SooPAT
一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物
申请号：[1**********]0.3
申请日：2015-02-01
申请(专利权)人
地址
发明(设计)人
主分类号
分类号李宝齐301700 天津市武清区武清开发区广源道南侧天鹅苑小区8号楼1门703室不公告发明人A61K33/00(2006.01)IA61K33/00(2006.01)I A61K9/62(2006.01)I
A61K47/04(2006.01)I A61K47/38(2006.01)I
B65B11/02(2006.01)I A61P1/04(2006.01)I
A61K31/4439(2006.01)N
104546899A
2015-04-29公开(公告)号公开(公告)日
专利代理机构
代理人
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104546899 A
(43)申请公布日(43)申请公布日 2015.04.29
(21)申请号 [1**********]0.3
(22)申请日 2015.02.01
(71)申请人李宝齐
地址301700 天津市武清区武清开发区广源
道南侧天鹅苑小区8号楼1门703室
(72)发明人不公告发明人
(51)Int.Cl.
A61K 33/00(2006.01)
A61K 9/62(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
B65B 11/02(2006.01)
A61P 1/04(2006.01)
A61K 31/4439(2006.01)
权利要求书3页 说明书11页
(54)发明名称
一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物
(57)摘要
本发明针对复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊在崩
解后存在的部分奥美拉唑原料药暴露于未经碳酸
氢钠溶解以提高pH 值的水性环境中而发生降解
的问题，以及复方胶囊长期存储稳定性差的问题，
设计了一种复方奥美拉唑镁碳酸氢钠组合物，并
提供处方和工艺将其进一步制备成硬胶囊剂，该
硬胶囊可以在碳酸氢钠完全溶解后，再释放奥美
拉唑镁，避免了其暴露于低pH 环境的风险，提高
了药物服用后的稳定性。同时选用奥美拉唑镁为
原料药增强了原料药本身的稳定性，以及制剂的
长期存储稳定。本复方硬胶囊剂制备方法简单，可
采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易
产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著
优点，具有突出的实质性特点和显著的进步。 C N 1 0 4 5 4 6 8 9 9 A
1.一种复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，由如下成分组成
：
上述组分通过如下步骤制备成硬胶囊剂：
1) 以除湿机对操作空间除湿；
2) 取奥美拉唑原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A，得硬胶囊A。
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B 依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊。
其特征在于，所述硬胶囊壳A 为以羟丙基甲基纤维素为主要材料的植物胶囊，并且所述奥美拉唑原料药为奥美拉唑镁。
2.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于所述步骤，还包括将所得复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装的步骤。
3.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于所述碳酸氢钠A 和碳酸氢钠B 在一个制剂单位中的总量为1100mg。
4.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于所述对操作空间进行除湿的步骤中，最终达到的环境湿度为低于20％。
5.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下：
6.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下
：
7.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下
：
8.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下
：
9.如权利要求1-8所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其制备步骤如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。
10.如权利要求1-8所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，可以用于制备治疗用于抑制胃酸分泌的药物的用途。
一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物及
其制备方法和用途。[0001]
背景技术
在消化道内接触胃液部分的内膜组织所发生的局限性缺损，包括食道下部、胃、十二指肠第一段，通常称胃溃疡或十二指肠溃疡，总称消化性溃疡，糜烂性胃炎可演变为溃疡病，祖国医学称胃脘痛。
[0003] 在流行病学方面，消化性溃疡为一常见病，其发病率在不同时期，不同地区差别较大，总的发病率约占人口的10～20％。美国消化性溃疡病患者约10％，德国为12.3％；我国根据少数地区调研，消化道疾病发病率为11.43％，其中消化性溃疡发病率为4.54％。仅美国一个国家，每年用于消化性溃疡的治疗费用就达到了139亿美元。
