常染色体显性多囊肾病发病机 制、诊断及治疗
梅长林 解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科
肾囊肿定义
肾小球囊至集合管任一节段发生局部扩张， 直徑≥200μm，即称为肾囊肿。当囊肿直徑长至 6mm大小时，即与肾单位脱离，形成独立的封闭 囊腔。
表1. 囊肿性肾脏疾病的分类
遗传性 常染色体显性遗传 常染色体显性多囊肾病 Von Hippel-Lindau disease(VHL病) 结节硬化症 成人型髓质囊性病 常染色体隐性遗传 常染色体隐性多囊肾病 青年型肾消耗病 其他伴肾囊肿的罕见综合征 X-连锁 口-面-指综合征Ⅰ型 非遗传性 发育异常性 髓质海面肾 肾囊性发育不良 多囊性发育不良 下尿道梗阻相关性囊性发育不良 弥漫性囊性发育不良 获得性 单纯性肾囊肿 低钾性囊肿病 获得性囊肿病
表2. 遗传性囊肿性肾脏疾病
疾 病 遗传 显性 显性 隐性 显性 隐性 人染色体 16p13.3 4q21-q23 6p12-p21.1 1q21 2q13 3p25-3p26 9q34 16p13.3 17 12 6 小鼠染色体 17 5 OMIM*登记号 601313 173910 263200 174000 256100 193300 191100 191092 143400 ADPKD(PKD1) ADPKD(PKD2) ARPKD 髓质囊性肾病 肾消耗病
Von Hippel-Lindou 显性 结节硬化症(TSC1) 结节硬化症(TSC2) 多囊性肾发育不全 显性 显性
家族性 6p
常染色体显性多囊肾病
( autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD流行病学
ADPKD是最常见的遗传性肾病，人群发病率 1/400~1/1000，我国约有150万人患此病，全世界患者大 约有1350万。ADPKD占终末期肾衰病因5~10%。病变累 及多个脏器系统。可发生于任何年龄。
2004年末上海市3816例透析病人(3362 例血透, 454 例腹透) 原发病分布
33.1% 43.0%
CGN DN BNS PKD
5.0% 7.0% 12.2%
Others and unknown
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
病因及遗传学
病因： 遗传≥60%，自发性突变≤40%
1957年，Dalgaard随访284例病人及其家系，首次提出多囊 肾病是一种常染色体显性遗传性疾病。其特点有： (1) 患者多为杂合子 (2) 代代发病 (3) 男女发病相等 (4) 1/2子代发病 (5) 致病基因外显率为100%
I
II III
一ADPKD家系
分子遗传
PKD2
PKD1
ADPKD 基因的染色体定位
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理及病理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
PKD1 （16p13.3）
PKD2（4q22~23）
ADPKD的发病机制 基因克隆
肾囊肿形成过程
分子发病机制
多囊肾病的囊肿形成
囊肿上皮细胞分泌液体进入囊腔示意图
生 长 因 子 （ TGF-α 、 EGF 、 PDGF 、 TGF-β、aFGF、bFGF、IGF-1） 趋
化因子（IL-8、MCP-1）、骨调素 细胞因子（TNF-、IL-1、IL-2、IL-6） ATP、cAMP 活性脂（CAF、lactosylceramide） MMPs、TIMPs、溶酶体酶 肾素、内皮素
表皮细胞增生 细胞凋亡
液体分泌 二次打击
间质炎症 基质积聚
小管阻塞
血管硬化
ADPKD的病理生理
ADPKD病理
肾脏肿大、变形。从皮质到髓质充满大小不等圆 形囊肿，小的肉眼几乎看不到，大的直径数厘米。双肾 可重达4,000克以上，通常每侧肾平均500 ~ 1000克。每 侧肾超过500克可有临床症状，超过1000克开始出现肾 功能不全。
多囊肾
正常肾脏
ADPKD病理
