药用合成可降解高分子材料研究
【摘要】介绍近年来在医药领域广泛应用的合成生物降解高分子材料的主要结构 特点、降解性质及制备方法；材料生物降解机理和主要的影响因素以及作为新型药物载体材料的应用前景。
【关键词】 生物降解；高分子；药物递送系统
Medical Application Of Biodegradable Synthetic Polymers
【Abstract】The classifications，molecular structure，degradability property and its Preparation method of some biodegradable synthetic polymers were introduced，which used in the field of medicine．The biodegraded mechanism of these polymers and the application foreground as the carriers of drugs for sustained delivery were then explained．
【Key words】biodegradable polymer；synthetic；drug delivery carrier
1 引 言
生物医用高分子材料的现状和发展趋势
生物医用高分子材料的发展经历了三个阶段，第一阶段始于1937年，其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料， 如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于1953年， 其标志是医用级有机硅橡胶的出现， 随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚(醚一氨)酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。该阶段的特点是在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计， 有目的地开发所需要的高分子材料。目前的研究焦点已经从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料，这标志着生物医用高分子材料的发展进入了第三阶段。其特点是这种材料一般由活体组织和人工材料有机结合而成， 在分子设计上以促进周围组织细胞生长为预想功能， 其关键在于诱使配合基和组织细胞表面的特殊位点发生作用以提高组织细胞的分裂和生长速度在国外，生物医用高分子材料研究已有50多．年的历史，早在1947年美国已发表了展望性论文。 随后，美国、日本、欧洲等工业发达国家不断有文章报道，有些并已在临床上得到应用。 我国研究历史较短，上世纪70年代开始进行人工器官的研制，并有部分器官进入临床应用。1980年成立了中国生物医疗工程学会，并于1982年又成立了中国医学工程学会人工脏器及生物材料专业委员会，使得生物医学器材获得进一步发展．生物医用高分子材料作为一门边缘科学，融合了高分子化学和物理、高分子材料工艺学、药理学、病理学、解剖学和临床医学等方面的知识，还涉及许多工
程学问题。生物医用高分子材料的发展，对于战胜危害人类的疾病，保障人民身体健康，探索人类生命奥秘具有重大意义。
生物医用高分子材料按性质可分为非降解和可生物降解两大类。非生物降解的生物医用高分子包括．聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等，其在生理环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，并具有良好的力学性能。可生物降解的生物医用高分子材料则包括胶原、脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚己内酯等，这些材料能在生理环境中发生结构性破坏，且降解产物能通过正常的新陈代谢被基体吸收或排出体外。非降解和可生物降解生物医用高分子材料在生物医学领域各具有自己独特的发展地位，然而，随着生物医学和材料科学的发展，人们对生物医用高分子材料提出了更高的要求，可生物降解生物医用高分子材料越来越得到人们的亲睐。因此，在这里主要讨论可生物降解医用。
生物降解高分子材料是一类可在体内被酶或非酶途径降解的高聚物，其降解产物也具有生物相容性。这些产物可进一步被代谢并由正常的生理途径排出体外。这类材料根据其来源分为三种类型：天然高分子、半合成高分子和合成高分子。近年来，生物可降解合成高分子材料在医药领域得到广泛的应用。如用于手术或伤口闭合的各种缝合线，手术植入及骨科固定装置，血管或泌尿系统用的移植固定膜，引导组织再生材料，用于人体组织或器官损伤修复、替代的活细胞支架以及药物控制释放的载体材料，包括各种用于装载药物的埋植棒、微球、凝胶和膜。 合成高分子与天然高分子材料相比有更多的优势，没有抗原性、物理化学性能可以预测且可以重复制备，通过分子设计，可以在材料上引入特殊的功能基团，实现靶向给药。合成高分子在生物医学领域的应用始于20世纪70年代，以乳酸乙醇酸共聚物加工的手术缝合线得以推广使用。这些缝合线的早期应用研究表现出无毒和完全生物降解。这些研究结果为生物降解型药物释放系统的发展奠定了基础。1973年，第一种用合成生物降解高分子材料制备的药物递送装置发明，被用于控制麻醉剂拮抗药的释放。
