目的：
规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的程度。 范围：
本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。
本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 责任：
验证委员会：负责验证方案、验证报告的审核及批准；负责验证工作的总体策划与协调，为验证提供足够的资源。
验证项目部：负责验证活动的组织与协调；负责起草此规程；负责验证文档的管理；负责验证方案、验证数据及验证报告的审核；负责验证仪器仪表的请购、校准及维护保养。负责验证仪器及试剂的管理。
验证小组：负责起草验证方案；负责实施相关验证；负责整理验证数据并起草验证报告；验证小组4负责清洁验证。 内容： 1.定义
清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。
最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。
2.清洁验证流程
3.设备的评估
设备的评估由验证项目部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是
和某个产品单独接触的，即专用设备。
设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况，设备分为三类：与多个产品直接接触的设备（公用设备）、不直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备（即专用设备）。
清洁验证包括与多个产品直接接触的设备，不包括不直接接触产品的设备，仅与1个产品直接接触的设备完成部分清洁验证项目即可。 4.验证项目的确定
清洁验证项目包括：目视检查、产品残留量试验、微生物试验、清洁剂残留量试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期。根据设备分类的不同选择相应的项目进行验证。
与多个产品直接接触的设备（公用设备）应进行目视检查、产品残留量试验、微生物试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期，根据清洁剂的性质考虑是否需要进行清洁剂残留试验，如仅用水进行清洁则不需要进行清洁剂残留试验。
仅与1个产品直接接触的设备（专用设备）只需进行目视检查及设备的微生物控制，如果中间产品或活性成分的长期残留可能降解，产生有害物质，应检测残留量。 5.清洁参照物质的选择
一般药品都是由活性成分和辅料组成。应选择最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。
采用如下原理来确定清洁参照物：物料的毒性及溶解度、物料是否会妨碍清洁过程、芳香剂和色料等特殊物料、物料的特性（如有些物料对设备材质有一定的附着力）。 6.取样方法和取样点的确认 6.1棉签擦拭法取样
棉签擦拭取样适用于易于直接接触设备表面的取样，取样时用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。擦拭完成后，将药签放入取样瓶。应先取微生物样在邻近的位置取产品残留样。
6.2最终淋洗水取样
淋洗水取样适用于取样面积大，不便拆卸的设备。根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和产品残留量检验样品收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。 6.3目视检查
通常确保设备目视洁净的方法包括但不限于：一是目视洁净且设备干燥；二是采用辅助工具进行检查。主要的方法有擦拭法和荧光法两类。
擦拭法：用白布或黑布擦拭清洁过的表面，然后检查布上的残留物。
荧光法：
对于在紫外线照射下可发出荧光的物质，可以采用紫外线辅助检测其残留物。 6.4取样点的确认
应选择设备的最差区域作为取样点，这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，如料斗的底部和阀门周围。如进行微生物取样，取样计划应包括微生物数目的可能最差区域，如较难靠进的地方以及可收集水的排水区域。 7.设备内表面积的确定
应测定每个清洁验证设备的内表面积，以计算残留限度的接受标准。设备内表面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对的精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。测量的原始记录和计算作为原始数据进行保存。 8.产品残留限度的确定 8.1残留物浓度限度10× 10-6
由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所至的浓度不得高于10×10-6，对液体制剂而言，这就是进入下批各瓶产品的残留物浓度。一般来说，除非是高
活性、高致敏性的药品，该限度是足够安全的，因此可进一步简化成最终淋洗水样品残留物的浓度限度为10× 10-6。
8.2生物活性的限度——最低日治疗剂量的1/1000
最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000，系指B产品最多日使用制剂数中允许A产品残存的量，不超过因服用B产品而带入体内的A产品的最低日治疗剂量的1/1000。最低日治疗剂量数据来自药品标签和说明书上的有关文字，计算方法为：MTDD=每次给药片（粒）数× 每片有效成分含量× 每日最少给药次数
根据MTDD计算单位面积残留物限度的过程如下： 计算一般表面残留物限度Ld=允许残留物总量/总内表面积
=MTDD×B/UWw×1/Dd×1/SA×1000（μg/cm2） 计算特殊表面残留物限度Ld=允许残留物总量/总内表面积
=MTDD/1000×1/Dd×1/SSA×1000（μg/cm2）
式中：Ld：表面残留物限度、B：最小批量、UW：单位制剂质量、Dd：每日最多使用成品（制剂数）、SA：设备内表面积、SSA：特殊部位面积。 9.检验方法及检验方法的验证
微生物及产品残留的检验方法与相应产品的检验方法一致。检验方法应经过验证，检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度，方法验证包括检测限度、精密度、线性范围、回收率试验，线性范围应达到残留物限度的50%—150%，代表精密度的RSD小于10%即可。