根据起源肾小管节段不同，分为近端囊肿和远端囊肿 近端囊肿起源于近端小管，与肾小管及肾小球囊相通， 囊肿液各种物质浓度与肾小球囊原尿相似。 远端囊肿起源于远端肾小管，与肾小管不相通。囊肿液 各种物质浓度与原尿不同。提示溶质经上皮转运。 囊肿与囊肿之间有多少不等的组织，亦有肾小球硬化， 肾小管萎缩，间质纤维化等。
常染色体显性多囊肾病
( autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD的临床表现
肾脏表现： 形态、功能、激素分泌、并发症。 肾外表现： 胃肠道、心血管、生殖系统、其他
颅内动脉瘤
二尖瓣脱垂 肝脏囊肿 腹壁疝 前列腺囊肿 肾脏囊肿
ADPKD的临床表现
ADPKD的肾脏形态及功能改变
肾脏表现 形态改变 肾囊肿 肾腺瘤 囊肿钙化 功能改变 肾脏浓缩功能减退 尿枸橼酸排泄降低 尿酸化功能受损 100% 67% 未明 100% 21% 常见 发生率
ADPKD肾脏分泌激素的改变
肾脏表现 肾素分泌增加 促红素产生增加 发生率 见于所有高血压病人 终末期肾衰病人
ADPKD的肾脏并发症
并发症 高血压 血尿/出血 急、慢性疼痛 泌尿系感染 肾结石 肾功能衰竭 发生率 >80% ESRD 50% 60% 常见 20% 45% (60岁时)
ADPKD的消化道表现
消化道表现 肝囊肿 胆管癌 先天性肝纤维化 胰腺囊肿 结肠憩室 发生率 ~50% 罕见 罕见 ~10% 80% (ESRD)
ADPKD的心血管及生殖系统并发症
临床表现 心血管 心瓣膜异常 颅内动脉瘤 胸或腹主动脉瘤 生殖系统 卵巢囊肿 睾丸囊肿 精囊囊肿 未明 未明 未明 26% 5-10% 未明 发生率
PKD1与PKD2基因突变表现型
基因
PKD1
46 11
18 10
9 0
57 69
PKD2
Parfrey er al. N. Engl. J. Med. 323:1085,1990
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD诊断与鉴别诊断
一、确定诊断
1. 家族史 2. 影像学检查 肾脏B超检查：快速、
价廉，非创伤性可同时检查多个脏器。 诊断标准：双侧肾脏至少存在三个或三个以上的囊肿，每侧肾脏至少 有一个囊肿。诊断的假阴性率与年龄有关。 年龄 10岁 20岁 30岁 假阴性率(%) 46 28 14 ● CT及MRI检查较B超敏感，可发现更小囊肿。 3. 连锁分析 条件 (1) 家系成员必须明确诊断 (2) 标记物基因与ADPKD基因之间的距离要小， 这样可降低有丝分裂时重组率。 4. 微卫星灶多态性分析 —ACACACACACACAC……—
ADPKD临床诊断标准
主要标准 肾脏皮髓质弥漫散布无数充满液体的囊肿 有明确的多囊肾病家族遗传病史 次要标准 多囊肝 肾功能不全 腹壁疝 心瓣膜疾病 胰腺囊肿 脑动脉瘤 精囊腺囊肿 眼睑下垂
ADPKD诊断与鉴别诊断
二、症状前诊断
目的：(1) 检测ADPKD家系患者，提供遗传学咨询和随访 (2) 让ADPKD家系健康人放心 用途：(1) 年龄18岁以上，能理解检测意义，并主动要求者 (2) 将要成为亲戚供肾者 (3) 年龄虽
方法：B超、CT、基因连锁分析
ADPKD诊断与鉴别诊断
三、鉴别诊断
(一)与非遗传性肾囊肿疾病鉴别 1. 多囊性肾发育不良： 在婴幼儿常见，如双肾累及，患儿常 早期夭折；单侧累及，患儿可长至成人。但患肾无排泄功 能，容易区别。 2. 多房性囊性肾病： 罕见肾脏肿瘤，放射学上表现为节段性 肿瘤。 3. 单纯性肾囊肿： 肾脏不增大，囊肿虽大，但周围不伴小囊 肿，分布在任一肾脏，偶肝囊肿。
CT强化扫描示右肾单纯性囊肿
ADPKD诊断与鉴别诊断
4.
多发性肾盂旁囊肿 B超检查可鉴别。
5. 髓质海绵肾 髓质集合管呈小的囊性扩张，放射学表现 与ADPKD不同。 6. 获得性肾囊肿 发生于慢性肾衰竭或维持性血透病人， 发生率同血透时间相关。透析时间少于三年者发生率 为44%，超过三年者达75%，超过八年者为92%。
静脉肾盂造影
右肾乳头区髓质集合管多个球形或卵园形扩张，呈花束状
大体标本
一10年血透患者，肾脏重约320g，双肾有多灶性肾细胞癌
ADPKD诊断与鉴别诊断
(二)与遗传性多囊肾病鉴别
1.
