药物代谢
Drug Metabolism
1
2
药物代谢的定义
药物分子被机体吸收后，在机体作用下 发生的化学结构转化 药物的生物转化 （Drug Biotransformation）
– 转化在体内酶的作用下进行
3
代谢的意义
能把外源性的物质（Xenobiolic），进 行化学处理
– 包括药物和毒物 – 失活，并使排出体外
在长期的进化过程中，机体发展出一定 的自我保护能力
– 避免机体受到毒物的伤害
4
代谢反应的分类
官能团化反应
– I相反应 (Phase I)
结合反应
– Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）
5
官能团化反应
进行氧化、还原、水解等化学反应
– 在酶的催化下
使产生极性较大的官能团
– 如羟基、羧基、氨基和巯基等
代谢产物的极性增大 利于结合反应
6
结合反应
与内源性的小分子结合
– 药物或代谢产物的极性基团 – 在酶的作用下 – 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 – 以酯、酰胺或苷的方式
结合物 都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
7
药物代谢
有较大的甚至决定性的影响
– 药物的作用、副作用、毒性 – 给药剂量，给药方式，药物作用的时间 – 药物的相互作用 等
8
药物代谢的研究
有重大的意义
– 对现有药物的合理应用 – 新药研究
药物化学学习的一个必要内容
9
10
第一节 官能团化反应
Functionalization Reactions
11
肝微粒体混合功能氧化酶
主要存在于 肝细胞内质网中
– 在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布
含有三种功能成分
– 黄素蛋白类的NADPH – 细胞色素P450还原酶 – 血红蛋白类的细胞色素P450及脂质
各种外源性和内源性 脂溶性分子代谢都需要 这三种成份
12
细胞色素P450酶
（Cytochrome P450,CYP） 重要成分 在激活氧与底物结合中起着关键作用 利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物 的羟基化反应
P450 RH + NADPH + H + O2
+
ROH + NADP+ + H2O
13
P450基因超家族
1993年Nelson等制定统一命名法
– 根据P450分子的氨基酸序列 – 反映种族间P450基因超家族的进化关系
涉及大多数药物代谢的P450酶系
– CYP1 家族 – CYP2 家族 – CYP3 家族
14
7种重要的P450酶
名称 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 占总P450代谢药物总量 4% 2% 10% 2% 30% 2% 50%
15
一、氧化反应（Oxidation）
碳原子上形成 羟基、或 羧基； 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物、硫氧化物 药物代谢中最常见的反应
– 大多数药物都可能被 氧化
16
氧化反应分类
按药物的化学结构类型介绍
– 芳环 – 烯烃 – 烃基 – 脂环和杂环 –胺
17
（一）芳环的氧化
引入羟基，得相应的酚类 发生在芳环的对位
NH O OH N H NH N H N H NH2
R R
普萘洛尔
苯乙双胍
18
19
芳环取代基的影响
有吸电子取代
基，羟基化反应就不易发生
– 芳环的电子云密度减小 – 如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
O
OH
O
S O
N
20
芳环取代基的影响
两个芳环存在，反应多 发生在电子云密度较大 的芳环上
– 地西泮（Diazepam）的
H3C N O
氧化代谢发生在5位的苯 环上，得4-OH-地西泮 – 不发生在含氯取代的并 合的苯环上
Cl
N
R
21
芳环氧化的历程
R
重排
OH R R R R
H2O H2SO4
OH O OH R OSO3H
OH
M
R
R
GSH
OH M SG OH S OH NHAc OH
GSH： 谷胱甘肽 M： 生物大分子
O
硫醚氨酸
22
环氧化物 与毒性
亲电反应性活泼的代谢中间体 可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合 对机体产生毒性
O HO
苯并（a）芘
O N N 核糖 HO HO NH NH
OH
OH
23
（二）烯烃的氧化
生成 环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇化合物
O HO OH
N
N
N
O
NH2
O
NH2
O
NH2
卡马西平
24
（三）烃基的氧化
饱和烷烃 不被氧化代谢 有芳环或脂环结构， 侧链的烃基 可发生氧化
CH3
COOH
ω -氧化
CH3
HOH2C H3C
COOH
H3C CH3 H3C
ω -1-氧化
H3C
COOH
苄位氧化
H3C OH
CH3
COOH
H3C H3C OH
25
苄位碳易氧化
产物 醇 醇进一步氧化 成醛、酮、酸
CH3 H3C H N H N O O S H3C O H N H N O O S CH2OH O
甲基磺丁脲
O H N H N O O OH S O
H3C
甲苯磺丁脲的代谢
26
烯丙位和羰基α位的碳
易被氧化
– 类似苄位碳
+
N HO CH3 CH3
CH3 CH3 HO CH3
N CH3
CH3 CH2OH + HO CH3
N CH3
CH2OH CH3
喷他佐辛的代谢
27
（四）脂环和杂环的氧化
易在环上 羟基化
– 醋磺已脲的主要代谢产物 是反式4-羟基醋磺环已脲
OH N H
O2 S O CH3
O N H N H
O2 S O CH3
O N H
28
（五）胺的氧化
脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机 药物
– 体内代谢方式复杂 – 产物较多
主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化 物和脱氨基等途径代谢 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应
29
胺氧化反应
含α-氢的药物