10.取样方法验证
准备一块与设备表面材质相同的500mm×500mm 的板材。如平整光洁的不锈钢板。 在钢板上用钢锥划出400mm×400mm 的区域，每隔l00mm 划线，形成16 块 100mm×100mm 的方块。
配制含待检测物浓度为0.016％的溶液，定量装入喷雾器。 将约10ml 溶液尽量均匀地喷在400mm×400mm 的区域内。 根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1μｇ/cm2)。 自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。
用选定的擦拭溶剂润湿擦拭工具，按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块
(100cm2)换一根擦拭棒，共擦6～10 个方块。
将擦拭棒分别放人试管中，盖上试管盖，加入预定溶剂10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。
用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD，回收率不低于50%， 多次取样回收率的RSD 不大于20％。 11.设备清洁有效期
清洁有效期限应连续验证3个批次以上，当清洁完成后，每间隔一定时间在最难清洁部位采用棉签擦拭法或冲洗水取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准。即为设备清洁有效期。具体的操作方法，如取样间隔时间在验证方案中具体规定。 12.异常情况处理及注意事项
所有验证项目的检验结果须符合标准要求，当所有项目均符合规定时才能确定设备的清洁操作规程是可用的，清洁效果符合规定。
当检验结果出现不合格情况时，按照偏差管理规程进行处理，进行调查后，由设备清洁操作规程起草人根据调查结果重新修行清洁规程，修订后重新进行验证，直至合格。
设备的清洁尽可能用自动清洁的方式进行清洁，使用人工进行设备清洁时，影响清洁效果的因素很多，重现性较差，如不同的人员操作清洁效果可能不同。当使用人工清洁的方式时，验证记录需详细记录设备的清洁人，每个人清洗了那些设备或器具。以检验结果确定那些人有资格清洁设备。
当验证过程中出现偏差时，按照《偏差处理管理规程》SMP-QAG013进行处理；当验证过程中发生任何变更时，按照《变更控制管理规程》SMP-QAG011进行处理；验证方案、验证报告按照《确认与验证管理规程》SMP-YZG001执行，验证文件格式按照《验证文件格式管理规程》SMP-YZG008执行。 13.再验证
通常情况下清洁再验证周期为1年，如出现清洁操作规程有较大修改、生产的产品有所变动、设备大修时应进行再验证。 14.相关文件
SMP-YZG001 确认与验证管理规程
SMP-YZG008 验证文件格式管理规程 SMP-QAG011 变更控制管理规程 SMP-QAG013 偏差管理规程 15.相关记录
记录在验证方案中具体设计，作为验证方案的附件。 16.变更记载
目的：
规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品疗效、质量和安全性的程度。 范围：
本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。
本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 责任：
验证委员会：负责验证方案、验证报告的审核及批准；负责验证工作的总体策划与协调，为验证提供足够的资源。
验证项目部：负责验证活动的组织与协调；负责起草此规程；负责验证文档的管理；负责验证方案、验证数据及验证报告的审核；负责验证仪器仪表的请购、校准及维护保养。负责验证仪器及试剂的管理。
验证小组：负责起草验证方案；负责实施相关验证；负责整理验证数据并起草验证报告；验证小组4负责清洁验证。 内容： 1.定义
清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。
最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。
2.清洁验证流程
3.设备的评估
设备的评估由验证项目部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是
和某个产品单独接触的，即专用设备。
设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按照设备接触产品的情况，设备分为三类：与多个产品直接接触的设备（公用设备）、不直接接触产品的设备、仅与1个产品直接接触的设备（即专用设备）。
清洁验证包括与多个产品直接接触的设备，不包括不直接接触产品的设备，仅与1个产品直接接触的设备完成部分清洁验证项目即可。 4.验证项目的确定
清洁验证项目包括：目视检查、产品残留量试验、微生物试验、清洁剂残留量试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期。根据设备分类的不同选择相应的项目进行验证。
与多个产品直接接触的设备（公用设备）应进行目视检查、产品残留量试验、微生物试验、检验方法验证、取样回收率试验、设备清洁有效期，根据清洁剂的性质考虑是否需要进行清洁剂残留试验，如仅用水进行清洁则不需要进行清洁剂残留试验。
仅与1个产品直接接触的设备（专用设备）只需进行目视检查及设备的微生物控制，如果中间产品或活性成分的长期残留可能降解，产生有害物质，应检测残留量。 5.清洁参照物质的选择
一般药品都是由活性成分和辅料组成。应选择最难清洁（溶解）的物质，以此作为参照物质。
采用如下原理来确定清洁参照物：物料的毒性及溶解度、物料是否会妨碍清洁过程、芳香剂和色料等特殊物料、物料的特性（如有些物料对设备材质有一定的附着力）。 6.取样方法和取样点的确认 6.1棉签擦拭法取样
棉签擦拭取样适用于易于直接接触设备表面的取样，取样时用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂。将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直，见下图。擦拭完成后，将药签放入取样瓶。应先取微生物样在邻近的位置取产品残留样。
