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第 5期
张 宏哲 等 : 米考 星 的合 成 替
替 I I I I I I 米 考 星 的 合 成
张宏哲 吴春丽 彭宗强 王胜强 丁书超 , , , ,
( . 南农业 大学 , 南 郑州 1河 河
400 ) 508
4 00 2郑 州大 学 药学 院 . 南 郑 州 508; . 河
405 ; . 州华 伦生 物技 术有 限公 司 . 南 郑州 502 3 郑 河
摘
要 : 米考 星是 畜禽 专 用的 大环 内酯类新 型 抗 菌素 , 文 用 乙酸 丁 酯为原 料 合 成替 米考 星 , 应分 离提 取 过程 替 本 反
利 用 目 化合 物在 水 中和 有 机介 质 的溶 解度 不 同, 需加 热 , 标 不 蒸馏 , 利 于工 业化 推 广 . 有 关键 词 : 米考 星 ; 替 合成
中 图分类 号 : I 5 5 T . 文 献标 识码 : A 文章 编 号 :0 3—3 6 ( 0 5 0 0 2 10 4 7 2 0 ) 5— 0 1一o 2
S n h ss o Ti io i y t e i f l c sn m
Z NG n HA Ho g—z e , U Ch n—l , E h W u i P NG o g—qa g ,W ANG h n Zn in S e g—qa g , in D G S u —c a h ho
( . e a c l r l nv ri 1 H n n A ut i ies y,Z e gh u 4 0 0 ,C ia ; . ' h r c o e eo h n — uaU t h n zo 5 0 8 hn 2 rI P ama yC l g fZ e g Ie } l
z o ie i ,Zh n z o 4 0 5 ,Chn ;3 Z e g h u He l n Bitc . o Ld. h u Unv r t s y eghu 50 2 ia . h n z o al oe h C . t ,Z e g h u e h n zo
4 0 0 ,C ia 508 hn )
Ab ta t sr c :T l c sn i a n w tp c oie a t it sfra i ls e i s . i c sn i y t e ie i mio i s e y e ma r l ni oi o n ma p ca u e T l o i ss nh sz d d b c l mi
w t i n—b tl ctt sterw ma r . s gtedf rn ou it o eojc b t ae do— h uy ea a ti U i iee t lbly f h be t ohi w tra r a e h a ea 1 n h f s i t n n
g i e g n , es p rt n e ta t g r a t n i o d ce i o th ai g a d dsi ain,h r c s n a c r a e t t e a ai xr ci e ci sc n u td w t u e t n itl t h o n o h n l o tepoes i e e c ot e id sr ls ra . sb n f a t h n u t a p e d i l i
K e r s i c sn ;s n e i y wo d :t mi o i l y t ss h
1 前 言
替米考星 ( i i s ) Tl c i 是美 国礼 事公 司于 2 m on 0世
敏感引起 的感染性疾病 , 特别是 畜禽呼 吸道感 染 . 替 米考星是在研究 泰乐菌素脱 糖后进行醛基 的
胺化反应 得到 的一 个 活性很 好 的产 物 , 胺化 反应 该 采用 以甲酸作 催 化 剂 的 Wa ah反 应 , 获 得 收 率 lc l 能 很高 的替米考星 .本实验 国内未 见报道 .
纪8 O年代开发 的半 合成 大环 内酯 类 畜禽 专用 抗 生 素¨ , J分子 量 8 9 1 .将 泰乐 菌 素与 3 5一二 甲基 6 .5 ,
哌啶反应生成替 米考 星碱 , 加磷 酸 和水 即形 成磷 再
酸泰乐 菌素 , 它是顺 反 异 构体 的混 合物 .该药 先 后
在澳大利亚 , 巴西 , 国, 法 马来 西亚 , 意大利 , 西班牙 ,
2 实验 部 分
2 1 试 剂 和 仪 器 .
