

3　审评中的常见问题

3. 1　提供的申报资料不充分　申报资料仅提供综

述性资料, 而未提供详细的研究数据和报告, 经常见到申报资料提供不全的情况, 这也不是此类申报所特有, 而是所有注册申报资料的通病, 特别是国内企业尤为突出, 仅报送结果和结论, 细论证报告。, 误了审评进度和时间。3. 2　究数据, , , 相互间逻辑混乱, , 缺乏环环相扣的论证思路。3. 3　没有预测性能力的检验　没有预测能力的检验是最为常见的问题, 建立相关性模型并不是体内外相关性研究的目的, 研究的目的应该是其具有高度的预测能力, 因此对体内外相关模型的预测能力的检验是最重要的。常见到错误地以线性模型的相关系数的统计学显著性检验来取代模型预测能力的检验。其实相关系数越大, 只能表明存在相关关系

In vitro 2in vivo correlation (IVIVC ) :perspectives from CDE revie w er

HUANG Qin , MA Y u 2nan

Center For Drug Evaluation , State Food And Drug Administration , Beijing 100038, China

ABSTRACT :The in vitro 2in vivo correlation (I VI VC ) m odel is often established for the oral s olid extended re 2lease drug product development in order to predict accu 2rately and precisely the expected bioavailability character 2istics for the product from diss olution profile characteris 2tics study. In the past several years , C DE occasionally received I VI VC documents for applying waiver of in vivo bioequivalence study when it is necessary to document bioequivalence because of post 2approval changes (e. g. ,

formulation , strength , manu facturing site changes , etc. ) . This paper discussed the key points in the I VI VC development program and introduced the considerations from C DE perspective in reviewing these applications. KE Y WOR DS 　in vitro 2in vivo correlation ; drug evalu 2ation

本文编辑:余文涛　李娟

・961・

中国临床药理学与治疗学

中国药理学会主办

C N 3421206ΠR , ISS N 100922501

E 2mail :ccpt96@21cn. com 2007S ep ;12(9) :961-964

◇专论◇

从技术审评角度看药品的体内外相关性研究

黄钦, 马玉楠

国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京100038

摘要　药物的体内外相关性(I VI VC ) 研究常用于口服固体制剂的研发, 建立相关性模型的目的是通过体外的释放度试验结果来预测药物在人体的吸收情况。近年来, 常有申报单位因产地变更或增加规格等而报送体内外相关性研究的有关资料以豁免法规要求的生物等效性试验, 本文探讨了对体内外相关性研究进行技术审评的一些主要关注点。关键词　体内外相关性; 技术审评2in , I VI VC ) , 筛选、、增加规格、上市后的变更等等。近年来, 笔者在药品审评中经常

会遇到一些申报单位因产地变更或增加规格等而报送体内外相关性研究的资料, 以豁免法规要求的生物等效性试验, 的定义, 体内外而美国FDA 药品评价和研究中心(C DER ) 则明确指出, 体内外相关性指的是用以描述某一药物缓控释制剂的体外特征(通常是药物的体外释放速率或释放程度) 与体内反应(如血浆药物浓度或吸收的药物总量) 间相关关系的一种预测性数学模型

[2]

, 如图1示

。

图1　药物制剂的体外释放曲线和体内血药浓度时间曲线

　　由此可见, 无论如何定义, 体内外相关性反映了

药物制剂的体外释放曲线与体内血药浓度2时间曲线之间的关系。一种制剂只有当体内外特征具有相关性时, 才能通过体外释放曲线预测其体内情况。建立和评价体内外相关性的主要目的就是依据体外数据预测体内药代参数, 并有可能通过检验不同制

2007209226收稿　2007210205修回

剂的体外释放度研究来替代体内生物等效性的验证。

1　体内外相关性研究的一般介绍

1. 1　分类　体内外相关性通常按其相关性的不同

分为三类。A 级相关:表示体外整个释放度Π释放时间过程与整个体内反应的时间过程如血浆药物浓度或吸收的药物数量之间的点点对应关系。B 级相关:B级体内外相关依据统计矩的原理, 将平均体外