– 与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基 – 生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的
胺和无氨基的羰基化合物 – 发生碳-氮键断裂
无α-氢的药物
– 特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应
R R R
N C H
R
N C O H
R R
NH
+
O
30
仲胺、叔胺的脱羟基反应
生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱羟基的速度较快
– 得到的仲胺多具 母体药物的生物活性
CH3 H N O CH3 利多卡因 CH3 N CH3 CH3 H N O CH3 CH3 N H CH3 H N O CH3
NH2
利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物 再脱一个烃基就较困难
31
丙咪嗪的代谢
含氮侧链经氧化脱一个甲基 去甲丙咪嗪
– 活性代谢物（desimipramine）
N N
N N H
32
（六）醚及硫醚的氧化
芳醚类 O-脱烃反应 含α-H的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得 到酚
– 甲基醚最易被脱去 – 烷基较长
时，α-碳氧化较慢，常发生 ω或
ω-1氧化
33
可待因的代谢
O-去甲基化
N
成吗啡
CH3 N CH3
H3CO
O
OH
HO
O
OH
34
合硫化合物的氧化途径
S-脱烃基化，脱硫和S-氧化
N N
S CH3
H N N
H N
CH3 N
N
CN
CH3
S O
H N N
H N
CH3
CN
西咪替丁的代谢
35
二、还原反应（Reduction）
羰基 硝基 偶氮化合物
36
（一） 羰基的还原
醛或酮在酶催化下还原为相应的醇
– 醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 – 易于排泄
37
水合氯醛还原代谢
转化为活性产物三氯乙醇 与葡萄糖醛酸结合排出体外
Cl3C-CH(OH)2
Cl3C-CH2OH
38
（二） 硝基和偶氮化合物的还原
硝基和偶氮化合物 还原成伯胺代谢物 氯霉素的还原代谢
R NO2
R NO
NHOH
R NH2
39
三、水解反应（Hydrolysis）
含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水 解成羧酸、醇（酚）和胺等
– 也可在体内的酸催化下进行
产物的极性较其母体药物强
O O H2N N H2N O OH + HO N CH3 CH3
40
立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
– 在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄 – 剩余部分也未进行酯水解代谢
N O O OH
阿托品
41
酰胺水解反应的速度较酯慢
普鲁卡因 普鲁卡因酰胺 排出 在体内可迅速水解 约60%药物以原型从尿中
O N H H2N N H2N
O O N
42
载体前药
水解酶 在体内广泛分布 水解反应 是酯类药物代谢的重要的普遍途径 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯
– 以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质
在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
43
44
第二节 结合反应
（Conjugation Reactions） 药物或代谢产物在酶的作用下、极性基 团与内源性的小分子结合
– 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 – 以酯、酰胺或苷的方式
结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
45
一、葡萄糖醛酸结合
具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基
– 通常成 半缩醛 – 无生物活性，易溶于水
能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分 子结合
– 成O-、N-、S-苷
H OH H H CHO OH H OH OH COOH
COOH O OH OH OH
46
OH
葡萄糖醛酸结合物的过程
尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸
– 葡萄糖醛酸的活化形式
在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下， 生成结合物
COOH O OH OH OH OH OH OH H OH O P P O COOH O HN O N H O COOH O XR + UDP OH
HXR
UDP-葡醛酸 转移酶
OH OH
47
含有羟基的药物
N OH O-glu CHCl2 O Cl O N O O O-glu
O2N glu-O
HN
O
OH
48
代谢的常见形式
成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形 式
– 含羟基、羧基的药物 较多 可通过官能团代谢得到羟基和羧基 – 体内的葡萄糖醛酸的来源丰富
49
含氨基、硫基的药物
可与葡萄糖醛酸结合
形成
– N-葡萄糖醛酸苷 – S-葡萄糖醛酸苷
如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶 （Propglthiourocil）
H N H2NO2S S-glu glu n-C3H7 N N OH
50
结合物的排泄
形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄 经胆汁排泄
– 当结合物的分子量大于300时
51
肠肝循环
（enterohepatic circulation）
– 在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发
生酶促水解 – 游离出的药物又可被肠重吸收 – 使药物在体内保持的时间较长
