[摘要]目的:合成二氯嘧啶脱氢酶抑制剂5-氯-2,4-二羟基吡啶。方法:以丙二腈、原乙酸三甲酯、1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料制备1，1-二氰基-4-(N，N-二甲基氨基）-2-甲氧基-1，3-丁二烯，经冰醋酸环合得2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶，再经硫酰氯氯化形成5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-(1H）-吡啶酮，经47% HBr水解得5-氯-2,4-二羟基吡啶。结果:合成了5-氯-2,4-二羟基吡啶，总收率为56%。结论:该工艺路线成本较低，反应条件温和，操作简便，容易实现工业化生产。
[关键词] 5-氯-2,4-二羟基吡啶；抗癌药；药物合成
[中图分类号]R605 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）06（b）-014-02
Studies on the synthesis of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine
SHA Mei，XU Wei，YU Yu-yan，ZHANG Shu-ling
(Department of Pharmacy，Fujian College of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350108,China)
[Abstract] 0bjective: To synthesize 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine, a potent dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitor. Methods: 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine was synthesized by four steps from malononitrile, trimethyl orthoacetate and 1,1-dimethoxy-trimethylamine via condensation, cyclization, chlorination and hydrolysis reactions．Results: 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine was synthesized in overall yield of 56.0％．Conclusion: The improved process has advantages of lower cost，mild reaction conditions，convenient work-up．It is suitable forindustrial production．
[Key words] 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine；Anticancer drug；Drug systhesis
复方替加氟胶囊(国外商品名：Cefecone/TS-1)为一种新型复方抗肿瘤制剂，由日本大鹏药品工业株式会社研制，由替加氟、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸钾3种成分组成。该药在日本获准用于胃癌和头颈部癌的治疗[1、2]。替加氟为5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，服用后在体内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。但5-FU具有体内半衰期短、毒副反应大的局限；因此加入5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸钾两种生化调节剂。其中5-氯-2,4-二羟基吡啶为二氢还原酶抑制剂，可竞争性地抑制5-Fu的分解，使5-Fu在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，减少胃肠道毒副反应。
本文合成5-氯-2,4-二羟基吡啶，工艺简便，不需特殊反应条件及设备，成本较低。
1 试剂和仪器
丙二腈（江苏省如东县通园精细化工厂,纯度99.6%）；原乙酸三甲酯（江西省奉新化工有限公司,纯度98.2%）；1,1-二甲氧基三甲胺（西安宏庆化工科技有限公司,纯度98%）；硫酰氯（江苏盐城市绿叶化工有限公司,纯度99.62%）；其它试剂均为国药集团化学试剂有限公司分析纯。
2 方法与结果
以丙二腈、原乙酸三甲酯和1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料，经缩合、环合、氯代和水解四步反应合成5-氯-2,4-二羟基吡啶。合成路线见图1。
图15-氯-2,4-二羟基吡啶的合成路线
2.1 1,1-二氰基-4-（N,N-二甲基氨基）-2-甲氧基-1,3-丁二烯（3）的制备:向500 ml三颈瓶中依次加入丙二腈35.4 g（0.54 mol）、原乙酸三甲酯78 g（0.65 mol）及冰醋酸6 ml，搅拌升温至回流，分馏甲醇，当反应瓶内温升至130℃时停止加热，减压蒸除溶剂，得到橙黄色油状物；再依次加入甲醇150 ml、1,1-二甲氧基三甲胺71.4 g（0.6 mol），搅拌回流30 min，冷至室温，待析出大量固体，抽滤，用适量甲醇洗涤，干燥得到桔黄色颗粒状固体82.0 g，收率为85.8%，mp 130℃。经TLC检测（氯仿∶甲醇＝8∶1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.2 2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶（4）的制备