6.2最终淋洗水取样
淋洗水取样适用于取样面积大，不便拆卸的设备。根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和产品残留量检验样品收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。也可在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。 6.3目视检查
通常确保设备目视洁净的方法包括但不限于：一是目视洁净且设备干燥；二是采用辅助工具进行检查。主要的方法有擦拭法和荧光法两类。
擦拭法：用白布或黑布擦拭清洁过的表面，然后检查布上的残留物。
荧光法：
对于在紫外线照射下可发出荧光的物质，可以采用紫外线辅助检测其残留物。 6.4取样点的确认
应选择设备的最差区域作为取样点，这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，如料斗的底部和阀门周围。如进行微生物取样，取样计划应包括微生物数目的可能最差区域，如较难靠进的地方以及可收集水的排水区域。 7.设备内表面积的确定
应测定每个清洁验证设备的内表面积，以计算残留限度的接受标准。设备内表面积测定的准确度应具有实际意义，不必绝对的精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。测量的原始记录和计算作为原始数据进行保存。 8.产品残留限度的确定 8.1残留物浓度限度10× 10-6
由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所至的浓度不得高于10×10-6，对液体制剂而言，这就是进入下批各瓶产品的残留物浓度。一般来说，除非是高
活性、高致敏性的药品，该限度是足够安全的，因此可进一步简化成最终淋洗水样品残留物的浓度限度为10× 10-6。
8.2生物活性的限度——最低日治疗剂量的1/1000
最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000，系指B产品最多日使用制剂数中允许A产品残存的量，不超过因服用B产品而带入体内的A产品的最低日治疗剂量的1/1000。最低日治疗剂量数据来自药品标签和说明书上的有关文字，计算方法为：MTDD=每次给药片（粒）数× 每片有效成分含量× 每日最少给药次数
根据MTDD计算单位面积残留物限度的过程如下： 计算一般表面残留物限度Ld=允许残留物总量/总内表面积
=MTDD×B/UWw×1/Dd×1/SA×1000（μg/cm2） 计算特殊表面残留物限度Ld=允许残留物总量/总内表面积
=MTDD/1000×1/Dd×1/SSA×1000（μg/cm2）
式中：Ld：表面残留物限度、B：最小批量、UW：单位制剂质量、Dd：每日最多使用成品（制剂数）、SA：设备内表面积、SSA：特殊部位面积。 9.检验方法及检验方法的验证
微生物及产品残留的检验方法与相应产品的检验方法一致。检验方法应经过验证，检验方法对被检测物质应有足够的专属性和灵敏度，方法验证包括检测限度、精密度、线性范围、回收率试验，线性范围应达到残留物限度的50%—150%，代表精密度的RSD小于10%即可。
10.取样方法验证
准备一块与设备表面材质相同的500mm×500mm 的板材。如平整光洁的不锈钢板。 在钢板上用钢锥划出400mm×400mm 的区域，每隔l00mm 划线，形成16 块 100mm×100mm 的方块。
配制含待检测物浓度为0.016％的溶液，定量装入喷雾器。 将约10ml 溶液尽量均匀地喷在400mm×400mm 的区域内。 根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量(约1μｇ/cm2)。 自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板。
用选定的擦拭溶剂润湿擦拭工具，按前述擦拭取样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块
(100cm2)换一根擦拭棒，共擦6～10 个方块。
将擦拭棒分别放人试管中，盖上试管盖，加入预定溶剂10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出。
用经验证的检验方法检验，计算回收率和回收率的RSD，回收率不低于50%， 多次取样回收率的RSD 不大于20％。 11.设备清洁有效期
清洁有效期限应连续验证3个批次以上，当清洁完成后，每间隔一定时间在最难清洁部位采用棉签擦拭法或冲洗水取样进行微生物限度检查，直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物限度可接受标准。即为设备清洁有效期。具体的操作方法，如取样间隔时间在验证方案中具体规定。 12.异常情况处理及注意事项
所有验证项目的检验结果须符合标准要求，当所有项目均符合规定时才能确定设备的清洁操作规程是可用的，清洁效果符合规定。
当检验结果出现不合格情况时，按照偏差管理规程进行处理，进行调查后，由设备清洁操作规程起草人根据调查结果重新修行清洁规程，修订后重新进行验证，直至合格。
设备的清洁尽可能用自动清洁的方式进行清洁，使用人工进行设备清洁时，影响清洁效果的因素很多，重现性较差，如不同的人员操作清洁效果可能不同。当使用人工清洁的方式时，验证记录需详细记录设备的清洁人，每个人清洗了那些设备或器具。以检验结果确定那些人有资格清洁设备。
当验证过程中出现偏差时，按照《偏差处理管理规程》SMP-QAG013进行处理；当验证过程中发生任何变更时，按照《变更控制管理规程》SMP-QAG011进行处理；验证方案、验证报告按照《确认与验证管理规程》SMP-YZG001执行，验证文件格式按照《验证文件格式管理规程》SMP-YZG008执行。 13.再验证
通常情况下清洁再验证周期为1年，如出现清洁操作规程有较大修改、生产的产品有所变动、设备大修时应进行再验证。 14.相关文件
SMP-YZG001 确认与验证管理规程
SMP-YZG008 验证文件格式管理规程 SMP-QAG011 变更控制管理规程 SMP-QAG013 偏差管理规程 15.相关记录
记录在验证方案中具体设计，作为验证方案的附件。 16.变更记载