释放时间与体内药物平均滞留时间(MRT ) 或体内平

黄钦, 男, 医学博士, 从事药品技术审评工作。

T el :[**************]6　E 2mail :huangq @cde. org. cn

・962・

均释放时间进行比较。C 级相关(包括多重C 级相关, 也有人将多重C 级相关另定为D 级相关) :C级体内外相关是建立单点的对应关系, 如体外释放度参数t50%、t90%等与药物动力学参数(如AUC , C max , T max ) 之间的关系。多重C 级相关是将一个或多个药动学参数与释放度曲线中几个时间点的药物释放量相联系的一种对应关系。

其中,A 级相关最具信息量, 多重C 级相关与A 级相关作用相当。然而, 若有可能建立多重C 级相关, 则A 级相关也有可能建立, 并且A 级相关是药品审评机构推荐的首选方法。C 级相关在处方探索初期有一定作用。B 级相关通常应用不广泛。以下

表1　药物BCS 分类与体内外相关性的可能性

BCS 分类

1234

()

主要针对A 级相关进行阐述。

1. 2　可能具有体内外相关性的药物　并非所有的药物都可以建立起体内外相关性。由于建立体内外相关性的目的是要通过体外释放行为预测药物的体内过程, 而药物在体内同时存在释放和吸收两个过程, 因此只有当体内的释放过程是整个体内过程的限速因素时, 才能与体外释放过程对应上, 才有可能建立体内外相关性。这也是体内外相关性多针对缓控释制剂而少用于普通口服制剂的原因所在。根据药物的生物药剂学(BCS ) 分类, 有助于我们理解和判断这种相关性存在的可能。表1列出了不同BCS 分类药物的体内外相关性的可能性。

溶解性高低高通透性高高低当药物的释放速率(diss olution rate ) 慢时(如缓释制剂) , 可能存在体内外相关, 可能存在相关性(, 因此相关性有限　　:已知PK 参数; 忽略胃对药物的吸收; 假定胃对药物的液体制剂和固体制剂的排空速率是一致的、恒定的; 肠道对药物吸收的通透性没有限制。1. 3　

建立A 级相关的方法　建立A 级相关, 主要有两种方法:两步法和一步法。两步法是基于反卷积分算法, 第一步通过反卷积分算出各时间点的药物体内累积吸收百分率Fa , 第二步将体外释放的数据(各时间点的累积体外释放百分率Fd ) 与体内药物吸收数据(相同的时间点的累积体内吸收百分率Fa ) 进行相关分析, 方法通常采用最小二乘法线性回归, 见图2示。相关分析可以直接对数据进行分析(一般为线性相关) , 也可以将数据经过适当的转换后分析(非线性相关) 。反卷积分法是基于稳定的线性系统分析理论(theory of linear system analysis ) 和质量平衡(Mass Balance ) 的原则为前提的, 其优点是不需要考虑房室模型的特征。另外, 如果药代特征满足理想的房室模型特征, 累积体内吸收百分率的算法可以简化, 通过Wagner 2Nels on 法(一室模型) 或Loo 2Riegelman 法(二或三房室模型) 等算出各时间点的Fa 。

一步法是基于卷积分的算法, 将体外释放度数据与血浆浓度通过卷积分方法一步建立血药浓度预

测模型, 直接比较血浆浓度的预测值与实际测定值等。

图2　建立的体内外相关性数学模型

2　技术审评的关注点

借鉴国外药品管理机构的审评经验和有关要[2～7]求, 技术审评中我们对于论证体内外存在相关性的申报资料主要关注以下方面:对体内外相关性建立过程的方法学评价和对所建相关性模型的评价。2. 1　建立体内外相关性的方法学评价　方法学评价主要包括体外释放度研究, 体内生物利用度试验研究和拟合模型的数学方法三个方面。