常染色体隐性多囊肾病： 患者为纯合子，父母为杂合 子，隔代发病，子代患病机会为25%。患儿除肾脏对 称性增大，皮质充满直径1-2mm小囊肿外，还有肝、 脾肿大，门脉高压症表现，肝活检示门管纤维化，胆 管发育不全，扩张和增生。
大体标本
一ARPKD儿童肾切除标本，肾髓质囊肿和集合管扩张
组织学改变
迟发ARPKD肾脏，髓质集合管显著扩张
组织学改变
先天性肝纤维化，门脉区胆管扩张，扭曲，门静脉发育不 全，广泛纤维化
ADPKD诊断与鉴别诊断
(二)与遗传性多囊肾病鉴别
1. 常染色体隐性多囊肾病： 2. 结节
性硬化症： 常染色体显性遗传，30%发生肾囊肿， 表现为腰背痛，血尿、腹膜后出血，高血压及肾衰。 但该病有皮脂腺瘤、智能低下及癫痫为三大主要表现， 可于ADPKD鉴别。
结节性硬化症大体标本 一60岁女性病人肾脏剖面显示血管平滑肌脂肪瘤
CT检查
肾脏显示双肾血管平滑肌脂肪瘤
组织学改变
结节性硬化症，光镜显示血管平滑肌脂肪瘤含有脂肪组织， 在异常血管壁上有纺锤形平滑肌样细胞
TSC组织学改变
组织学改变
结节硬化症，光镜显示囊肿衬里上皮由大嗜酸性细胞组成
ADPKD诊断与鉴别诊断
(二)与遗传性多囊肾病鉴别
1. 常染色体隐性多囊肾病 2. 结节性硬化症 3. Von Hipple-Lindau’s病：
为常染色体显性遗传，肾囊肿
发生率为76%，但该病主要病变为视网膜血管瘤， 小脑或血管细胞瘤，表现为头痛、眼球震颤、共济 失调、颅内高压，而囊肿临床表现轻微。
肾脏囊肿性疾病的鉴别及诊断思路
肾囊肿 询问家族遗传病史
有 遗传性
遗传特征
无 非遗传性
年龄
AD
合并肿瘤
AR
门脉纤维化
X-连锁
青年
中老年
无
错构瘤 肾细胞癌 有 嗜铬细胞瘤 ARPKD
无
口-面-指 髓质 肾囊性 单纯性 获得性 综合征Ⅰ型 海绵肾 发育不良 肾囊肿 肾囊肿
ADPKD TSC VHL病
JN
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD治疗
一、一般治疗
(一)控制高血压
高血压是ADPKD早期常见表现，13~20%病人以高血压就诊。高血压 发生率随肾功能下降而增高。 Ccr(ml/min) 高血压发生率(%) ≥90 33 50~89 51 10~49 64 10 82
高血压发生机制：水钠潴留，小管异常，血管受压或牵拉 高血压治疗：早期控制很重要，限盐，抗高血压药
ADPKD治疗
(二) 注意饮食 避免任何咖啡因食物，包括咖 啡、茶、可可、巧克力以及阿斯匹林 (三) 适当运动、 避免外伤 (四) 定期随访
二、并发症的治疗
(一)季肋部或腹部疼痛
发生率50 ~ 60%，20 ~ 30%以季肋部或腹部疼痛为主诉 就医。疼痛频率随年龄和囊肿体积增加而加重 急性疼痛提示囊内出血，血凝块或结石梗阻以及感染。 慢性疼痛的治疗：
1. 对止痛剂反应差 2. 经皮穿刺抽吸囊肿液 3. 去顶减压术
(二)出血
发生率30 ~ 50%，15 ~ 20%病人以眼观血尿就诊。 血尿与肾脏长径有关，15cm 血尿发生率43% 血尿原因： 囊肿壁血管破裂，结石
血尿的治疗：卧床休息，血管栓塞，单侧肾切除
(三)感染
发生率： 男性19%，女性68%
感染途径：上行性感染 诊断： ADPKD病人发热时，肾脏 感 是第一考虑诊断
表1.ADPKD病人发热的主要原因
肾脏感染：肾脏上集合系统感染
，肾囊肿感染 由结石梗阻或凝块引起肝囊肿感染 伴胆道扩张的胆管炎 结肠憩室炎 血透病人动静脉瘘感染(通常金黄色葡萄球菌) 偶尔，二尖瓣脱垂伴心内膜炎 其他细菌或病毒感染，如常见呼吸道感染，或透析病人
血、尿细菌培养
CT检查示感染囊肿内容物不均一，囊肿壁 不规则增厚
111铟标记白细胞闪烁摄像对诊断囊肿感染
有价值 B超或CT引导下可疑囊肿穿刺作细菌涂片 或培养
治疗：
抗生素进入感染囊肿有三条主要途径： (1) 肾小球滤过 (2) 近端小管主动分泌 (3) 依赖于抗生素脂溶性特性，经囊壁弥散 肾囊肿感染时，既要选择水溶性，又要选择脂溶性抗生素 水溶性：氨苄青霉素，氨基苷类，第二、三代头孢菌素 脂溶性：复方新诺明，环丙沙星，氯霉素和甲硝唑
(四) 结石
发生率：10~34%。57%结石为尿酸盐。 50%病人无症状。 治疗：鼓励病人多饮水，泌尿系内窥镜 体外震波碎石术，20%结石需手术治疗
(五)颅内动脉瘤
年龄18-35岁 有颅内动脉瘤家族史 磁共振血管造影 (-) 5年后重复 (+) 血管造影 ≤6mm颅内 动脉瘤 2年后复查 >6mm颅内 动脉瘤 治疗
颅内动脉血管造影
三、肾功能衰竭的治疗