美 国等 国家被批 准临 床用 药 , 对所 有 的革 兰 氏 阳性 菌和部分革 兰 氏阴性菌 , 霉形体 , 螺
旋体 等均有抑制
作用 , 用于治疗牛 , 山羊 , 绵羊 , 奶牛 , , 等动物 由 猪 鸡
磷 酸泰乐菌素 由 内蒙古赤峰制 药厂提供 .其他
所用 试剂均 为化学 纯 .替米 考 星对 照 品 : 国兽药 中
监察所提供 .
越细 , 萃取收率越 高 .本 实验选 用 的大 豆 粉 为市 售
东北大豆粉 ,0 2 0目.
2 7 最 佳 条 件 下 的重 复 实 验 .
比例等条件 对萃取结 果 的影 响 , 利用 正交 实 验得 并 出了最优 的工 艺 条件 : 力 2 P , 压 0 M a 温度 5 5℃ , 萃
取时间 9 i, 0mn 流量 1 / i. 5L rn a
参考文献 :
[ ] 吴俊 生 . 离工 程 [ . 海 : 东 理 工 大 学 出版 社 , 1 分 M] 上 华
19 . 9 2
在萃 取 压力 2 P , 度 5 0M a温 5℃ , 取 时 间 9 萃 O m n 流量 1 / i 条 件下做重 复实验 , 果见表 3 i, 5L m n 结 .
表 3 最 优 条件 下的 萃取 收 率
[ ] 林春 绵 . 临界 萃 取蛋 黄 油 的研 究 [ ]化 学反 应工 程 2 超 J.
工 艺 ,9 7 1 ( ) 2 19 ,3 1 : .
3 结论 本文讨论 了压力 , 温度 , 萃取 时间 , 流量 , 夹带 剂
[ ] 骆 赞椿 . 临界二 氧 化碳 技 术 萃 取 蛋 黄磷 脂 [ ]化 工 3 超 J.
学报 ,90, ( ) 3 5 19 4 4 :9 .
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·
2 · 2
河南 化 工 HE N C MI A N U T Y NA HE C LI D S R
20 0 5年
第2 2卷
WC一1 数字 显示 熔 点仪 , 型 温度 计 未 经校 正 , 上海 物理 光 学仪 器 厂 的 WZ Z一2 A型 自动 旋光 仪 ,
化钾压 片 . 2 2 合成步骤 .
上海光 学仪器厂紫外 灯 ,E一 8 P 9 3型红 外光谱 仪 , 溴
替 米考星 的合成 路线见 图 1 .
H
OH
OCH3
HO
H
3
OCH3
图 1 替 米 考星 的合 成路 线
2 2 1 脱糖 泰 乐 菌 素 的 制备 ..
分析, 结果 与 文献 [ ] 1 报道 一 致 , 收率 与 文 献 相 比 ,
有所 提高 .实验 所得 产 品与 国产 的 替米 考 星相 比 , 实 验产 品外 观好 , 量更 优 .用 乙酸 丁酯代 替 了价 质 格 昂贵 , 有毒 的乙酸戊 酯 , 善 了生产 条件 , 改 减少 了 环境 污染 , 增加 了生产 的可操作性 . 实验 采用 了酸 溶碱 析 , 碱溶 酸析 的分 离提取 过
将 1 酸泰 乐菌 素用 10 m 9g磷 0 L水 溶 解 , 慢 缓 加热至 5 0℃ , 而后 慢慢加入 浓硫 酸 3m , L 加热 至 3 0 ℃保温 1h 然后 冷 却至 室 温 , 入 50 m , 加 0 L乙 酸 丁
酯 , 后用 0 1m lLN O 最 . o a H调 至 p / H值 为 1 , 出 3分
有机层 , 待下一步反 应用 . 2 2 2 替米考 星的制备 .. 将分 出 的有机层 加 入 4 m L的 3 5一二 甲基 哌 , 啶 , 热 至7 ℃ , 入 甲酸3 L 在 该 温 度 下 反 应 加 0 加 m , 2h , 应冷却至室温 , 后 反 加水 3 0m , 出水层 , 0 L 分 再 加水 4 0m , 0 1m lLN O O L 用 . o a H调节 p / H值 至 1 , 1 有沉淀析 出 , 滤 , 涤 , 空干 燥 , 到产 品 1 . 过 洗 真 得 51 g 收率 8 % ( ,
9 文献 [ ] 1 收率 8 . % ) 73 . 以乙酸乙酯一 氯仿一 甲醇为展 开剂 , 乙酸 乙 m(
程, 利用 目标化合 物在水 中和有 机 介质 的溶 解度 不
同, 不需蒸 馏 , 热 , 利于工业化推 广.用 Waah 加 有 l c l 反应取代 了制备 胺 的还 原反 应过 程 , 为生产 同类 产 品开 阔了思路 .