2. 1. 1　体外释放度研究的方法学是否正确　体内

外相关性可以通过两种释放速率设计的处方来进行研究; 但推荐使用三种或更多种释放速率设计的处

() ・963・

卷积分Π反卷积分法(conv olution Πdeconv olution ) 值得注意的是, 卷积分Π反卷积分法的应用比药代房室模型法的应用更加广泛。

相关分析通常采用最小二乘法线性回归。2. 2　对所建相关性模型的评价　一个药物声称具有良好的体内外相关性, 那么考察相关性模型最好的方法就是看其通过体外数据预测体内行为的能力如何, 因此预测能力的评价是体内外相关研究全过程中最实用和最重要的, 其是否符合要求也是技术审评中最为关注的。

体内外相关模型是否具有预测能力是采用体外释放度研究的数据按相关模型计算体内释放和吸收的数值, 作为预测值, 差异来进行评估, 1　。外部预测能力评估指用非建模的制剂处方的数据进行验证。

外部预测能力的评估主要用于:内部预测评估的误差不符合要求时; 仅用两种释药速率的处方建立了体内外相关性时; 及在研究治疗窗指数窄的药物时等。

按照优先顺序排列, 用以评估外部预测能力的制剂处方主要为:

■具有与建立体内外相关性模型时所用制剂处方不同释药速率的处方, 其释药速率可以在建模用制剂处方的释药速率范围内, 但也可以在此范围外(以了解预测能力的范围) 。

■具有与建立模型时所用制剂处方相同或类似释药速率的处方, 这些处方在制备过程中略有不同(如处方组成、工艺、设备、生产场地等) 。

■生产过程中无变化而来自另一生产批的处方, 这些处方与建模时所用处方具有相同或类似的释药速率。2. 2. 2　内、外部预测能力的评估指标　评估指标是C max 和AUC 的预测误差(%PE) , 按照以下公式计算:

C max :[(C max 实测-C max 预测) ΠC max 实测]×100AUC :[(AUC 实测-AUC 预测) ΠAUC 实测]×100

方, 如快速释放、中速释放、慢速释放处方; 只有当药

物的体外释放度与测试条件无关(如释放介质, 搅拌速度,pH 值等) 时可以仅使用一种释放速率的处方来进行研究。体外释放度测定方法可以参照美国药典介绍的方法, 推荐使用I 法(篮法) 或II 法(桨法) , 常用转速为100r Πmin (篮法) 或50～75r Πmin (桨法) 。溶出介质为水性介质, 首选纯水或pH 值不超过6. 8的缓冲溶液作为溶出介质, 若采用pH 值超过6. 8的缓冲溶液作为溶出介质, 应提供足够的实验数据阐述理由和依据。对于溶解性差的药物, 可适当加入表面活性剂(例如1%的十二烷基磺酸钠) 。通常情况下, 不推荐使用非水溶剂以及乙醇2水混合溶剂, 除非有充分证据表明使用水性介质的种种尝试均不成功。体外释放度研究的方法应能够显示不同处方之间的差别。此外注意以下几点要求:

用样品应为相同生产批, 批号相同位, C V )

间标尺, 若使用不同的时间标尺, 意味着体内外相关性的依据不足。2. 1. 2　体内生物利用度研究的方法学是否正确　

■

生物利用度研究应符合生物利用度指导原则的一般要求, 不但要确证生物样品分析方法的准确性和可靠性, 还要注意以下几点:

■建议在具有交叉设计的同一试验研究中进行不同释放速率的几种处方的对比, 参比制剂可以为同种药品的口服溶液、注射液、速释的普通制剂。

■病例数n ≥6, 一般为6～36人。■通常在禁食条件下服药。当受试药物不适合时, 可在进餐条件下服药。

■研究的样品其活性成分与体外释放度试验样品的活性成分一致, 与体外释放度试验研究样品的批号一致。2. 1. 3　模型拟合所用的数学方法是否合理　对每个受试者和每个处方从血浆药物浓度估计药物的体内释放和吸收情况, 通常采用的数学方法有:

模型依赖法:　一室模型:Wagner2Nels on 法　二房室模型:Loo2Riegelman 法等■非模型法:

■

2. 2. 3　可被接受具有体内外相关性的判断标准为

　内部预测能力要求C max 及AUC 的各制剂处方%PE 的平均值≤10%, 且每个制剂处方的%PE ≤15%; 外部预测能力要求C max 和AUC 的各制剂处