到60岁时，大约45%病人发生肾功能衰竭。一般 76%病人在40~59岁开始透析。3%病人在40岁之前开始 透析，21%病人60岁以后开始透析
决定肾衰进展的因素：
(1) 肾囊肿生长速率 (2) 高血压 (3) 感染 (4) 饮食 (5) 性别，男性发生肾衰较女性平均早6年 (6) 妊娠，三次以上的妊娠加快肾衰进展
ADPKD的替代治疗
一、血液透析 首选 五年存活率为77% 二、肾脏移植 五年存活率为79%
ADPKD病人肾脏移植前的准备 1. 年龄
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
研究进展
发病机制：纤毛与多囊肾病 治疗 加压素受体拮抗剂 雷帕霉素 罗格列酮 ……
肾脏纤毛与肾囊肿性疾病
1999年，Barr等首先在秀丽隐杆线虫纤毛中发现 了与多囊肾病相关蛋白(PC-1，PC-2，polais)高度 同源的几种蛋白Lov-1, OSM-5 。 2000年，Pazour等首先在Tg737orpk小鼠中发现纤 毛装配缺陷可导致多囊肾病。
Nature, 1999, 401: 386-389. J Cell Biol, 2000, 151: 709-718
Tg737orpk小鼠
IFT相关蛋白突变可引起纤毛短缩及多囊肾病发生
Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(11):813-25
PC-1，PC-2定位于肾小管细胞纤毛上
JASN, 2002, 13: 2508-2516. Curr Biol, 2002, 12: R378-380
肾脏初级纤毛的功能
机械感受器 化学感受器 参与细胞周期及分裂
Nat Genet, 2003,
33: 113-114. Lab Invest, 2005, 85: 452-463 Kidney Int, 2005, 67: 1234-1247 Curr Opin Genet Dev, 2005, 15: 308-14.
纤毛致病学说模式图
Physiology (Bethesda), 2004, 19: 225-230
ADPKD的治疗对策
基因替代治疗是否可行？ 增加摄水量能否延缓多囊肾病进展？ 血管加压素V2受体（VPV2R）拮抗剂 雷帕霉素
血管加压素V2受体拮抗剂
cAMP激活是多囊肾病病理生理过程中的核心环节。 VPV2RA具有下调cAMP，抑制B-Raf和ERK活化作用。 临床上已应用于治疗顽固性心衰、肝硬化及SIADH病人。 主要副作用是口干，多尿，缺乏长期应用经验。 该药目前正在进行治疗ADPKD的临床试验。 用药剂量、频率、方法和长期安全性尚待研究。 最为值得期待的一类药物。
Bennett WM. V2 receptor antagonists in cystic kidney diseases: an exciting step towards a practical treatment. J Am Soc Nephrol. 2005;16(4):838-9
VPV2R拮抗剂在4种PKD动物模型证明有效
PCK大鼠
pcy小鼠
pkd2WS25/－小鼠
Nat Med, 2003, 9: 1323-1326 Nat Med, 2004, 10: 363-364 JASN, 2005, 16: 846-851
雷帕霉素治疗ADPKD
作用靶点为参与调控细胞增殖分化的丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR (mammalian target of Rapamycin)。 ADPKD肾组织中存在mTOR通路异常激活。 PC－1胞内段可通过tuberin直接调控mTOR信号通路。 可引起体重减轻，未发现其它副反应。 肾移植后接受该药治疗的多囊肾患者囊肿体积明显缩小。 国外正在进行雷帕霉素治疗ADPKD的多中心临床试验。
Mostov KE. mTOR is out of control in polycystic kidney disease. PNAS. 2006;103:5247-8
雷帕霉素延缓orpk和bpk小鼠多囊肾病进展
PNAS. 2006;103:5466-5471
多囊肾病中mTOR通路示意图
Mostov, Keith E. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 5247-5248
罗格列酮治疗多囊肾大鼠短期实验
1 2 3 4 5
1. 正常大鼠
2. 对照组