52
二、硫酸结合
含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的 一个重要的代谢途经
– 如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素
不如与葡萄糖醛酸结合普遍
– 机体的硫酸源较少 – 硫酸酯酶的活性强 形成的硫酸结合物易分解
53
硫酸结合药物的结构特点
类似甾类激素的药物 类似儿茶酚的药物
– 沙丁胺醇（Salbufamol） – 异丙肾上腺素（Koprenaline）
OH HO HO O S O O H N H3C OH CH3 CH3 HO O S HO O O
54
H N
CH3 CH3
三．乙酰化结合（Acetylation）
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合
– 酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原
后形成的氨基 – 都可能进行乙酰化结合
H N S O S N H N O O2N N O
H2N
55
有效的解毒途径
一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活 性或毒性较小的产物
56
N-乙酰化种族差异
N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影 响较大 故有些药物的疗效、毒性和作用时间在 不同民族的人群中有种族差异
57
四、甲基化反应（Methylation）
对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的 作用 肾上腺素
OH H N OH CH3 COMT HO OCH3 H N
CH3
HO OH
58
甲基化反应特点
含N、O、S的基团都能进行 需在 甲基化转移酶 催化下进行
– 在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化
下，可使儿茶酚结构的药物甲基化 – 苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化 苯乙醇胺 类如麻黄素甲基化
OH HO HO OH H N COMT CH 3O HO H N
59
五、氨基酸结合
含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基 酸形成结合代谢物
– 如甘氨酸、谷氨酰胺等
RCOOH + ATP + CoA 乙酰合成酶 RCO-S-CoA +AMP
RCO-S-CoA + R'NH2
N-酰基转移酶
RCO-NHR' + CoASH
R’ = -CH2COOH 甘氨酸 R’ = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
60
溴苯那敏的代谢
N N
N-氧化
N OH O
溴苯那敏
N gly O
Br
Br
Br
61
六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合
半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用 形成S-取代的 谷胱甘肽结合物
– 与带强亲电基团的结合
正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、 核酸等起保护作用
NH2 HO O O H N O N H SH OH O
62
巯基尿酸结合
谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁 中排泄 也可继续代谢
– 脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙
酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上
形成巯基尿酸排出体外
63
谷胱甘
肽-S-转移酶的特异性
– 谷胱甘肽-S-芳基转移酶 催化含有卤素和硝基芳香化合物 – 谷胱甘肽-S-烃基转移酶 催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯 等化合物 – 谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶 催化含有环氧化物
O OH SG
64
大剂量对乙酰氨基酚中毒
导致肝中毒
– 代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径
体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽
– 但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物
N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 – 亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合
65
对乙酰氨基酚的肝中毒
HO O N OH
引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞
O N
O
N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物
N- 乙酰半胱氨酸
HO S NH O N
GSH
SG HO N O
肝蛋白 HO N O
O HO
O
肾脏排泄
引起肝坏死、 肾衰竭
66
67
第三节 药物代谢的影响因素 及在新药开发中的应用
Affecting Factors of Drug Metabolism and the Application in New Drug Development
68
一、药物代谢的影响因素
（Affecting Factors of Drug Metabolism） 药物在体内的代谢与药物本身的化学结 构有密切的关系 药物外的一些因素的影响
69
1、种属差异性
同一药物在不同种属体内常以不同的化 学途径进行生物转化
– 即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大