向1 000 ml三颈瓶中，依次加入1,1-二氰基-4-（N,N-二甲基氨基）-2-甲氧基-1-3-丁二烯（3）80 g（0.45 mol）、80%醋酸溶液600 ml，加热回流3 h，反应毕减压浓缩至近干，冷却析出固体，过滤，水洗得淡黄色固体，干燥得62.5 g，收率为92.2%,mp 290~292℃。经TLC检测（氯仿∶甲醇＝8∶1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.35-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-（1H）-吡啶酮（5）的制备
向1 000 ml三颈瓶中依次加入2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶（4）60.0 g（0.4 mol）、冰醋酸600 ml，滴加硫酰氯38.4 ml（0.48 mol），滴毕升温至60℃回流6 h，反应毕减压浓缩至干，加30 ml甲醇和30 ml异丙醚，搅拌30 min，过滤收集得白色固体粉末，甲醇洗涤，干燥得57 g，收率为77.4%，mp 206~208 ℃。经TLC检测（氯仿:甲醇＝8:1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.4 5-氯-2,4-二羟基吡啶（1）的制备
向500ml三颈瓶中依次加入5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-（1H）-吡啶酮（5）50 g（0.272 mol）、47%HBr 250 ml，加热回流24 h，减压蒸除氢溴酸，加适量水溶解，用20%NaOH溶液中和，再用5%盐酸溶液至pH为4.0~4.5，过滤收集得白色固体粉末，干燥得36 g，收率为91.4%，mp 276~278℃。经TLC检测（氯仿:甲醇＝8:1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.5 5-氯-2,4-二羟基吡啶的精制
在1 000 ml三颈瓶中加入5-氯-2,4-二羟基吡啶粗品30 g，90%乙醇600 ml，机械搅拌，加热使固体全部溶解，稍冷，加入1 g活性炭，继续加热回流30 min，趁热过滤，在搅拌下自然冷却，析出白色晶体，过滤，适量90%乙醇洗涤，干燥得27 g白色晶体，收率为90%。元素分析C5H4ClNO2，实测值(％)：C 41.53，H 2.58，N 9.41；理论值(％)：C 41.26，H 2.77，N 9.62； 1H-NMR(DMSO-d 6)：5.70(1H，s)、7.51(1H，s)、11.44(2H，s)；EI-MS m/z：145[M]+ 、117、110、104、82、76。
3 讨论
3.1在5-氯-2,4-二羟基吡啶的精制过程中的相关杂质极性较大，在90%乙醇中溶解度较大，5-氯-2,4-二羟基吡啶在90%乙醇中溶解度随温度变化较大，用以上重结晶方法可有效除去杂质，得到纯度很高的5-氯-2,4-二羟基吡啶晶体。
3.2文献报道5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成有3条路线：其中第一条路线[3]以2-羟基（或者甲氧基）-4-甲氧基-3-氰基吡啶为原料经过氯化、加成、水解等步骤得到产品最为简单；第二条路线[4]以2,4-二羟基吡啶为起始原料经过氯化、加成、水解等步骤也能得到产品，但是2,4-二羟基-3,5-二氯吡啶水解需要高温，对设备要求高，而且得到产品的纯度和收率都低；第三条[5]路线长，工艺繁琐不可取。
3.3 实验过程中滤液进入污水处理系统，达标后排放；甲醇、醋酸、冰醋酸、氢溴酸可回收。本法合成工艺原料易得，操作简便，反应条件温和易于控制，易工业化。
[参考文献]
[1]Ichikawa W，Takahashi T，Suto K，et a1．Thyrnidylatesynthase predictive power is overcome by irinotecancombination therapy with S-1 for gastric cancer[J]．British Journal of Cancer, 2004, 91(7):1245-1250．
[2]Chollet P，Schoffski P，Weigang-kohler K，et a1．PhaseⅡtrial with S-1 in chemotherapyna patients with gastric cancer. A trial performed by the EORTC early clinal studies group(ECSG)[J]．European Journal of Cancer, 2003, (39):1264-1270．
[3]Kolder C R，den Hertog H J．Synthesis and reactivity of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine[J]． Rec Trav Chim, 1953, 72:285-295．
[4]den Henog H J，Kolder C R．Migration of halogen atomsin halogeno-derivatives of 2,4-dihydroxypyridine [J]．Rec Trav Chim, 1953, 72:853-858．