3. 小剂量治疗组
4. 中剂量治疗组5. 大剂量治疗组
罗格列酮治疗短期实验
A B
A. 对照组肾脏大体病理 B.治疗组肾脏大体病理 C. 对照组PAS（×40） D. 治疗组PAS（×40）
C
D
E. 对照组Masson（×40） F. 治疗组Masson（×40）
E
F
小 结
多囊肾病是最常见的遗传性肾病 基因克隆及发病机制研究取得显著进展 诊断主要依靠家族史、影像学检查，分子诊断提供 了新的手段，要注意与其他囊肿性疾病鉴别诊断 目前仍以对症治疗为主，提倡一体化治疗 一个有效抑制多囊肾病进展的梦想即将实现！
常染色体显性多囊肾病发病机 制、诊断及治疗
梅长林 解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科
肾囊肿定义
肾小球囊至集合管任一节段发生局部扩张， 直徑≥200μm，即称为肾囊肿。当囊肿直徑长至 6mm大小时，即与肾单位脱离，形成独立的封闭 囊腔。
表1. 囊肿性肾脏疾病的分类
遗传性 常染色体显性遗传 常染色体显性多囊肾病 Von Hippel-Lindau disease(VHL病) 结节硬化症 成人型髓质囊性病 常染色体隐性遗传 常染色体隐性多囊肾病 青年型肾消耗病 其他伴肾囊肿的罕见综合征 X-连锁 口-面-指综合征Ⅰ型 非遗传性 发育异常性 髓质海面肾 肾囊性发育不良 多囊性发育不良 下尿道梗阻相关性囊性发育不良 弥漫性囊性发育不良 获得性 单纯性肾囊肿 低钾性囊肿病 获得性囊肿病
表2. 遗传性囊肿性肾脏疾病
疾 病 遗传 显性 显性 隐性 显性 隐性 人染色体 16p13.3 4q21-q23 6p12-p21.1 1q21 2q13 3p25-3p26 9q34 16p13.3 17 12 6 小鼠染色体 17 5 OMIM*登记号 601313 173910 263200 174000 256100 193300 191100 191092 143400 ADPKD(PKD1) ADPKD(PKD2) ARPKD 髓质囊性肾病 肾消耗病
Von Hippel-Lindou 显性 结节硬化症(TSC1) 结节硬化症(TSC2) 多囊性肾发育不全 显性 显性
家族性 6p
常染色体显性多囊肾病
( autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD流行病学
ADPKD是最常见的遗传性肾病，人群发病率 1/400~1/1000，我国约有150万人患此病，全世界患者大 约有1350万。ADPKD占终末期肾衰病因5~10%。病变累 及多个脏器系统。可发生于任何年龄。
2004年末上海市3816例透析病人(3362 例血透, 454 例腹透) 原发病分布
33.1% 43.0%
CGN DN BNS PKD
5.0% 7.0% 12.2%
Others and unknown
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
病因及遗传学
病因： 遗传≥60%，自发性突变≤40%
1957年，Dalgaard随访284例病人及其家系，首次提出多囊 肾病是一种常染色体显性遗传性疾病。其特点有： (1) 患者多为杂合子 (2) 代代发病 (3) 男女发病相等 (4) 1/2子代发病 (5) 致病基因外显率为100%
I
II III
一ADPKD家系
分子遗传
PKD2
PKD1
ADPKD 基因的染色体定位
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理及病理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
PKD1 （16p13.3）
PKD2（4q22~23）
ADPKD的发病机制 基因克隆
肾囊肿形成过程
分子发病机制
多囊肾病的囊肿形成
囊肿上皮细胞分泌液体进入囊腔示意图
生 长 因 子 （ TGF-α 、 EGF 、 PDGF 、 TGF-β、aFGF、bFGF、IGF-1） 趋
化因子（IL-8、MCP-1）、骨调素 细胞因子（TNF-、IL-1、IL-2、IL-6） ATP、cAMP 活性脂（CAF、lactosylceramide） MMPs、TIMPs、溶酶体酶 肾素、内皮素
表皮细胞增生 细胞凋亡
液体分泌 二次打击
间质炎症 基质积聚
小管阻塞
血管硬化
ADPKD的病理生理
ADPKD病理