的不同 – 用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接 采用到人体身上
70
抗凝血药双香豆乙酯
在人体内生成羟基化代谢产物 在免中生成游离酸
羟基化 HO O O OH （人 ） HO O O O O HO O O
O
O O
O 水解 （兔）
HO O
OH
O
O O
O
71
2、个体差异性
人群中药物代谢的个体差异性十分明显
– 同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪
嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍 以上
造成个体差异的一个重要原因为遗传因 素影响了酶的水平
72
体内药物浓度监测
一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中 反映出乙酰化速率的个体差异较大 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同，必要时需调节用药量 使疗效好、毒副作用少
73
3、年龄的差异
幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代 谢，结合代谢能力均低于成年人
– 幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，
难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应
对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因 子减少，药物的代谢速率减慢
– 用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现
不良反应 – 应适当减少用药量。
74
4、代谢性药物的相互作用
该作用是指两种或两种以上的药物在同 时或前后序贯用药时 在代谢环节产生作用的干扰
– 使疗效增强导致产生毒副作用 – 疗效减弱甚至治疗失败
75
代谢
性药物的相互作用的解释
官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450 （CYP），包括1A2，3A4，2C和2D6亚族 结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫 酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶 药物是该酶的诱导剂或抑制剂 如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响
76
常见的肝内P450家族及其诱导 剂和抑制剂
家族/亚族 诱导剂 抑制剂 1A2 多环芳烯 奥美拉唑 2A6 巴比妥 地塞米松 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 利福平 利福平 一 乙醇、异烟肼 苯已比妥 苯妥英 利福平 地塞米松 磺胺苯吡唑 苯环丙胺 奎尼丁、奎宁 奎尼丁 17α-炔雌二醇 槲皮素 α-蔡黄酮 氟伏沙明
77
二、药物代谢在新药开发中的应用
the Application in New Drug Development 1、利用药物的活性代谢物得到新药 2、利用代谢活化改变药物的药代动力学 性质 3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用 4、避免代谢影响药物作用
78
1、利用药物的活性代谢物得到新药
奥沙西泮（Oxazepam）
– 地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N-去甲
基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮 – 仍具镇静、催眠、抗焦虑活性
奥沙西泮的作用与地西泮相似，但较弱， 半裒期短，清除快 适用于老年人及肾功能不良者
79
2、利用代谢活化改变药代动力学性质
前药设计 (Prodrug Design) ，或药物 的潜伏化（Drug latentiation） 阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得 消炎镇痛药贝诺（Benorilate）
– 口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙
酰氨基酚产生治疗作用 – 减少了阿司匹林对胃肠道刺激作用
80
3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用 软药设计（Soft drug design）
– 在药物结构中有意识地设计一些片断，使之
易于代谢 – 药物在发挥作用后，易于消除，避免蓄积中 毒
O O N+ O O O O O O O O +N O O
81
4、避免代谢影响药物作用
药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失 去活性 为了使这些药物保持活性，常改变一些结构， 使其难于代谢失活
– 前列腺素Ε1即前列地尔（Alprostadil），分子中
的С15羟基在体内经酶氧化生成相应的酮基是代谢 失活的一种主要转化形式
O O OH HO HO O O O
OH
HO H3C
82
米索前列醇（Misoprostol）
把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引 入甲基，使仲羟基成为叔羟基 不易受酶的影响而氧化。由此，不但代 谢失活不易发生，作用时间延长而且口 服有效。
O O OH HO HO O O O
OH
HO H3C
83
代谢在新药研究的重要性
侯选新药绝大部分在研发过程的某一时 刻遭到淘沃 约有40-50%是因药物代谢动力学的特性 不合适而被淘沃 利用的知识可以预测某些化合物有无继 续研发的价值， 通过结构修饰和改造使其药物代谢及动 力学知识得到改善
84
代谢特性不合适的示例
生物利用度太低或不稳定 半衰期过短或过长 存在活性药物代谢物 临床中多药合用时发现相互作用等
85
对新药研究的影响
导致临床无法建立合理的给药方案以达 到可靠的药物防治作用 制剂开发困难 临床联合用药的复杂性
86
87
主要学习内容