[5]den Henog H J，Combe W P，Kolder C R．The reactivity of halogen atoms occupying positions 3 and 5 in 2,4-dihydroxypyridine[J]．Rec Tray Chim, 1953, 73:704-708．
（收稿日期：2007-06-01）
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[摘要]目的:合成二氯嘧啶脱氢酶抑制剂5-氯-2,4-二羟基吡啶。方法:以丙二腈、原乙酸三甲酯、1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料制备1，1-二氰基-4-(N，N-二甲基氨基）-2-甲氧基-1，3-丁二烯，经冰醋酸环合得2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶，再经硫酰氯氯化形成5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-(1H）-吡啶酮，经47% HBr水解得5-氯-2,4-二羟基吡啶。结果:合成了5-氯-2,4-二羟基吡啶，总收率为56%。结论:该工艺路线成本较低，反应条件温和，操作简便，容易实现工业化生产。
[关键词] 5-氯-2,4-二羟基吡啶；抗癌药；药物合成
[中图分类号]R605 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2007）06（b）-014-02
Studies on the synthesis of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine
SHA Mei，XU Wei，YU Yu-yan，ZHANG Shu-ling
(Department of Pharmacy，Fujian College of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350108,China)
[Abstract] 0bjective: To synthesize 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine, a potent dihydropyrimidine dehydrogenase inhibitor. Methods: 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine was synthesized by four steps from malononitrile, trimethyl orthoacetate and 1,1-dimethoxy-trimethylamine via condensation, cyclization, chlorination and hydrolysis reactions．Results: 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine was synthesized in overall yield of 56.0％．Conclusion: The improved process has advantages of lower cost，mild reaction conditions，convenient work-up．It is suitable forindustrial production．
[Key words] 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine；Anticancer drug；Drug systhesis
复方替加氟胶囊(国外商品名：Cefecone/TS-1)为一种新型复方抗肿瘤制剂，由日本大鹏药品工业株式会社研制，由替加氟、5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸钾3种成分组成。该药在日本获准用于胃癌和头颈部癌的治疗[1、2]。替加氟为5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，服用后在体内转化为5-FU而发挥抗肿瘤作用。但5-FU具有体内半衰期短、毒副反应大的局限；因此加入5-氯-2,4-二羟基吡啶和氧嗪酸钾两种生化调节剂。其中5-氯-2,4-二羟基吡啶为二氢还原酶抑制剂，可竞争性地抑制5-Fu的分解，使5-Fu在血浆和肿瘤组织中更长时间地保持稳定的血药浓度，减少胃肠道毒副反应。
本文合成5-氯-2,4-二羟基吡啶，工艺简便，不需特殊反应条件及设备，成本较低。
1 试剂和仪器
丙二腈（江苏省如东县通园精细化工厂,纯度99.6%）；原乙酸三甲酯（江西省奉新化工有限公司,纯度98.2%）；1,1-二甲氧基三甲胺（西安宏庆化工科技有限公司,纯度98%）；硫酰氯（江苏盐城市绿叶化工有限公司,纯度99.62%）；其它试剂均为国药集团化学试剂有限公司分析纯。
2 方法与结果
以丙二腈、原乙酸三甲酯和1,1-二甲氧基三甲胺为起始原料，经缩合、环合、氯代和水解四步反应合成5-氯-2,4-二羟基吡啶。合成路线见图1。
图15-氯-2,4-二羟基吡啶的合成路线
2.1 1,1-二氰基-4-（N,N-二甲基氨基）-2-甲氧基-1,3-丁二烯（3）的制备:向500 ml三颈瓶中依次加入丙二腈35.4 g（0.54 mol）、原乙酸三甲酯78 g（0.65 mol）及冰醋酸6 ml，搅拌升温至回流，分馏甲醇，当反应瓶内温升至130℃时停止加热，减压蒸除溶剂，得到橙黄色油状物；再依次加入甲醇150 ml、1,1-二甲氧基三甲胺71.4 g（0.6 mol），搅拌回流30 min，冷至室温，待析出大量固体，抽滤，用适量甲醇洗涤，干燥得到桔黄色颗粒状固体82.0 g，收率为85.8%，mp 130℃。经TLC检测（氯仿∶甲醇＝8∶1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.2 2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶（4）的制备