肾脏肿大、变形。从皮质到髓质充满大小不等圆 形囊肿，小的肉眼几乎看不到，大的直径数厘米。双肾 可重达4,000克以上，通常每侧肾平均500 ~ 1000克。每 侧肾超过500克可有临床症状，超过1000克开始出现肾 功能不全。
多囊肾
正常肾脏
ADPKD病理
根据起源肾小管节段不同，分为近端囊肿和远端囊肿 近端囊肿起源于近端小管，与肾小管及肾小球囊相通， 囊肿液各种物质浓度与肾小球囊原尿相似。 远端囊肿起源于远端肾小管，与肾小管不相通。囊肿液 各种物质浓度与原尿不同。提示溶质经上皮转运。 囊肿与囊肿之间有多少不等的组织，亦有肾小球硬化， 肾小管萎缩，间质纤维化等。
常染色体显性多囊肾病
( autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD的临床表现
肾脏表现： 形态、功能、激素分泌、并发症。 肾外表现： 胃肠道、心血管、生殖系统、其他
颅内动脉瘤
二尖瓣脱垂 肝脏囊肿 腹壁疝 前列腺囊肿 肾脏囊肿
ADPKD的临床表现
ADPKD的肾脏形态及功能改变
肾脏表现 形态改变 肾囊肿 肾腺瘤 囊肿钙化 功能改变 肾脏浓缩功能减退 尿枸橼酸排泄降低 尿酸化功能受损 100% 67% 未明 100% 21% 常见 发生率
ADPKD肾脏分泌激素的改变
肾脏表现 肾素分泌增加 促红素产生增加 发生率 见于所有高血压病人 终末期肾衰病人
ADPKD的肾脏并发症
并发症 高血压 血尿/出血 急、慢性疼痛 泌尿系感染 肾结石 肾功能衰竭 发生率 >80% ESRD 50% 60% 常见 20% 45% (60岁时)
ADPKD的消化道表现
消化道表现 肝囊肿 胆管癌 先天性肝纤维化 胰腺囊肿 结肠憩室 发生率 ~50% 罕见 罕见 ~10% 80% (ESRD)
ADPKD的心血管及生殖系统并发症
临床表现 心血管 心瓣膜异常 颅内动脉瘤 胸或腹主动脉瘤 生殖系统 卵巢囊肿 睾丸囊肿 精囊囊肿 未明 未明 未明 26% 5-10% 未明 发生率
PKD1与PKD2基因突变表现型
基因
PKD1
46 11
18 10
9 0
57 69
PKD2
Parfrey er al. N. Engl. J. Med. 323:1085,1990
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD诊断与鉴别诊断
一、确定诊断
1. 家族史 2. 影像学检查 肾脏B超检查：快速、
价廉，非创伤性可同时检查多个脏器。 诊断标准：双侧肾脏至少存在三个或三个以上的囊肿，每侧肾脏至少 有一个囊肿。诊断的假阴性率与年龄有关。 年龄 10岁 20岁 30岁 假阴性率(%) 46 28 14 ● CT及MRI检查较B超敏感，可发现更小囊肿。 3. 连锁分析 条件 (1) 家系成员必须明确诊断 (2) 标记物基因与ADPKD基因之间的距离要小， 这样可降低有丝分裂时重组率。 4. 微卫星灶多态性分析 —ACACACACACACAC……—
ADPKD临床诊断标准
主要标准 肾脏皮髓质弥漫散布无数充满液体的囊肿 有明确的多囊肾病家族遗传病史 次要标准 多囊肝 肾功能不全 腹壁疝 心瓣膜疾病 胰腺囊肿 脑动脉瘤 精囊腺囊肿 眼睑下垂
ADPKD诊断与鉴别诊断
二、症状前诊断
目的：(1) 检测ADPKD家系患者，提供遗传学咨询和随访 (2) 让ADPKD家系健康人放心 用途：(1) 年龄18岁以上，能理解检测意义，并主动要求者 (2) 将要成为亲戚供肾者 (3) 年龄虽
方法：B超、CT、基因连锁分析
ADPKD诊断与鉴别诊断
三、鉴别诊断
(一)与非遗传性肾囊肿疾病鉴别 1. 多囊性肾发育不良： 在婴幼儿常见，如双肾累及，患儿常 早期夭折；单侧累及，患儿可长至成人。但患肾无排泄功 能，容易区别。 2. 多房性囊性肾病： 罕见肾脏肿瘤，放射学上表现为节段性 肿瘤。 3. 单纯性肾囊肿： 肾脏不增大，囊肿虽大，但周围不伴小囊 肿，分布在任一肾脏，偶肝囊肿。
CT强化扫描示右肾单纯性囊肿
ADPKD诊断与鉴别诊断
4.
多发性肾盂旁囊肿 B超检查可鉴别。
5. 髓质海绵肾 髓质集合管呈小的囊性扩张，放射学表现 与ADPKD不同。 6. 获得性肾囊肿 发生于慢性肾衰竭或维持性血透病人， 发生率同血透时间相关。透析时间少于三年者发生率 为44%，超过三年者达75%，超过八年者为92%。
静脉肾盂造影
右肾乳头区髓质集合管多个球形或卵园形扩张，呈花束状
大体标本
一10年血透患者，肾脏重约320g，双肾有多灶性肾细胞癌
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(二)与遗传性多囊肾病鉴别
1.