药物代谢 官能团反应* 结合反应* 药物代谢的影响因素 药物代谢在新药研究的作用
88
谢谢！
89
药物代谢
Drug Metabolism
1
2
药物代谢的定义
药物分子被机体吸收后，在机体作用下 发生的化学结构转化 药物的生物转化 （Drug Biotransformation）
– 转化在体内酶的作用下进行
3
代谢的意义
能把外源性的物质（Xenobiolic），进 行化学处理
– 包括药物和毒物 – 失活，并使排出体外
在长期的进化过程中，机体发展出一定 的自我保护能力
– 避免机体受到毒物的伤害
4
代谢反应的分类
官能团化反应
– I相反应 (Phase I)
结合反应
– Ⅱ相反应（Phase Ⅱ）
5
官能团化反应
进行氧化、还原、水解等化学反应
– 在酶的催化下
使产生极性较大的官能团
– 如羟基、羧基、氨基和巯基等
代谢产物的极性增大 利于结合反应
6
结合反应
与内源性的小分子结合
– 药物或代谢产物的极性基团 – 在酶的作用下 – 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 – 以酯、酰胺或苷的方式
结合物 都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
7
药物代谢
有较大的甚至决定性的影响
– 药物的作用、副作用、毒性 – 给药剂量，给药方式，药物作用的时间 – 药物的相互作用 等
8
药物代谢的研究
有重大的意义
– 对现有药物的合理应用 – 新药研究
药物化学学习的一个必要内容
9
10
第一节 官能团化反应
Functionalization Reactions
11
肝微粒体混合功能氧化酶
主要存在于 肝细胞内质网中
– 在消化道、肺、肾、皮肤和脑组织中也有分布
含有三种功能成分
– 黄素蛋白类的NADPH – 细胞色素P450还原酶 – 血红蛋白类的细胞色素P450及脂质
各种外源性和内源性 脂溶性分子代谢都需要 这三种成份
12
细胞色素P450酶
（Cytochrome P450,CYP） 重要成分 在激活氧与底物结合中起着关键作用 利用分子氧和NADPH的电子催化各种底物 的羟基化反应
P450 RH + NADPH + H + O2
+
ROH + NADP+ + H2O
13
P450基因超家族
1993年Nelson等制定统一命名法
– 根据P450分子的氨基酸序列 – 反映种族间P450基因超家族的进化关系
涉及大多数药物代谢的P450酶系
– CYP1 家族 – CYP2 家族 – CYP3 家族
14
7种重要的P450酶
名称 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 占总P450代谢药物总量 4% 2% 10% 2% 30% 2% 50%
15
一、氧化反应（Oxidation）
碳原子上形成 羟基、或 羧基； 氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化 物、硫氧化物 药物代谢中最常见的反应
– 大多数药物都可能被 氧化
16
氧化反应分类
按药物的化学结构类型介绍
– 芳环 – 烯烃 – 烃基 – 脂环和杂环 –胺
17
（一）芳环的氧化
引入羟基，得相应的酚类 发生在芳环的对位
NH O OH N H NH N H N H NH2
R R
普萘洛尔
苯乙双胍
18
19
芳环取代基的影响
有吸电子取代
基，羟基化反应就不易发生
– 芳环的电子云密度减小 – 如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
O
OH
O
S O
N
20
芳环取代基的影响
两个芳环存在，反应多 发生在电子云密度较大 的芳环上
– 地西泮（Diazepam）的
H3C N O
氧化代谢发生在5位的苯 环上，得4-OH-地西泮 – 不发生在含氯取代的并 合的苯环上
Cl
N
R
21
芳环氧化的历程
R
重排
OH R R R R
H2O H2SO4
OH O OH R OSO3H
OH
M
R
R
GSH
OH M SG OH S OH NHAc OH
GSH： 谷胱甘肽 M： 生物大分子
O
硫醚氨酸
22
环氧化物 与毒性
亲电反应性活泼的代谢中间体 可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合 对机体产生毒性
O HO
苯并（a）芘
O N N 核糖 HO HO NH NH
OH
OH
23
（二）烯烃的氧化
生成 环氧化物中间体 中间体的反应性较小 不与生物大分子结合 进一步代谢生成反式二醇化合物
O HO OH
N
N
N
O
NH2
O
NH2
O
NH2
卡马西平
24
（三）烃基的氧化
饱和烷烃 不被氧化代谢 有芳环或脂环结构， 侧链的烃基 可发生氧化
CH3
COOH
ω -氧化
CH3
HOH2C H3C
COOH
H3C CH3 H3C
ω -1-氧化
H3C
COOH
苄位氧化
H3C OH
CH3
COOH
H3C H3C OH
25
苄位碳易氧化
产物 醇 醇进一步氧化 成醛、酮、酸
CH3 H3C H N H N O O S H3C O H N H N O O S CH2OH O
甲基磺丁脲
O H N H N O O OH S O
H3C
甲苯磺丁脲的代谢
26
烯丙位和羰基α位的碳
易被氧化
– 类似苄位碳
+
N HO CH3 CH3
CH3 CH3 HO CH3
N CH3
CH3 CH2OH + HO CH3
N CH3
CH2OH CH3
喷他佐辛的代谢
27
（四）脂环和杂环的氧化
易在环上 羟基化
– 醋磺已脲的主要代谢产物 是反式4-羟基醋磺环已脲
OH N H
O2 S O CH3
O N H N H
O2 S O CH3
O N H
28
（五）胺的氧化
脂胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机 药物
– 体内代谢方式复杂 – 产物较多
主要以N-脱烃基，N-氧化作用和N-羟化 物和脱氨基等途径代谢 分别称为N-脱烃基反应或脱氨基反应
29
胺氧化反应
含α-氢的药物
– 与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基 – 生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的
胺和无氨基的羰基化合物 – 发生碳-氮键断裂
无α-氢的药物