参考文献 :
[ ] Ma u lD b n ,K vn E, l r ,ta. y tei ad 1 ne eoo ei Wiad e 1S nh s n l s
a t co i vla o f O—d oo一2 ni rba eau t no 2 mi l i ex O一( , 3 5一dm i—
eh lieii typp r n一1一y) em c s (i c s ,e 一8 0 d 1d s y oi tmioi l 7 ) n l n
酯 ) m( : 氯仿 ) m( : 甲醇 ) : : . , :1 1 0 4 进行薄层色 谱检测 , 结果与对 照品一致 .红外 光谱分析结 果 : I R
(K r 31 2 7 2 3 1 8 1 9, 2 B ) 21, 9 2, 9 3, 9, 6 1 7, 5 1 1
a d rlt yl miod r ai s J . h o ra o n e e cci a n e vt e [ ] T e Jun l f ad c i v
A t it s 18 ,2 8 :2 3—16 . ni oi ,9 9 6 ( ) 15 b c 27
收稿 日期 :0 5—0 20 1—0 8
1 7 c ) 与文献 [ ] 0m 0 , 1 一致 .
作者 简介 :张宏 哲 ( 9 1一) 男 , 究 生 , 程 师 , 事 原 料 药 : 17 , 研 工 从
3 结 论
本文成功合成 了替 米 考 星 , 同时 对其 指标 进行
的技 术开 发工作 , 电话 : 3359 0 . 198 126
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第 5期
张 宏哲 等 : 米考 星 的合 成 替
替 I I I I I I 米 考 星 的 合 成
张宏哲 吴春丽 彭宗强 王胜强 丁书超 , , , ,
( . 南农业 大学 , 南 郑州 1河 河
400 ) 508
4 00 2郑 州大 学 药学 院 . 南 郑 州 508; . 河
405 ; . 州华 伦生 物技 术有 限公 司 . 南 郑州 502 3 郑 河
摘
要 : 米考 星是 畜禽 专 用的 大环 内酯类新 型 抗 菌素 , 文 用 乙酸 丁 酯为原 料 合 成替 米考 星 , 应分 离提 取 过程 替 本 反
利 用 目 化合 物在 水 中和 有 机介 质 的溶 解度 不 同, 需加 热 , 标 不 蒸馏 , 利 于工 业化 推 广 . 有 关键 词 : 米考 星 ; 替 合成
中 图分类 号 : I 5 5 T . 文 献标 识码 : A 文章 编 号 :0 3—3 6 ( 0 5 0 0 2 10 4 7 2 0 ) 5— 0 1一o 2
S n h ss o Ti io i y t e i f l c sn m
Z NG n HA Ho g—z e , U Ch n—l , E h W u i P NG o g—qa g ,W ANG h n Zn in S e g—qa g , in D G S u —c a h ho
( . e a c l r l nv ri 1 H n n A ut i ies y,Z e gh u 4 0 0 ,C ia ; . ' h r c o e eo h n — uaU t h n zo 5 0 8 hn 2 rI P ama yC l g fZ e g Ie } l
z o ie i ,Zh n z o 4 0 5 ,Chn ;3 Z e g h u He l n Bitc . o Ld. h u Unv r t s y eghu 50 2 ia . h n z o al oe h C . t ,Z e g h u e h n zo
4 0 0 ,C ia 508 hn )