・964・

方%PE的平均值≤10%, 若%PE在10%～20%之间, 则无结论性判断, 还需继续外部预测检验; 若%PE >20%通常意味着预测能力不足。

如果以上各方面均符合要求, 则可以判定该药物具有体内外相关性, 但需要特别指出的是:若以体内外相关性研究资料来申请豁免生物等效性研究时, 尚须提供拟上市制剂与原上市制剂间的体外释放度比较研究资料(具体要求参见有关指导原则) , 只有体外比较研究符合要求, 且相似因子f 2≥50时方可认可。

()

的强度越高, 但并不直接反映其预测能力, 而相关性

数学模型预测能力的评价也是技术审评中最重要的关注点。

4　小结

总之, 随着我国医药研发水平的发展和提高, 已有越来越多的国内企业已经或逐步认识到体内外相关性研究的重要性, 而符合审评要求的体内外相关性研究资料可以支持某些情况下的免除生物等效性研究申请, 并可以大大地节省了研发成本和注册时间。

参考文献

1　USP 282NF 23, G eneral Charpters :In Vitro And In

Vivo Evaluation O f D osage F 2　FDA. G for Release Oral D osage

:, , of In Vitro Π].1997. http :ΠΠw w w. fda. Πpd f 3for Industry :Scaleup and P ost Approval Chang 22Release (S UPAC 2IR ) [E B ].N ovember. 1995. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Πcmc5. pd f 4　FDA. G uidance for Industry :Scaleup and P ost Approval Chang 2es 2M odified Release (S UPAC 2MR ) [E B ].Oct. 1997. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Π1214fnl. pd f

5　FDA. G uidance for Industry :Diss olution T esting of Immediate

Release S olid D osage F orms[E B ].August. 1997. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Π1713bp1. pd f 6　FDA. G uidance for Industry :Bioavailability and Bioequivalence

S tudies for Orally Administered Drug Products 2G eneral C onsider 2ations [E B ].March. 2003. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguid 2ance Π5356fnl. pd f 7　FDA. G uidance for Industry :Waiver of In Vivo Bioavailability

and Bioequivalence S tudies for Immediate 2Release S olid Oral D osage F orms Based on a Biopharmaceutics Classification System [E B ].August. 2000. http :ΠΠw w w. fda. g ov Πcder Πguidance Π3618fnl. pd f

3　审评中的常见问题

3. 1　提供的申报资料不充分　申报资料仅提供综

述性资料, 而未提供详细的研究数据和报告, 经常见到申报资料提供不全的情况, 这也不是此类申报所特有, 而是所有注册申报资料的通病, 特别是国内企业尤为突出, 仅报送结果和结论, 细论证报告。, 误了审评进度和时间。3. 2　究数据, , , 相互间逻辑混乱, , 缺乏环环相扣的论证思路。3. 3　没有预测性能力的检验　没有预测能力的检验是最为常见的问题, 建立相关性模型并不是体内外相关性研究的目的, 研究的目的应该是其具有高度的预测能力, 因此对体内外相关模型的预测能力的检验是最重要的。常见到错误地以线性模型的相关系数的统计学显著性检验来取代模型预测能力的检验。其实相关系数越大, 只能表明存在相关关系

In vitro 2in vivo correlation (IVIVC ) :perspectives from CDE revie w er

HUANG Qin , MA Y u 2nan

Center For Drug Evaluation , State Food And Drug Administration , Beijing 100038, China

ABSTRACT :The in vitro 2in vivo correlation (I VI VC ) m odel is often established for the oral s olid extended re 2lease drug product development in order to predict accu 2rately and precisely the expected bioavailability character 2istics for the product from diss olution profile characteris 2tics study. In the past several years , C DE occasionally received I VI VC documents for applying waiver of in vivo bioequivalence study when it is necessary to document bioequivalence because of post 2approval changes (e. g. ,

formulation , strength , manu facturing site changes , etc. ) . This paper discussed the key points in the I VI VC development program and introduced the considerations from C DE perspective in reviewing these applications. KE Y WOR DS 　in vitro 2in vivo correlation ; drug evalu 2ation

本文编辑:余文涛　李娟