常染色体隐性多囊肾病： 患者为纯合子，父母为杂合 子，隔代发病，子代患病机会为25%。患儿除肾脏对 称性增大，皮质充满直径1-2mm小囊肿外，还有肝、 脾肿大，门脉高压症表现，肝活检示门管纤维化，胆 管发育不全，扩张和增生。
大体标本
一ARPKD儿童肾切除标本，肾髓质囊肿和集合管扩张
组织学改变
迟发ARPKD肾脏，髓质集合管显著扩张
组织学改变
先天性肝纤维化，门脉区胆管扩张，扭曲，门静脉发育不 全，广泛纤维化
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(二)与遗传性多囊肾病鉴别
1. 常染色体隐性多囊肾病： 2. 结节
性硬化症： 常染色体显性遗传，30%发生肾囊肿， 表现为腰背痛，血尿、腹膜后出血，高血压及肾衰。 但该病有皮脂腺瘤、智能低下及癫痫为三大主要表现， 可于ADPKD鉴别。
结节性硬化症大体标本 一60岁女性病人肾脏剖面显示血管平滑肌脂肪瘤
CT检查
肾脏显示双肾血管平滑肌脂肪瘤
组织学改变
结节性硬化症，光镜显示血管平滑肌脂肪瘤含有脂肪组织， 在异常血管壁上有纺锤形平滑肌样细胞
TSC组织学改变
组织学改变
结节硬化症，光镜显示囊肿衬里上皮由大嗜酸性细胞组成
ADPKD诊断与鉴别诊断
(二)与遗传性多囊肾病鉴别
1. 常染色体隐性多囊肾病 2. 结节性硬化症 3. Von Hipple-Lindau’s病：
为常染色体显性遗传，肾囊肿
发生率为76%，但该病主要病变为视网膜血管瘤， 小脑或血管细胞瘤，表现为头痛、眼球震颤、共济 失调、颅内高压，而囊肿临床表现轻微。
肾脏囊肿性疾病的鉴别及诊断思路
肾囊肿 询问家族遗传病史
有 遗传性
遗传特征
无 非遗传性
年龄
AD
合并肿瘤
AR
门脉纤维化
X-连锁
青年
中老年
无
错构瘤 肾细胞癌 有 嗜铬细胞瘤 ARPKD
无
口-面-指 髓质 肾囊性 单纯性 获得性 综合征Ⅰ型 海绵肾 发育不良 肾囊肿 肾囊肿
ADPKD TSC VHL病
JN
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
ADPKD治疗
一、一般治疗
(一)控制高血压
高血压是ADPKD早期常见表现，13~20%病人以高血压就诊。高血压 发生率随肾功能下降而增高。 Ccr(ml/min) 高血压发生率(%) ≥90 33 50~89 51 10~49 64 10 82
高血压发生机制：水钠潴留，小管异常，血管受压或牵拉 高血压治疗：早期控制很重要，限盐，抗高血压药
ADPKD治疗
(二) 注意饮食 避免任何咖啡因食物，包括咖 啡、茶、可可、巧克力以及阿斯匹林 (三) 适当运动、 避免外伤 (四) 定期随访
二、并发症的治疗
(一)季肋部或腹部疼痛
发生率50 ~ 60%，20 ~ 30%以季肋部或腹部疼痛为主诉 就医。疼痛频率随年龄和囊肿体积增加而加重 急性疼痛提示囊内出血，血凝块或结石梗阻以及感染。 慢性疼痛的治疗：
1. 对止痛剂反应差 2. 经皮穿刺抽吸囊肿液 3. 去顶减压术
(二)出血
发生率30 ~ 50%，15 ~ 20%病人以眼观血尿就诊。 血尿与肾脏长径有关，15cm 血尿发生率43% 血尿原因： 囊肿壁血管破裂，结石
血尿的治疗：卧床休息，血管栓塞，单侧肾切除
(三)感染
发生率： 男性19%，女性68%
感染途径：上行性感染 诊断： ADPKD病人发热时，肾脏 感 是第一考虑诊断
表1.ADPKD病人发热的主要原因
肾脏感染：肾脏上集合系统感染
，肾囊肿感染 由结石梗阻或凝块引起肝囊肿感染 伴胆道扩张的胆管炎 结肠憩室炎 血透病人动静脉瘘感染(通常金黄色葡萄球菌) 偶尔，二尖瓣脱垂伴心内膜炎 其他细菌或病毒感染，如常见呼吸道感染，或透析病人
血、尿细菌培养
CT检查示感染囊肿内容物不均一，囊肿壁 不规则增厚
111铟标记白细胞闪烁摄像对诊断囊肿感染
有价值 B超或CT引导下可疑囊肿穿刺作细菌涂片 或培养
治疗：
抗生素进入感染囊肿有三条主要途径： (1) 肾小球滤过 (2) 近端小管主动分泌 (3) 依赖于抗生素脂溶性特性，经囊壁弥散 肾囊肿感染时，既要选择水溶性，又要选择脂溶性抗生素 水溶性：氨苄青霉素，氨基苷类，第二、三代头孢菌素 脂溶性：复方新诺明，环丙沙星，氯霉素和甲硝唑
(四) 结石
发生率：10~34%。57%结石为尿酸盐。 50%病人无症状。 治疗：鼓励病人多饮水，泌尿系内窥镜 体外震波碎石术，20%结石需手术治疗
(五)颅内动脉瘤
年龄18-35岁 有颅内动脉瘤家族史 磁共振血管造影 (-) 5年后重复 (+) 血管造影 ≤6mm颅内 动脉瘤 2年后复查 >6mm颅内 动脉瘤 治疗
颅内动脉血管造影
三、肾功能衰竭的治疗
到60岁时，大约45%病人发生肾功能衰竭。一般 76%病人在40~59岁开始透析。3%病人在40岁之前开始 透析，21%病人60岁以后开始透析
决定肾衰进展的因素：