向1 000 ml三颈瓶中，依次加入1,1-二氰基-4-（N,N-二甲基氨基）-2-甲氧基-1-3-丁二烯（3）80 g（0.45 mol）、80%醋酸溶液600 ml，加热回流3 h，反应毕减压浓缩至近干，冷却析出固体，过滤，水洗得淡黄色固体，干燥得62.5 g，收率为92.2%,mp 290~292℃。经TLC检测（氯仿∶甲醇＝8∶1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.35-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-（1H）-吡啶酮（5）的制备
向1 000 ml三颈瓶中依次加入2-羟基-4-甲氧基-3-氰基吡啶（4）60.0 g（0.4 mol）、冰醋酸600 ml，滴加硫酰氯38.4 ml（0.48 mol），滴毕升温至60℃回流6 h，反应毕减压浓缩至干，加30 ml甲醇和30 ml异丙醚，搅拌30 min，过滤收集得白色固体粉末，甲醇洗涤，干燥得57 g，收率为77.4%，mp 206~208 ℃。经TLC检测（氯仿:甲醇＝8:1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.4 5-氯-2,4-二羟基吡啶（1）的制备
向500ml三颈瓶中依次加入5-氯-4-甲氧基-3-氰基-2-（1H）-吡啶酮（5）50 g（0.272 mol）、47%HBr 250 ml，加热回流24 h，减压蒸除氢溴酸，加适量水溶解，用20%NaOH溶液中和，再用5%盐酸溶液至pH为4.0~4.5，过滤收集得白色固体粉末，干燥得36 g，收率为91.4%，mp 276~278℃。经TLC检测（氯仿:甲醇＝8:1）仅一个斑点，为目标化合物。
2.5 5-氯-2,4-二羟基吡啶的精制
在1 000 ml三颈瓶中加入5-氯-2,4-二羟基吡啶粗品30 g，90%乙醇600 ml，机械搅拌，加热使固体全部溶解，稍冷，加入1 g活性炭，继续加热回流30 min，趁热过滤，在搅拌下自然冷却，析出白色晶体，过滤，适量90%乙醇洗涤，干燥得27 g白色晶体，收率为90%。元素分析C5H4ClNO2，实测值(％)：C 41.53，H 2.58，N 9.41；理论值(％)：C 41.26，H 2.77，N 9.62； 1H-NMR(DMSO-d 6)：5.70(1H，s)、7.51(1H，s)、11.44(2H，s)；EI-MS m/z：145[M]+ 、117、110、104、82、76。
3 讨论
3.1在5-氯-2,4-二羟基吡啶的精制过程中的相关杂质极性较大，在90%乙醇中溶解度较大，5-氯-2,4-二羟基吡啶在90%乙醇中溶解度随温度变化较大，用以上重结晶方法可有效除去杂质，得到纯度很高的5-氯-2,4-二羟基吡啶晶体。
3.2文献报道5-氯-2,4-二羟基吡啶的合成有3条路线：其中第一条路线[3]以2-羟基（或者甲氧基）-4-甲氧基-3-氰基吡啶为原料经过氯化、加成、水解等步骤得到产品最为简单；第二条路线[4]以2,4-二羟基吡啶为起始原料经过氯化、加成、水解等步骤也能得到产品，但是2,4-二羟基-3,5-二氯吡啶水解需要高温，对设备要求高，而且得到产品的纯度和收率都低；第三条[5]路线长，工艺繁琐不可取。
3.3 实验过程中滤液进入污水处理系统，达标后排放；甲醇、醋酸、冰醋酸、氢溴酸可回收。本法合成工艺原料易得，操作简便，反应条件温和易于控制，易工业化。
[参考文献]
[1]Ichikawa W，Takahashi T，Suto K，et a1．Thyrnidylatesynthase predictive power is overcome by irinotecancombination therapy with S-1 for gastric cancer[J]．British Journal of Cancer, 2004, 91(7):1245-1250．
[2]Chollet P，Schoffski P，Weigang-kohler K，et a1．PhaseⅡtrial with S-1 in chemotherapyna patients with gastric cancer. A trial performed by the EORTC early clinal studies group(ECSG)[J]．European Journal of Cancer, 2003, (39):1264-1270．
[3]Kolder C R，den Hertog H J．Synthesis and reactivity of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine[J]． Rec Trav Chim, 1953, 72:285-295．
[4]den Henog H J，Kolder C R．Migration of halogen atomsin halogeno-derivatives of 2,4-dihydroxypyridine [J]．Rec Trav Chim, 1953, 72:853-858．
[5]den Henog H J，Combe W P，Kolder C R．The reactivity of halogen atoms occupying positions 3 and 5 in 2,4-dihydroxypyridine[J]．Rec Tray Chim, 1953, 73:704-708．
（收稿日期：2007-06-01）
“本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文”