Ab ta t sr c :T l c sn i a n w tp c oie a t it sfra i ls e i s . i c sn i y t e ie i mio i s e y e ma r l ni oi o n ma p ca u e T l o i ss nh sz d d b c l mi
w t i n—b tl ctt sterw ma r . s gtedf rn ou it o eojc b t ae do— h uy ea a ti U i iee t lbly f h be t ohi w tra r a e h a ea 1 n h f s i t n n
g i e g n , es p rt n e ta t g r a t n i o d ce i o th ai g a d dsi ain,h r c s n a c r a e t t e a ai xr ci e ci sc n u td w t u e t n itl t h o n o h n l o tepoes i e e c ot e id sr ls ra . sb n f a t h n u t a p e d i l i
K e r s i c sn ;s n e i y wo d :t mi o i l y t ss h
1 前 言
替米考星 ( i i s ) Tl c i 是美 国礼 事公 司于 2 m on 0世
敏感引起 的感染性疾病 , 特别是 畜禽呼 吸道感 染 . 替 米考星是在研究 泰乐菌素脱 糖后进行醛基 的
胺化反应 得到 的一 个 活性很 好 的产 物 , 胺化 反应 该 采用 以甲酸作 催 化 剂 的 Wa ah反 应 , 获 得 收 率 lc l 能 很高 的替米考星 .本实验 国内未 见报道 .
纪8 O年代开发 的半 合成 大环 内酯 类 畜禽 专用 抗 生 素¨ , J分子 量 8 9 1 .将 泰乐 菌 素与 3 5一二 甲基 6 .5 ,
哌啶反应生成替 米考 星碱 , 加磷 酸 和水 即形 成磷 再
酸泰乐 菌素 , 它是顺 反 异 构体 的混 合物 .该药 先 后
在澳大利亚 , 巴西 , 国, 法 马来 西亚 , 意大利 , 西班牙 ,
2 实验 部 分
2 1 试 剂 和 仪 器 .
美 国等 国家被批 准临 床用 药 , 对所 有 的革 兰 氏 阳性 菌和部分革 兰 氏阴性菌 , 霉形体 , 螺
旋体 等均有抑制
作用 , 用于治疗牛 , 山羊 , 绵羊 , 奶牛 , , 等动物 由 猪 鸡
磷 酸泰乐菌素 由 内蒙古赤峰制 药厂提供 .其他
所用 试剂均 为化学 纯 .替米 考 星对 照 品 : 国兽药 中
监察所提供 .
越细 , 萃取收率越 高 .本 实验选 用 的大 豆 粉 为市 售
东北大豆粉 ,0 2 0目.
2 7 最 佳 条 件 下 的重 复 实 验 .
比例等条件 对萃取结 果 的影 响 , 利用 正交 实 验得 并 出了最优 的工 艺 条件 : 力 2 P , 压 0 M a 温度 5 5℃ , 萃
取时间 9 i, 0mn 流量 1 / i. 5L rn a
参考文献 :
[ ] 吴俊 生 . 离工 程 [ . 海 : 东 理 工 大 学 出版 社 , 1 分 M] 上 华
19 . 9 2
在萃 取 压力 2 P , 度 5 0M a温 5℃ , 取 时 间 9 萃 O m n 流量 1 / i 条 件下做重 复实验 , 果见表 3 i, 5L m n 结 .
表 3 最 优 条件 下的 萃取 收 率
[ ] 林春 绵 . 临界 萃 取蛋 黄 油 的研 究 [ ]化 学反 应工 程 2 超 J.
工 艺 ,9 7 1 ( ) 2 19 ,3 1 : .
3 结论 本文讨论 了压力 , 温度 , 萃取 时间 , 流量 , 夹带 剂
[ ] 骆 赞椿 . 临界二 氧 化碳 技 术 萃 取 蛋 黄磷 脂 [ ]化 工 3 超 J.
学报 ,90, ( ) 3 5 19 4 4 :9 .