通常使用的大部分合成生物降解高分子材料都属于聚酯类。如聚乙醇酸、聚乳酸、聚ε-已内酯、聚8-羟基丁酸、聚阻羟基戊酸、聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙酯、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物。合成上述聚酯的共同方法是内酯开环聚合。
2 常用合成可降解高分子
聚乳酸(PLA)由乳酸环状二酯(丙交酯)开环聚合而成。因为乳酸分子中有一个不对称碳原子，存在两种旋光异构体，D-型和L-型，L-型存在于自然界中。因此
聚乳酸有四种形态，即PLLA、PDLA、PDLLA和meso-PLA。通常合成的聚乳酸是一种由D-和L-型异构体组成的外消旋的混合物，具有较低的结晶度和熔点，降解速率较快。因为聚乳酸的降解是单纯的酯键的水解，所以结晶度高的LPLA、D-PIA 要比非晶态的(D，L)- PLA难于水解。PLA的熔点约170 ℃。
聚乙醇酸(PGA)是一种线型烷基聚酯，由乙交酯开环聚合而成。乙交酯由乙醇酸脱水制备。PGA结晶度较高，可达到50％。熔点高，不溶于普通的有机溶剂，但是可以溶解于高氟代有机溶剂如六氟异丙醇等。PGA的降解比PLA快，由于PLA的甲基侧链使其疏水性较强。PGA是至今获得的亲水性最强的合成聚酯高分子。单纯的PGA机械强度较差，而且脆性大，难于加工。因此人们常常将这两种单体复合共聚，以改善材料的机械性能和降解性能。
乳酸和乙醇酸的共聚物PLGA由环状二聚体丙交酯和乙交酯在熔融条件下开环聚合而成。当PLGA中乙醇酸的摩尔百分数在25％．75％之间时，成非晶态。纯净PGA结晶度为50％，纯净L-PLA结晶度约37％。
聚ε-己内酯(PCL)由ε-己内酯合成ε-己内酯通过过乙酸氧化环己酮制备。聚ε-己内酯是一种半结晶聚合物，其结晶度随分子量增加而降低，熔点范围59—64℃。聚ε-己内酯溶解于四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、环己烷、二氢吡喃和2-硝基丙烷。聚ε-己内酯降解速率低于PGA和PIGA，但是其生物降解能力可通过共聚而大大增强。ε-己内酯与乙交酯、丙交酯、δ-戊内酯、ε-癸内酯等的共聚物，其降解速率都比PCL快。PCL还能与其它许多合成高分子形成共聚物。它的这种特性使其适合于各种药物控制释放所要求的渗透性和力学特性。
聚B一羟基丁酸(PHB)也是一种生物降解聚酯，可以通过化学合成，还可以通过微生物合成H1。从微生物中萃取到的PHB具有高分子量、高结晶度和优良的光学特性，已经被用做可吸收性缝合线。PHB的均聚物结晶性强，质脆，而与 羟基戊酸的共聚物则结晶度低、富有弹性，适合于加工。
聚原酸酯可通过两种不同途径合成：二醇和二烷氧基四氢呋喃加热条件下聚合或由二烯酮缩醛与多醇反应。聚原酸酯是一类通过表面溶蚀而降解的高分子，特别适合于用做药物的控制释放。聚原酸酯是疏水性高分子，可以阻止水分子的渗透及发生水合作用，它也具有对水解不稳定的化学键。其降解只能发生在材料的表面，因而可通过一种可控的方式释放药物，但是这种高分子却具有较其它高分子更高的降解速率。
聚酐是另外一类研究较多的合成生物降解高分子。由于这种高分子具有与聚原酸酯类似的表面降解特性，更容易维持聚合物本身在降解过程中的整体性和机械强度的长久性，所以主要用做药物的控制释放载体材料。聚酐可以通过分子间熔融缩聚、脱氯化氢和脱水连接成高分子，骨架的水解，而亲水性侧链使骨架分子变得易于水解断裂成无害的、可排出体外的或代谢成小分子。通过几种不同 的生物降解高分子的共聚，可以得到许多性质如降解速率、力学强度、多孑L性、
扩散能力和特性粘度完全不同的新型高分子材料。
聚乙二醇(PEG)通常作为一种掺杂高分子结合到其它聚合物，而使其具有许多特殊性能，特别是可显著改善共聚物的亲水性。如两亲性的多元共聚物聚醚聚氨酯(PEEA)就是由PEG、1，4-丁二醇、二异氰酸酯熔融缩聚而成。PEG在共聚物中的含量在23～66％范围内变化时，其特性粘度从0.58变化到0.78，PEEA的降解速率随PEG含量增加而加快阳]。聚原酸酯(POE)与PEG的共聚物中，PEG含量也可以不同，它比POE更为亲水，而且具有较好的W／O乳化稳定性，适合于微球或微胶囊的制备。PLGA与PEG的三元共聚物可以通过(D，L-)丙交酯、乙交酯和单甲氧基PEG开环聚合制备。共聚物膜的吸水性、蛋白质吸附量等性质可随着PEG分子量的变化而改变。而PEG-PLGA可以通过六次甲基二异氰酸酯进行交联,形成PEG-PLGA-PEG三段共聚物。PEG-PLGA-PEG是一种热性高分子，室温下可流动，在体温下却变成凝胶，应用这种热敏性高分子可以实现药物稳定的零级释放。