– 特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应
R R R
N C H
R
N C O H
R R
NH
+
O
30
仲胺、叔胺的脱羟基反应
生成相应的伯胺和仲胺 叔胺脱羟基的速度较快
– 得到的仲胺多具 母体药物的生物活性
CH3 H N O CH3 利多卡因 CH3 N CH3 CH3 H N O CH3 CH3 N H CH3 H N O CH3
NH2
利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物 再脱一个烃基就较困难
31
丙咪嗪的代谢
含氮侧链经氧化脱一个甲基 去甲丙咪嗪
– 活性代谢物（desimipramine）
N N
N N H
32
（六）醚及硫醚的氧化
芳醚类 O-脱烃反应 含α-H的碳上羟基化后，碳-氧键断裂得 到酚
– 甲基醚最易被脱去 – 烷基较长
时，α-碳氧化较慢，常发生 ω或
ω-1氧化
33
可待因的代谢
O-去甲基化
N
成吗啡
CH3 N CH3
H3CO
O
OH
HO
O
OH
34
合硫化合物的氧化途径
S-脱烃基化，脱硫和S-氧化
N N
S CH3
H N N
H N
CH3 N
N
CN
CH3
S O
H N N
H N
CH3
CN
西咪替丁的代谢
35
二、还原反应（Reduction）
羰基 硝基 偶氮化合物
36
（一） 羰基的还原
醛或酮在酶催化下还原为相应的醇
– 醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合 – 易于排泄
37
水合氯醛还原代谢
转化为活性产物三氯乙醇 与葡萄糖醛酸结合排出体外
Cl3C-CH(OH)2
Cl3C-CH2OH
38
（二） 硝基和偶氮化合物的还原
硝基和偶氮化合物 还原成伯胺代谢物 氯霉素的还原代谢
R NO2
R NO
NHOH
R NH2
39
三、水解反应（Hydrolysis）
含酯和酰胺结构 易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水 解成羧酸、醇（酚）和胺等
– 也可在体内的酸催化下进行
产物的极性较其母体药物强
O O H2N N H2N O OH + HO N CH3 CH3
40
立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
– 在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄 – 剩余部分也未进行酯水解代谢
N O O OH
阿托品
41
酰胺水解反应的速度较酯慢
普鲁卡因 普鲁卡因酰胺 排出 在体内可迅速水解 约60%药物以原型从尿中
O N H H2N N H2N
O O N
42
载体前药
水解酶 在体内广泛分布 水解反应 是酯类药物代谢的重要的普遍途径 把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯
– 以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质
在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
药物 载体
体内水解
药物
＋
载体
43
44
第二节 结合反应
（Conjugation Reactions） 药物或代谢产物在酶的作用下、极性基 团与内源性的小分子结合
– 葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 – 以酯、酰胺或苷的方式
结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
45
一、葡萄糖醛酸结合
具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基
– 通常成 半缩醛 – 无生物活性，易溶于水
能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分 子结合
– 成O-、N-、S-苷
H OH H H CHO OH H OH OH COOH
COOH O OH OH OH
46
OH
葡萄糖醛酸结合物的过程
尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸
– 葡萄糖醛酸的活化形式
在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下， 生成结合物
COOH O OH OH OH OH OH OH H OH O P P O COOH O HN O N H O COOH O XR + UDP OH
HXR
UDP-葡醛酸 转移酶
OH OH
47
含有羟基的药物
N OH O-glu CHCl2 O Cl O N O O O-glu
O2N glu-O
HN
O
OH
48
代谢的常见形式
成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形 式
– 含羟基、羧基的药物 较多 可通过官能团代谢得到羟基和羧基 – 体内的葡萄糖醛酸的来源丰富
49
含氨基、硫基的药物
可与葡萄糖醛酸结合
形成
– N-葡萄糖醛酸苷 – S-葡萄糖醛酸苷
如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶 （Propglthiourocil）
H N H2NO2S S-glu glu n-C3H7 N N OH
50
结合物的排泄
形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄 经胆汁排泄
– 当结合物的分子量大于300时
51
肠肝循环
（enterohepatic circulation）
– 在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发
生酶促水解 – 游离出的药物又可被肠重吸收 – 使药物在体内保持的时间较长
52
二、硫酸结合
含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的 一个重要的代谢途经
– 如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素
不如与葡萄糖醛酸结合普遍
– 机体的硫酸源较少 – 硫酸酯酶的活性强 形成的硫酸结合物易分解
53
硫酸结合药物的结构特点