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2 · 2
河南 化 工 HE N C MI A N U T Y NA HE C LI D S R
20 0 5年
第2 2卷
WC一1 数字 显示 熔 点仪 , 型 温度 计 未 经校 正 , 上海 物理 光 学仪 器 厂 的 WZ Z一2 A型 自动 旋光 仪 ,
化钾压 片 . 2 2 合成步骤 .
上海光 学仪器厂紫外 灯 ,E一 8 P 9 3型红 外光谱 仪 , 溴
替 米考星 的合成 路线见 图 1 .
H
OH
OCH3
HO
H
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OCH3
图 1 替 米 考星 的合 成路 线
2 2 1 脱糖 泰 乐 菌 素 的 制备 ..
分析, 结果 与 文献 [ ] 1 报道 一 致 , 收率 与 文 献 相 比 ,
有所 提高 .实验 所得 产 品与 国产 的 替米 考 星相 比 , 实 验产 品外 观好 , 量更 优 .用 乙酸 丁酯代 替 了价 质 格 昂贵 , 有毒 的乙酸戊 酯 , 善 了生产 条件 , 改 减少 了 环境 污染 , 增加 了生产 的可操作性 . 实验 采用 了酸 溶碱 析 , 碱溶 酸析 的分 离提取 过
将 1 酸泰 乐菌 素用 10 m 9g磷 0 L水 溶 解 , 慢 缓 加热至 5 0℃ , 而后 慢慢加入 浓硫 酸 3m , L 加热 至 3 0 ℃保温 1h 然后 冷 却至 室 温 , 入 50 m , 加 0 L乙 酸 丁
酯 , 后用 0 1m lLN O 最 . o a H调 至 p / H值 为 1 , 出 3分
有机层 , 待下一步反 应用 . 2 2 2 替米考 星的制备 .. 将分 出 的有机层 加 入 4 m L的 3 5一二 甲基 哌 , 啶 , 热 至7 ℃ , 入 甲酸3 L 在 该 温 度 下 反 应 加 0 加 m , 2h , 应冷却至室温 , 后 反 加水 3 0m , 出水层 , 0 L 分 再 加水 4 0m , 0 1m lLN O O L 用 . o a H调节 p / H值 至 1 , 1 有沉淀析 出 , 滤 , 涤 , 空干 燥 , 到产 品 1 . 过 洗 真 得 51 g 收率 8 % ( ,
9 文献 [ ] 1 收率 8 . % ) 73 . 以乙酸乙酯一 氯仿一 甲醇为展 开剂 , 乙酸 乙 m(
程, 利用 目标化合 物在水 中和有 机 介质 的溶 解度 不
同, 不需蒸 馏 , 热 , 利于工业化推 广.用 Waah 加 有 l c l 反应取代 了制备 胺 的还 原反 应过 程 , 为生产 同类 产 品开 阔了思路 .
参考文献 :
[ ] Ma u lD b n ,K vn E, l r ,ta. y tei ad 1 ne eoo ei Wiad e 1S nh s n l s
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eh lieii typp r n一1一y) em c s (i c s ,e 一8 0 d 1d s y oi tmioi l 7 ) n l n
酯 ) m( : 氯仿 ) m( : 甲醇 ) : : . , :1 1 0 4 进行薄层色 谱检测 , 结果与对 照品一致 .红外 光谱分析结 果 : I R
(K r 31 2 7 2 3 1 8 1 9, 2 B ) 21, 9 2, 9 3, 9, 6 1 7, 5 1 1
a d rlt yl miod r ai s J . h o ra o n e e cci a n e vt e [ ] T e Jun l f ad c i v
A t it s 18 ,2 8 :2 3—16 . ni oi ,9 9 6 ( ) 15 b c 27
收稿 日期 :0 5—0 20 1—0 8
1 7 c ) 与文献 [ ] 0m 0 , 1 一致 .
作者 简介 :张宏 哲 ( 9 1一) 男 , 究 生 , 程 师 , 事 原 料 药 : 17 , 研 工 从
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本文成功合成 了替 米 考 星 , 同时 对其 指标 进行
的技 术开 发工作 , 电话 : 3359 0 . 198 126