二环己基碳化二亚胺作为交联剂，将PLGA分子链与多聚赖氨酸结合形成的复合大分子，在生物医学领域具有潜在的巨大应用价值。共聚物在许多溶剂中有良好的溶解性，易于加工成各种类型的制品。聚醚和聚酯的共聚物也已经合成，PLA与聚氧乙烯(PEO)的共聚物是其代表性的例子，其中聚乳酸的含量在20％～84％之间，PEO链的分子量约600～6000，PEO链的引入，使共聚物的亲水性大大增强，吸水平衡时的水分含量可达60％，其生物相容性正在展开研究。
假聚氨基酸是一类由一种或最多两种氨基酸通过非酰胺键结合形成的高分子。包含三种或更多的氨基酸的多聚氨基酸具有抗原性，因此限制了多聚氨基酸高分子链上的氨基酸种类不超过两种。通常的合成多聚氨基酸由于不溶解性、高熔点以及暴露在环境中容易吸水的性质使其不适合于作为生物医学材料使用。为了改善合成的多聚氨基酸的这些性质，人们尝试多种合成方法，其中最常用的方法是对合成氨基酸侧链进行改性，另外一条途径是用非酰胺键来替代聚氨基酸主链上的酰胺键，例如，由羟基脯氨酸衍生成的聚酯以及氨基酸和其它羟基羧酸的共聚物。
3 生物降解高分子的降解机理
生物降解是指复合大分子或细胞在体内通过溶解、简单水解或酶降解转化为较小分子量的中间产物或者小分子最终产物的过程。在这个转化过程当中，生物降解高分子被裂解成碎片，碎片进一步转化或代谢成小分子，被排出生物体。聚合物的降解基于其在高分子链上的断裂位置，可归纳为三种类型。
I 水溶性高分子通过交联转化为不溶性高分子，降解时其交联键或分子骨架被水解破坏，高分子重新变为水溶性分子，例如由甲醛或戊二醛交联制备的白蛋白及明胶微球的降解；
Ⅱ 非水溶性的高分子通过水解、离子化或质子化而转变成水溶性分子；
Ⅲ 疏水性高分子通过分子骨架断裂转变为水溶性小分子。
绝大部分合成的可生物降解高分子材料的生物降解都属于Ⅲ型降解。
影响高分子材料降解的主要因素有：1)单体的组成、结构和化学性质，即化学键的稳定性；2)物理性质，如亲水性、结晶度，可以通过单体的化学组成和加工条件控制；3)聚合物的分子量；4)聚合物器件的几何因素，如大小、形状、表面积；5)添加剂及环境因素，如pH条件、离子强度。
聚合物器件或药物递送系统的生物降解通常经历四个步骤：水合、力学强度损失、形态变化、质量损失。其中水合是最为关键的一步，由材料的亲水／疏水特性及结晶度大小决定。显然，亲水性高分子容易发生水合。水合后，高分子链可能成为水溶性，或者水分子渗透到高分子骨架。高分子材料的力学强度降低的原因是由于主链的断裂、交联键或高分子侧链被化学或酶水解。随着高分子力学强度的降低，进一步发生水合和材料的表面变形，高分子链继续降解，最终变成水溶性分子而发生质量损失。
天然的生物降解高分子材料如人血清白蛋白、胶原都是亲水性的，容易被水解而发生降解。但是，大部分合成的生物降解高分子材料都是疏水性的，它们的降解是由于高分子链上含有某些功能基团，如羰基，可以通过氢键与水分子结合。聚合物必须含有对水解不稳定的化学键，才会导致水解反应的发生，合成高分子大部分都属于聚酯，而酯键容易被水解。
聚合物不是100％的结晶性，通常由许多非晶态区域将结晶区域彼此隔开，对于半结晶的高分子如PGA、PLA、PCL，降解通常都是从非晶态区域开始的，接着才是结晶部分。当聚合物暴露于含水环境中，水分子就可以渗透到非晶态区域并停留下来。但是水分子很难渗透进结晶区域，由于结晶区的高度有序结构阻止了水分子进入。随着降解的进行，断裂的碎片就会小到足够溶勰于体液中或者被体内的巨噬细胞所吞噬。同时，PGA、PLA聚合物的结晶度也会随着材料中单体残留量的增加而降低。如果PLGA共聚物中乙交酯的摩尔比例在25％～70％范围内，则PLGA的结晶度很小，接近非晶态；当乙交酯的比例刚好为50％时，共聚物的降解速率最快，因为这时候PLGA的结晶度最小。
生物降解型高分子材料的降解对环境的pH值十分敏感，PLGA的降解速率在碱性条件下明显高于酸性和生理环境。当其作为某些碱性药物分子的载体时，药物的释放会加速材料的降解。聚酐的降解也是碱性环境快于酸性环境，但聚原酸酯的降解却受酸的催化。
酶催化生物降懈通常发生在天然可生物降解高分子化合物，如多糖、蛋白质、聚p羟基羧酸。对于合成高分子材料的生物体内酶催化降解的机制目前尚不清楚，但能肯定的是其酶催化降解只能发生在降解的某个阶段或某种特殊物理状态。。如高分子水解后的小分子量片段可通过酶作用转化成小分子代谢产物。酶还能促进高分子的水解及氧化，加速高分子的降解过程。
4 生物降解高分子在药物控释领域的应用