(1) 肾囊肿生长速率 (2) 高血压 (3) 感染 (4) 饮食 (5) 性别，男性发生肾衰较女性平均早6年 (6) 妊娠，三次以上的妊娠加快肾衰进展
ADPKD的替代治疗
一、血液透析 首选 五年存活率为77% 二、肾脏移植 五年存活率为79%
ADPKD病人肾脏移植前的准备 1. 年龄
常染色体显性多囊肾病
Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD)
流行病学 病因及遗传学 发病机理 临床表现 诊断 治疗 研究进展
研究进展
发病机制：纤毛与多囊肾病 治疗 加压素受体拮抗剂 雷帕霉素 罗格列酮 ……
肾脏纤毛与肾囊肿性疾病
1999年，Barr等首先在秀丽隐杆线虫纤毛中发现 了与多囊肾病相关蛋白(PC-1，PC-2，polais)高度 同源的几种蛋白Lov-1, OSM-5 。 2000年，Pazour等首先在Tg737orpk小鼠中发现纤 毛装配缺陷可导致多囊肾病。
Nature, 1999, 401: 386-389. J Cell Biol, 2000, 151: 709-718
Tg737orpk小鼠
IFT相关蛋白突变可引起纤毛短缩及多囊肾病发生
Nat Rev Mol Cell Biol. 2002;3(11):813-25
PC-1，PC-2定位于肾小管细胞纤毛上
JASN, 2002, 13: 2508-2516. Curr Biol, 2002, 12: R378-380
肾脏初级纤毛的功能
机械感受器 化学感受器 参与细胞周期及分裂
Nat Genet, 2003,
33: 113-114. Lab Invest, 2005, 85: 452-463 Kidney Int, 2005, 67: 1234-1247 Curr Opin Genet Dev, 2005, 15: 308-14.
纤毛致病学说模式图
Physiology (Bethesda), 2004, 19: 225-230
ADPKD的治疗对策
基因替代治疗是否可行？ 增加摄水量能否延缓多囊肾病进展？ 血管加压素V2受体（VPV2R）拮抗剂 雷帕霉素
血管加压素V2受体拮抗剂
cAMP激活是多囊肾病病理生理过程中的核心环节。 VPV2RA具有下调cAMP，抑制B-Raf和ERK活化作用。 临床上已应用于治疗顽固性心衰、肝硬化及SIADH病人。 主要副作用是口干，多尿，缺乏长期应用经验。 该药目前正在进行治疗ADPKD的临床试验。 用药剂量、频率、方法和长期安全性尚待研究。 最为值得期待的一类药物。
Bennett WM. V2 receptor antagonists in cystic kidney diseases: an exciting step towards a practical treatment. J Am Soc Nephrol. 2005;16(4):838-9
VPV2R拮抗剂在4种PKD动物模型证明有效
PCK大鼠
pcy小鼠
pkd2WS25/－小鼠
Nat Med, 2003, 9: 1323-1326 Nat Med, 2004, 10: 363-364 JASN, 2005, 16: 846-851
雷帕霉素治疗ADPKD
作用靶点为参与调控细胞增殖分化的丝氨酸/苏氨酸激酶 mTOR (mammalian target of Rapamycin)。 ADPKD肾组织中存在mTOR通路异常激活。 PC－1胞内段可通过tuberin直接调控mTOR信号通路。 可引起体重减轻，未发现其它副反应。 肾移植后接受该药治疗的多囊肾患者囊肿体积明显缩小。 国外正在进行雷帕霉素治疗ADPKD的多中心临床试验。
Mostov KE. mTOR is out of control in polycystic kidney disease. PNAS. 2006;103:5247-8
雷帕霉素延缓orpk和bpk小鼠多囊肾病进展
PNAS. 2006;103:5466-5471
多囊肾病中mTOR通路示意图
Mostov, Keith E. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 5247-5248
罗格列酮治疗多囊肾大鼠短期实验
1 2 3 4 5
1. 正常大鼠
2. 对照组
3. 小剂量治疗组
4. 中剂量治疗组5. 大剂量治疗组
罗格列酮治疗短期实验
A B
A. 对照组肾脏大体病理 B.治疗组肾脏大体病理 C. 对照组PAS（×40） D. 治疗组PAS（×40）
C
D
E. 对照组Masson（×40） F. 治疗组Masson（×40）
E
F
小 结
多囊肾病是最常见的遗传性肾病 基因克隆及发病机制研究取得显著进展 诊断主要依靠家族史、影像学检查，分子诊断提供 了新的手段，要注意与其他囊肿性疾病鉴别诊断 目前仍以对症治疗为主，提倡一体化治疗 一个有效抑制多囊肾病进展的梦想即将实现！