类似甾类激素的药物 类似儿茶酚的药物
– 沙丁胺醇（Salbufamol） – 异丙肾上腺素（Koprenaline）
OH HO HO O S O O H N H3C OH CH3 CH3 HO O S HO O O
54
H N
CH3 CH3
三．乙酰化结合（Acetylation）
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合
– 酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原
后形成的氨基 – 都可能进行乙酰化结合
H N S O S N H N O O2N N O
H2N
55
有效的解毒途径
一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活 性或毒性较小的产物
56
N-乙酰化种族差异
N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影 响较大 故有些药物的疗效、毒性和作用时间在 不同民族的人群中有种族差异
57
四、甲基化反应（Methylation）
对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的 作用 肾上腺素
OH H N OH CH3 COMT HO OCH3 H N
CH3
HO OH
58
甲基化反应特点
含N、O、S的基团都能进行 需在 甲基化转移酶 催化下进行
– 在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化
下，可使儿茶酚结构的药物甲基化 – 苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化 苯乙醇胺 类如麻黄素甲基化
OH HO HO OH H N COMT CH 3O HO H N
59
五、氨基酸结合
含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基 酸形成结合代谢物
– 如甘氨酸、谷氨酰胺等
RCOOH + ATP + CoA 乙酰合成酶 RCO-S-CoA +AMP
RCO-S-CoA + R'NH2
N-酰基转移酶
RCO-NHR' + CoASH
R’ = -CH2COOH 甘氨酸 R’ = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
60
溴苯那敏的代谢
N N
N-氧化
N OH O
溴苯那敏
N gly O
Br
Br
Br
61
六、谷胱甘肽或硫基尿酸结合
半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用 形成S-取代的 谷胱甘肽结合物
– 与带强亲电基团的结合
正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、 核酸等起保护作用
NH2 HO O O H N O N H SH OH O
62
巯基尿酸结合
谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁 中排泄 也可继续代谢
– 脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙
酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上
形成巯基尿酸排出体外
63
谷胱甘
肽-S-转移酶的特异性
– 谷胱甘肽-S-芳基转移酶 催化含有卤素和硝基芳香化合物 – 谷胱甘肽-S-烃基转移酶 催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯 等化合物 – 谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶 催化含有环氧化物
O OH SG
64
大剂量对乙酰氨基酚中毒
导致肝中毒
– 代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径
体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽
– 但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物
N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积 – 亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合
65
对乙酰氨基酚的肝中毒
HO O N OH
引起血红蛋白血症、 溶血的贫血，毒害肝细胞
O N
O
N-乙酰基亚胺醌毒性代谢物
N- 乙酰半胱氨酸
HO S NH O N
GSH
SG HO N O
肝蛋白 HO N O
O HO
O
肾脏排泄
引起肝坏死、 肾衰竭
66
67
第三节 药物代谢的影响因素 及在新药开发中的应用
Affecting Factors of Drug Metabolism and the Application in New Drug Development
68
一、药物代谢的影响因素
（Affecting Factors of Drug Metabolism） 药物在体内的代谢与药物本身的化学结 构有密切的关系 药物外的一些因素的影响
69
1、种属差异性
同一药物在不同种属体内常以不同的化 学途径进行生物转化
– 即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大
的不同 – 用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接 采用到人体身上
70
抗凝血药双香豆乙酯
在人体内生成羟基化代谢产物 在免中生成游离酸
羟基化 HO O O OH （人 ） HO O O O O HO O O
O
O O
O 水解 （兔）
HO O
OH
O
O O
O
71
2、个体差异性
人群中药物代谢的个体差异性十分明显
– 同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪
嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍 以上
造成个体差异的一个重要原因为遗传因 素影响了酶的水平