各种治疗药物可以通过多种途径、多种制剂形式进入体内。然而，如何维持治疗药物在体内的一段时间范围的浓度恒定还是一个难题。不论是口服给药还是静脉注射，都会观察到血药浓度变化的“峰．谷”现象。较高的药物浓度具有毒性，而药物浓度太低又达不到治疗效果。基因工程技术的发展，许多高效的大分子药物如人生长激素(hGH)、干扰素β-1b、白细胞介素-2(IL-2)、集落刺激因子(CSF)等相继用于临床，但是这些生物活性大分子药物通常具有半衰期短、容易失活以及被消化酶降解，而不能通过口服由胃肠道给药。药物缓释与控释技术可以提供一种相对较长时间的药物释放，优点在于：1)显著降低给药频率，为病人带来便利；2)保持药物活性；3)减小体内药物浓度的波动；4)定点释放；5)降低副作用。 药物缓释系统的最早应用是1930年代由R．．Deanesly和A．S．Parkes报道的。他们将复合有结晶雌激素的片剂植入到牲畜体内模拟激素的分泌以替代相应的腺体。由于他们的开创性的工作，到1950年代，激素的埋植已经成为一种标准方法，使牲畜的饲养效率和生长速度得到显著提高。1960年代，Folkman和Long硅橡胶弹性体胶囊可以控制释放甲状腺激素、异丙基肾上腺素、毛地黄毒苷和乙二胺四乙酸二钠盐。自此，硅橡胶被广泛用做埋植型药物释放系统，甚至用于控制杀虫剂的释放。
除硅橡胶之外，其它生物相容性的高分子材料如聚醋酸乙烯酯、纤维素醋酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等也被用做药物递送介质。
然而，这些生物相容性的高分子材料制备的埋植型药物递送装置都是非生物降解的，因此，当药物释放完全后，还得将装置从体内取出，这可是病人最不愿意也非常不方便的事情。使用可生物降解材料代替那些非降解性材料的好处就在其装载的药物释放完之后不需要将材料取出，它可以通过体内环境将材料降解成无毒的小分子。
近年来，由PGA、PIA、PLGA构成的药物控制释放体系已经在临床广泛应用，其装载的药物种类不下几十种，还有许多正积极开展临床实验，主要集中在那些毒副作用大、剂量要求准确、生物利用度低的生物药和生化药。包括各类激素、环孢素、干扰素、生长因子类、抗肿瘤药物在内的许多药物都已经开发成药物控制释放系统。尤其是基因工程技术的发展，基因治疗的巨大应用前景初现曙光。目前。作为基因递送的载体，主要是病毒类，但是由于病毒类载体存在装载基因小、操作困难、免疫反应、基因作用的短效性以及潜在的危险性，许多科学家已经将目光转移到其他非病毒类基因载体心。利用生物降解高分子材料作为基因载体，同时通过在高分子材料上引入靶向基团(如半乳糖基、甘露糖基、转铁蛋白、叶酸等)，可以实现基因传递的靶向性。结合纳米技术，既能防止核酸酶对基因
的降解，又能提高基因递送的靶向性，还能随着载体材料的降解，缓慢释放目的基因，维持基因的持续表达，这将是生物降解材料在医药领域的又一重要发展方向。
在过去30年的时间里，生物降解高分子药物递送系统的研究受到普遍的重视，尤其是随着合成生物降解高分子技术的飞速发展，许多可生物降解的药物递送系统已经在临床广泛使用。这些新型药物剂型具有极大的应用价值并且显著提高了病人的生活质量。
5 结 论
药用高分子化合物及高分子药物的发展，不仅改变了传统的用药方式，开辟了药物制剂学的新领域，丰富了药物的类型，而且对制剂学与药理学提出了大量的新问题。新型高分子材料的研发和应用对我国传统医药产业的技术改造和技术创新。以及高新技术医药新产品的开发有着强有力的推动作用，高新技术医药新品将是我国医药行业开拓国内市场，进军国际市场的重要棋子。
生物降解高分子吸引越来越多的关注，被广泛用于生物医学，特别是近年来最为引人注目的药物递送系统(DDS)及缓释、控释技术，更是依赖于性能优良的生物降解高分子材料的研究应用。随着生物技术的飞速发展，许多新型药物多肽、蛋白和基因治疗都需要有效的载体材料。高分子材料的优良的生物相容性、生物可降解性、降解速率的可调节性以及良好的可加工性能，都为药物制剂的创新提供了便利和可能。
尽管目前已经商品化生产的药用高分子只有PLA、PGA、PLGA等少数几种。其它许多合成高分子都处于试验研究阶段，但不久的将来，会有更多性能优良的合成高分子材料用于药物的控缓释。
高分子材料与各种高新技术的结合，拓宽了药物制剂的途径，使传统制药工业焕发生机，如与纳米技术Ⅲ1、超微乳化技术、靶向定位技术的结合，极大地提高了药物治疗的科学性、精确性、便利性，可显著降低药物的副作用，减轻病人痛苦和负担，提高病人的生活质量。对生物降解聚合物及降解机理的全面了解，将给科学家们在高分子科学和治疗学领域提供广阔的发展空间，许多以生物降解高分子材料为基础的生物医学产品将不断涌现。
参 考 文 献
[1] Woodland，J．H．，et a1．Long-actlng delivery systems for narcotic
antagonists．1．[J]．J Med Chem，1973．16(8)：897～901．
[2]李曹，王远亮．聚乳酸制备研究进展[J]．国外医学生物医
学工程分册，2002，25(6)：274—278．
[3]Lewis，D．H．Controlled release of bioactive agents from lactide／glycolide polymers．in Biodegradable Polymers as Drug Delivery SystemS[M]．M．Chasin and R．Langer，Editors．1990，Marcel Dekker，lnc．：New York：l ~41．
[4]Koosha，F．，R．H．Muller，S．S．Davis．Polyhydroxybutyrate∞a drug carrier[J]．Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，1989．6(2)：117~30．
[5]魏民，宋艳秋，等．新型药物载体——半固态聚原酸酯的研
究进展．中国药学杂志，2000，3：150—152．
药用合成可降解高分子材料研究
【摘要】介绍近年来在医药领域广泛应用的合成生物降解高分子材料的主要结构 特点、降解性质及制备方法；材料生物降解机理和主要的影响因素以及作为新型药物载体材料的应用前景。
【关键词】 生物降解；高分子；药物递送系统
Medical Application Of Biodegradable Synthetic Polymers
【Abstract】The classifications，molecular structure，degradability property and its Preparation method of some biodegradable synthetic polymers were introduced，which used in the field of medicine．The biodegraded mechanism of these polymers and the application foreground as the carriers of drugs for sustained delivery were then explained．
【Key words】biodegradable polymer；synthetic；drug delivery carrier
1 引 言
生物医用高分子材料的现状和发展趋势
生物医用高分子材料的发展经历了三个阶段，第一阶段始于1937年，其特点是所用高分子材料都是已有的现成材料， 如用丙烯酸甲酯制造义齿的牙床。第二阶段始于1953年， 其标志是医用级有机硅橡胶的出现， 随后又发展了聚羟基乙酸酯缝合线以及四种聚(醚一氨)酯心血管材料，从此进入了以分子工程研究为基础的发展时期。该阶段的特点是在分子水平上对合成高分子的组成、配方和工艺进行优化设计， 有目的地开发所需要的高分子材料。目前的研究焦点已经从寻找替代生物组织的合成材料转向研究一类具有主动诱导、激发人体组织器官再生修复的新材料，这标志着生物医用高分子材料的发展进入了第三阶段。其特点是这种材料一般由活体组织和人工材料有机结合而成， 在分子设计上以促进周围组织细胞生长为预想功能， 其关键在于诱使配合基和组织细胞表面的特殊位点发生作用以提高组织细胞的分裂和生长速度在国外，生物医用高分子材料研究已有50多．年的历史，早在1947年美国已发表了展望性论文。 随后，美国、日本、欧洲等工业发达国家不断有文章报道，有些并已在临床上得到应用。 我国研究历史较短，上世纪70年代开始进行人工器官的研制，并有部分器官进入临床应用。1980年成立了中国生物医疗工程学会，并于1982年又成立了中国医学工程学会人工脏器及生物材料专业委员会，使得生物医学器材获得进一步发展．生物医用高分子材料作为一门边缘科学，融合了高分子化学和物理、高分子材料工艺学、药理学、病理学、解剖学和临床医学等方面的知识，还涉及许多工
程学问题。生物医用高分子材料的发展，对于战胜危害人类的疾病，保障人民身体健康，探索人类生命奥秘具有重大意义。
生物医用高分子材料按性质可分为非降解和可生物降解两大类。非生物降解的生物医用高分子包括．聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛等，其在生理环境中能长期保持稳定，不发生降解、交联或物理磨损等，并具有良好的力学性能。可生物降解的生物医用高分子材料则包括胶原、脂肪族聚酯、聚氨基酸、聚己内酯等，这些材料能在生理环境中发生结构性破坏，且降解产物能通过正常的新陈代谢被基体吸收或排出体外。非降解和可生物降解生物医用高分子材料在生物医学领域各具有自己独特的发展地位，然而，随着生物医学和材料科学的发展，人们对生物医用高分子材料提出了更高的要求，可生物降解生物医用高分子材料越来越得到人们的亲睐。因此，在这里主要讨论可生物降解医用。
生物降解高分子材料是一类可在体内被酶或非酶途径降解的高聚物，其降解产物也具有生物相容性。这些产物可进一步被代谢并由正常的生理途径排出体外。这类材料根据其来源分为三种类型：天然高分子、半合成高分子和合成高分子。近年来，生物可降解合成高分子材料在医药领域得到广泛的应用。如用于手术或伤口闭合的各种缝合线，手术植入及骨科固定装置，血管或泌尿系统用的移植固定膜，引导组织再生材料，用于人体组织或器官损伤修复、替代的活细胞支架以及药物控制释放的载体材料，包括各种用于装载药物的埋植棒、微球、凝胶和膜。 合成高分子与天然高分子材料相比有更多的优势，没有抗原性、物理化学性能可以预测且可以重复制备，通过分子设计，可以在材料上引入特殊的功能基团，实现靶向给药。合成高分子在生物医学领域的应用始于20世纪70年代，以乳酸乙醇酸共聚物加工的手术缝合线得以推广使用。这些缝合线的早期应用研究表现出无毒和完全生物降解。这些研究结果为生物降解型药物释放系统的发展奠定了基础。1973年，第一种用合成生物降解高分子材料制备的药物递送装置发明，被用于控制麻醉剂拮抗药的释放。