72
体内药物浓度监测
一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中 反映出乙酰化速率的个体差异较大 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同，必要时需调节用药量 使疗效好、毒副作用少
73
3、年龄的差异
幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代 谢，结合代谢能力均低于成年人
– 幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，
难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应
对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因 子减少，药物的代谢速率减慢
– 用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现
不良反应 – 应适当减少用药量。
74
4、代谢性药物的相互作用
该作用是指两种或两种以上的药物在同 时或前后序贯用药时 在代谢环节产生作用的干扰
– 使疗效增强导致产生毒副作用 – 疗效减弱甚至治疗失败
75
代谢
性药物的相互作用的解释
官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450 （CYP），包括1A2，3A4，2C和2D6亚族 结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫 酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶 药物是该酶的诱导剂或抑制剂 如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响
76
常见的肝内P450家族及其诱导 剂和抑制剂
家族/亚族 诱导剂 抑制剂 1A2 多环芳烯 奥美拉唑 2A6 巴比妥 地塞米松 2C9 2C19 2D6 2E1 3A4 利福平 利福平 一 乙醇、异烟肼 苯已比妥 苯妥英 利福平 地塞米松 磺胺苯吡唑 苯环丙胺 奎尼丁、奎宁 奎尼丁 17α-炔雌二醇 槲皮素 α-蔡黄酮 氟伏沙明
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二、药物代谢在新药开发中的应用
the Application in New Drug Development 1、利用药物的活性代谢物得到新药 2、利用代谢活化改变药物的药代动力学 性质 3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用 4、避免代谢影响药物作用
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1、利用药物的活性代谢物得到新药
奥沙西泮（Oxazepam）
– 地西泮（Diazepam）在体内肝脏经过N-去甲
基和3位羟基化后得到N-去甲-3-羟基地西泮 – 仍具镇静、催眠、抗焦虑活性
奥沙西泮的作用与地西泮相似，但较弱， 半裒期短，清除快 适用于老年人及肾功能不良者
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2、利用代谢活化改变药代动力学性质
前药设计 (Prodrug Design) ，或药物 的潜伏化（Drug latentiation） 阿司匹林的羧基用乙酰氨基酚酯化即得 消炎镇痛药贝诺（Benorilate）
– 口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙
酰氨基酚产生治疗作用 – 减少了阿司匹林对胃肠道刺激作用
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3、利用药物代谢避免药物的积蓄副作用 软药设计（Soft drug design）
– 在药物结构中有意识地设计一些片断，使之
易于代谢 – 药物在发挥作用后，易于消除，避免蓄积中 毒
O O N+ O O O O O O O O +N O O
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4、避免代谢影响药物作用
药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失 去活性 为了使这些药物保持活性，常改变一些结构， 使其难于代谢失活
– 前列腺素Ε1即前列地尔（Alprostadil），分子中
的С15羟基在体内经酶氧化生成相应的酮基是代谢 失活的一种主要转化形式
O O OH HO HO O O O
OH
HO H3C
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米索前列醇（Misoprostol）
把PGE1的C-15羟基移到C-16之后，又引 入甲基，使仲羟基成为叔羟基 不易受酶的影响而氧化。由此，不但代 谢失活不易发生，作用时间延长而且口 服有效。
O O OH HO HO O O O
OH
HO H3C
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代谢在新药研究的重要性
侯选新药绝大部分在研发过程的某一时 刻遭到淘沃 约有40-50%是因药物代谢动力学的特性 不合适而被淘沃 利用的知识可以预测某些化合物有无继 续研发的价值， 通过结构修饰和改造使其药物代谢及动 力学知识得到改善
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代谢特性不合适的示例
生物利用度太低或不稳定 半衰期过短或过长 存在活性药物代谢物 临床中多药合用时发现相互作用等
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对新药研究的影响
导致临床无法建立合理的给药方案以达 到可靠的药物防治作用 制剂开发困难 临床联合用药的复杂性
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87
主要学习内容
药物代谢 官能团反应* 结合反应* 药物代谢的影响因素 药物代谢在新药研究的作用
88
谢谢！
89