通常使用的大部分合成生物降解高分子材料都属于聚酯类。如聚乙醇酸、聚乳酸、聚ε-已内酯、聚8-羟基丁酸、聚阻羟基戊酸、聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙酯、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物。合成上述聚酯的共同方法是内酯开环聚合。
2 常用合成可降解高分子
聚乳酸(PLA)由乳酸环状二酯(丙交酯)开环聚合而成。因为乳酸分子中有一个不对称碳原子，存在两种旋光异构体，D-型和L-型，L-型存在于自然界中。因此
聚乳酸有四种形态，即PLLA、PDLA、PDLLA和meso-PLA。通常合成的聚乳酸是一种由D-和L-型异构体组成的外消旋的混合物，具有较低的结晶度和熔点，降解速率较快。因为聚乳酸的降解是单纯的酯键的水解，所以结晶度高的LPLA、D-PIA 要比非晶态的(D，L)- PLA难于水解。PLA的熔点约170 ℃。
聚乙醇酸(PGA)是一种线型烷基聚酯，由乙交酯开环聚合而成。乙交酯由乙醇酸脱水制备。PGA结晶度较高，可达到50％。熔点高，不溶于普通的有机溶剂，但是可以溶解于高氟代有机溶剂如六氟异丙醇等。PGA的降解比PLA快，由于PLA的甲基侧链使其疏水性较强。PGA是至今获得的亲水性最强的合成聚酯高分子。单纯的PGA机械强度较差，而且脆性大，难于加工。因此人们常常将这两种单体复合共聚，以改善材料的机械性能和降解性能。
乳酸和乙醇酸的共聚物PLGA由环状二聚体丙交酯和乙交酯在熔融条件下开环聚合而成。当PLGA中乙醇酸的摩尔百分数在25％．75％之间时，成非晶态。纯净PGA结晶度为50％，纯净L-PLA结晶度约37％。
聚ε-己内酯(PCL)由ε-己内酯合成ε-己内酯通过过乙酸氧化环己酮制备。聚ε-己内酯是一种半结晶聚合物，其结晶度随分子量增加而降低，熔点范围59—64℃。聚ε-己内酯溶解于四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、环己烷、二氢吡喃和2-硝基丙烷。聚ε-己内酯降解速率低于PGA和PIGA，但是其生物降解能力可通过共聚而大大增强。ε-己内酯与乙交酯、丙交酯、δ-戊内酯、ε-癸内酯等的共聚物，其降解速率都比PCL快。PCL还能与其它许多合成高分子形成共聚物。它的这种特性使其适合于各种药物控制释放所要求的渗透性和力学特性。
聚B一羟基丁酸(PHB)也是一种生物降解聚酯，可以通过化学合成，还可以通过微生物合成H1。从微生物中萃取到的PHB具有高分子量、高结晶度和优良的光学特性，已经被用做可吸收性缝合线。PHB的均聚物结晶性强，质脆，而与 羟基戊酸的共聚物则结晶度低、富有弹性，适合于加工。
聚原酸酯可通过两种不同途径合成：二醇和二烷氧基四氢呋喃加热条件下聚合或由二烯酮缩醛与多醇反应。聚原酸酯是一类通过表面溶蚀而降解的高分子，特别适合于用做药物的控制释放。聚原酸酯是疏水性高分子，可以阻止水分子的渗透及发生水合作用，它也具有对水解不稳定的化学键。其降解只能发生在材料的表面，因而可通过一种可控的方式释放药物，但是这种高分子却具有较其它高分子更高的降解速率。
聚酐是另外一类研究较多的合成生物降解高分子。由于这种高分子具有与聚原酸酯类似的表面降解特性，更容易维持聚合物本身在降解过程中的整体性和机械强度的长久性，所以主要用做药物的控制释放载体材料。聚酐可以通过分子间熔融缩聚、脱氯化氢和脱水连接成高分子，骨架的水解，而亲水性侧链使骨架分子变得易于水解断裂成无害的、可排出体外的或代谢成小分子。通过几种不同 的生物降解高分子的共聚，可以得到许多性质如降解速率、力学强度、多孑L性、
扩散能力和特性粘度完全不同的新型高分子材料。
聚乙二醇(PEG)通常作为一种掺杂高分子结合到其它聚合物，而使其具有许多特殊性能，特别是可显著改善共聚物的亲水性。如两亲性的多元共聚物聚醚聚氨酯(PEEA)就是由PEG、1，4-丁二醇、二异氰酸酯熔融缩聚而成。PEG在共聚物中的含量在23～66％范围内变化时，其特性粘度从0.58变化到0.78，PEEA的降解速率随PEG含量增加而加快阳]。聚原酸酯(POE)与PEG的共聚物中，PEG含量也可以不同，它比POE更为亲水，而且具有较好的W／O乳化稳定性，适合于微球或微胶囊的制备。PLGA与PEG的三元共聚物可以通过(D，L-)丙交酯、乙交酯和单甲氧基PEG开环聚合制备。共聚物膜的吸水性、蛋白质吸附量等性质可随着PEG分子量的变化而改变。而PEG-PLGA可以通过六次甲基二异氰酸酯进行交联,形成PEG-PLGA-PEG三段共聚物。PEG-PLGA-PEG是一种热性高分子，室温下可流动，在体温下却变成凝胶，应用这种热敏性高分子可以实现药物稳定的零级释放。
二环己基碳化二亚胺作为交联剂，将PLGA分子链与多聚赖氨酸结合形成的复合大分子，在生物医学领域具有潜在的巨大应用价值。共聚物在许多溶剂中有良好的溶解性，易于加工成各种类型的制品。聚醚和聚酯的共聚物也已经合成，PLA与聚氧乙烯(PEO)的共聚物是其代表性的例子，其中聚乳酸的含量在20％～84％之间，PEO链的分子量约600～6000，PEO链的引入，使共聚物的亲水性大大增强，吸水平衡时的水分含量可达60％，其生物相容性正在展开研究。
假聚氨基酸是一类由一种或最多两种氨基酸通过非酰胺键结合形成的高分子。包含三种或更多的氨基酸的多聚氨基酸具有抗原性，因此限制了多聚氨基酸高分子链上的氨基酸种类不超过两种。通常的合成多聚氨基酸由于不溶解性、高熔点以及暴露在环境中容易吸水的性质使其不适合于作为生物医学材料使用。为了改善合成的多聚氨基酸的这些性质，人们尝试多种合成方法，其中最常用的方法是对合成氨基酸侧链进行改性，另外一条途径是用非酰胺键来替代聚氨基酸主链上的酰胺键，例如，由羟基脯氨酸衍生成的聚酯以及氨基酸和其它羟基羧酸的共聚物。
3 生物降解高分子的降解机理
生物降解是指复合大分子或细胞在体内通过溶解、简单水解或酶降解转化为较小分子量的中间产物或者小分子最终产物的过程。在这个转化过程当中，生物降解高分子被裂解成碎片，碎片进一步转化或代谢成小分子，被排出生物体。聚合物的降解基于其在高分子链上的断裂位置，可归纳为三种类型。
I 水溶性高分子通过交联转化为不溶性高分子，降解时其交联键或分子骨架被水解破坏，高分子重新变为水溶性分子，例如由甲醛或戊二醛交联制备的白蛋白及明胶微球的降解；
Ⅱ 非水溶性的高分子通过水解、离子化或质子化而转变成水溶性分子；
Ⅲ 疏水性高分子通过分子骨架断裂转变为水溶性小分子。
绝大部分合成的可生物降解高分子材料的生物降解都属于Ⅲ型降解。
影响高分子材料降解的主要因素有：1)单体的组成、结构和化学性质，即化学键的稳定性；2)物理性质，如亲水性、结晶度，可以通过单体的化学组成和加工条件控制；3)聚合物的分子量；4)聚合物器件的几何因素，如大小、形状、表面积；5)添加剂及环境因素，如pH条件、离子强度。
聚合物器件或药物递送系统的生物降解通常经历四个步骤：水合、力学强度损失、形态变化、质量损失。其中水合是最为关键的一步，由材料的亲水／疏水特性及结晶度大小决定。显然，亲水性高分子容易发生水合。水合后，高分子链可能成为水溶性，或者水分子渗透到高分子骨架。高分子材料的力学强度降低的原因是由于主链的断裂、交联键或高分子侧链被化学或酶水解。随着高分子力学强度的降低，进一步发生水合和材料的表面变形，高分子链继续降解，最终变成水溶性分子而发生质量损失。
天然的生物降解高分子材料如人血清白蛋白、胶原都是亲水性的，容易被水解而发生降解。但是，大部分合成的生物降解高分子材料都是疏水性的，它们的降解是由于高分子链上含有某些功能基团，如羰基，可以通过氢键与水分子结合。聚合物必须含有对水解不稳定的化学键，才会导致水解反应的发生，合成高分子大部分都属于聚酯，而酯键容易被水解。
聚合物不是100％的结晶性，通常由许多非晶态区域将结晶区域彼此隔开，对于半结晶的高分子如PGA、PLA、PCL，降解通常都是从非晶态区域开始的，接着才是结晶部分。当聚合物暴露于含水环境中，水分子就可以渗透到非晶态区域并停留下来。但是水分子很难渗透进结晶区域，由于结晶区的高度有序结构阻止了水分子进入。随着降解的进行，断裂的碎片就会小到足够溶勰于体液中或者被体内的巨噬细胞所吞噬。同时，PGA、PLA聚合物的结晶度也会随着材料中单体残留量的增加而降低。如果PLGA共聚物中乙交酯的摩尔比例在25％～70％范围内，则PLGA的结晶度很小，接近非晶态；当乙交酯的比例刚好为50％时，共聚物的降解速率最快，因为这时候PLGA的结晶度最小。
生物降解型高分子材料的降解对环境的pH值十分敏感，PLGA的降解速率在碱性条件下明显高于酸性和生理环境。当其作为某些碱性药物分子的载体时，药物的释放会加速材料的降解。聚酐的降解也是碱性环境快于酸性环境，但聚原酸酯的降解却受酸的催化。
酶催化生物降懈通常发生在天然可生物降解高分子化合物，如多糖、蛋白质、聚p羟基羧酸。对于合成高分子材料的生物体内酶催化降解的机制目前尚不清楚，但能肯定的是其酶催化降解只能发生在降解的某个阶段或某种特殊物理状态。。如高分子水解后的小分子量片段可通过酶作用转化成小分子代谢产物。酶还能促进高分子的水解及氧化，加速高分子的降解过程。
4 生物降解高分子在药物控释领域的应用
各种治疗药物可以通过多种途径、多种制剂形式进入体内。然而，如何维持治疗药物在体内的一段时间范围的浓度恒定还是一个难题。不论是口服给药还是静脉注射，都会观察到血药浓度变化的“峰．谷”现象。较高的药物浓度具有毒性，而药物浓度太低又达不到治疗效果。基因工程技术的发展，许多高效的大分子药物如人生长激素(hGH)、干扰素β-1b、白细胞介素-2(IL-2)、集落刺激因子(CSF)等相继用于临床，但是这些生物活性大分子药物通常具有半衰期短、容易失活以及被消化酶降解，而不能通过口服由胃肠道给药。药物缓释与控释技术可以提供一种相对较长时间的药物释放，优点在于：1)显著降低给药频率，为病人带来便利；2)保持药物活性；3)减小体内药物浓度的波动；4)定点释放；5)降低副作用。 药物缓释系统的最早应用是1930年代由R．．Deanesly和A．S．Parkes报道的。他们将复合有结晶雌激素的片剂植入到牲畜体内模拟激素的分泌以替代相应的腺体。由于他们的开创性的工作，到1950年代，激素的埋植已经成为一种标准方法，使牲畜的饲养效率和生长速度得到显著提高。1960年代，Folkman和Long硅橡胶弹性体胶囊可以控制释放甲状腺激素、异丙基肾上腺素、毛地黄毒苷和乙二胺四乙酸二钠盐。自此，硅橡胶被广泛用做埋植型药物释放系统，甚至用于控制杀虫剂的释放。
除硅橡胶之外，其它生物相容性的高分子材料如聚醋酸乙烯酯、纤维素醋酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等也被用做药物递送介质。
然而，这些生物相容性的高分子材料制备的埋植型药物递送装置都是非生物降解的，因此，当药物释放完全后，还得将装置从体内取出，这可是病人最不愿意也非常不方便的事情。使用可生物降解材料代替那些非降解性材料的好处就在其装载的药物释放完之后不需要将材料取出，它可以通过体内环境将材料降解成无毒的小分子。
近年来，由PGA、PIA、PLGA构成的药物控制释放体系已经在临床广泛应用，其装载的药物种类不下几十种，还有许多正积极开展临床实验，主要集中在那些毒副作用大、剂量要求准确、生物利用度低的生物药和生化药。包括各类激素、环孢素、干扰素、生长因子类、抗肿瘤药物在内的许多药物都已经开发成药物控制释放系统。尤其是基因工程技术的发展，基因治疗的巨大应用前景初现曙光。目前。作为基因递送的载体，主要是病毒类，但是由于病毒类载体存在装载基因小、操作困难、免疫反应、基因作用的短效性以及潜在的危险性，许多科学家已经将目光转移到其他非病毒类基因载体心。利用生物降解高分子材料作为基因载体，同时通过在高分子材料上引入靶向基团(如半乳糖基、甘露糖基、转铁蛋白、叶酸等)，可以实现基因传递的靶向性。结合纳米技术，既能防止核酸酶对基因
的降解，又能提高基因递送的靶向性，还能随着载体材料的降解，缓慢释放目的基因，维持基因的持续表达，这将是生物降解材料在医药领域的又一重要发展方向。
在过去30年的时间里，生物降解高分子药物递送系统的研究受到普遍的重视，尤其是随着合成生物降解高分子技术的飞速发展，许多可生物降解的药物递送系统已经在临床广泛使用。这些新型药物剂型具有极大的应用价值并且显著提高了病人的生活质量。
5 结 论
药用高分子化合物及高分子药物的发展，不仅改变了传统的用药方式，开辟了药物制剂学的新领域，丰富了药物的类型，而且对制剂学与药理学提出了大量的新问题。新型高分子材料的研发和应用对我国传统医药产业的技术改造和技术创新。以及高新技术医药新产品的开发有着强有力的推动作用，高新技术医药新品将是我国医药行业开拓国内市场，进军国际市场的重要棋子。
生物降解高分子吸引越来越多的关注，被广泛用于生物医学，特别是近年来最为引人注目的药物递送系统(DDS)及缓释、控释技术，更是依赖于性能优良的生物降解高分子材料的研究应用。随着生物技术的飞速发展，许多新型药物多肽、蛋白和基因治疗都需要有效的载体材料。高分子材料的优良的生物相容性、生物可降解性、降解速率的可调节性以及良好的可加工性能，都为药物制剂的创新提供了便利和可能。
尽管目前已经商品化生产的药用高分子只有PLA、PGA、PLGA等少数几种。其它许多合成高分子都处于试验研究阶段，但不久的将来，会有更多性能优良的合成高分子材料用于药物的控缓释。
高分子材料与各种高新技术的结合，拓宽了药物制剂的途径，使传统制药工业焕发生机，如与纳米技术Ⅲ1、超微乳化技术、靶向定位技术的结合，极大地提高了药物治疗的科学性、精确性、便利性，可显著降低药物的副作用，减轻病人痛苦和负担，提高病人的生活质量。对生物降解聚合物及降解机理的全面了解，将给科学家们在高分子科学和治疗学领域提供广阔的发展空间，许多以生物降解高分子材料为基础的生物医学产品将不断涌现。
参 考 文 献
[1] Woodland，J．H．，et a1．Long-actlng delivery systems for narcotic
antagonists．1．[J]．J Med Chem，1973．16(8)：897～901．
[2]李曹，王远亮．聚乳酸制备研究进展[J]．国外医学生物医
学工程分册，2002，25(6)：274—278．
[3]Lewis，D．H．Controlled release of bioactive agents from lactide／glycolide polymers．in Biodegradable Polymers as Drug Delivery SystemS[M]．M．Chasin and R．Langer，Editors．1990，Marcel Dekker，lnc．：New York：l ~41．
[4]Koosha，F．，R．H．Muller，S．S．Davis．Polyhydroxybutyrate∞a drug carrier[J]．Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，1989．6(2)：117~30．
[5]魏民，宋艳秋，等．新型药物载体——半固态聚原酸酯的研
究进展．中国药学杂志，2000，3：150—152．