[0004] 目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
[0005] 质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs) 的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用靶点，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药前身) 研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison 综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一。
[0006] 奥美拉唑，化学名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑，英文名：Omeprazole，分子量：385.41，分子式：C17H18N3NaO3S，结构式如下
：[0002]
该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤。所以无论是对基础胃酸分泌
还是对各种形式的应激性胃酸分泌都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长[0007]
久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比氢离子受体拮抗剂快。
[0008] 奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。奥美拉唑的降解半衰期在pH ＜4时为10min，在pH ＝6.5时为18h，在pH ＝11时大约为300天，降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。在正常使用条件下(25℃，RH75％) 长期存放过程中，发现常规制剂随着时间的推移，是不稳定的，人们观察到奥美拉唑的降解，有害降解产物的出现以及制剂的变色，产生这种现象的原因在于，奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热的影响。由于奥美拉唑在酸性环境中的不稳定性，包含奥美拉唑的口服固体制剂必须避免与酸性胃液接触而以原形的形式转移到pH 接近中性并可迅速吸收的小肠中。因此临床上使用的均是奥美拉唑肠溶制剂。奥美拉唑从药物剂型中释放的速度可影响其生物利用度，在现有的技术中提出了引入碱性物质、疏水性物质、pH 调节剂，抗氧化剂等。然而这些物质的较大量使用，对服药患者身体健康带来不良影响，同时影响活性成分的释放速率和释药均匀性，影响疗效。
[0009] 奥美拉唑镁作为奥美拉唑的一种应用形式，公开于美国专利US4738974中，专利指出，奥美拉唑镁与奥美拉唑相比具有更好的存储稳定性。在阿斯利康公司以洛赛克的商品名上市奥美拉唑肠溶胶囊的同时，上市了以奥美拉唑镁为主药成分的肠溶口服混悬剂。
[0010] 硬胶囊壳是药物和保健食品的可食性包材，它随着药物或保健食品制剂一起进入人体消化系统，所以它的质量和安全性能直接关系到保健食品和药品成品的质量和安全性能。其体积从大到小分为6种型号，依次为00#，0#，1#，2#，3#，4#。
[0011] 目前使用的胶囊的主要材料是动物源的明胶，它所生产的胶囊虽然具备良好的强度和韧性，并富含18种氨基酸和多种营养素。但同时存在严重的缺陷和不足：一是从动物皮骨中提取明胶过程中需经历多次化学物质处理步骤，这些化学处理过程不仅会对环境造成严重污染，而且原料中存在一定的杂质和重金属，会对身体产生危害；二是明胶是高蛋白物质，极易滋生各种细菌，因此，在生产胶囊的过程中，必须经过灭菌处理，而这些处理的残留，对人体存在不利影响；三是由于明胶分子结构不稳定，易受温湿度的影响而发生变化，容易发生脆碎现像，降低上机率或影响药品的整体质量，而且较难储存；四是由于明胶采用动物源，所以很难保证清真，对此类产品在伊斯兰国家使用造成障碍；五是明胶崩解慢，所含甘油不易消化。
[0012] 由于动物源明胶存在上述缺陷，植物源的植物胶囊被广泛的采用。植物胶囊一般是通过植物源材料经发酵而成的植物增稠剂，其提取过程不需要化学物质修饰，天然、绿色、安全、无污染，可以广泛使用于食品、医药等行业，植物胶囊具有崩解快，含水份低，安全性好，不易风化，性能稳定，价格低廉等优点。当前已有以羟丙基甲基纤维素为主要材料的硬胶囊壳上市。
[0013] 2004年6月，美国率先批准了奥美拉唑碳酸氢钠的胃溶常释制剂，即Santarus 公司开发的复方奥美拉唑口服干混悬剂(奥美拉唑/碳酸氢钠)，商品名：规格为20mg/1.68g(奥美拉唑/碳酸氢钠)，在该制剂中碳酸氢钠取代肠溶包衣发挥防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗，并增加适应症用于良性胃溃疡的短期治疗和降低危重患者上消化道出血的风险。
[0014] 在复方奥美拉唑口服干混悬剂成功用于临床的基础上，2006年2月和3月，美国
FDA 又分别批准了奥美拉唑碳酸氢钠胶囊(奥美拉唑/碳酸氢钠) 和复方奥美拉唑咀嚼片(奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁)，胶囊的规格为20mg/1.1g和40mg/1.1g，咀嚼片的规格为20mg/0.6g/0.7g和40mg/0.6g/0.7g，均适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病、良性胃溃疡的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。
[0015] 美国Santarus 公司开发的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊是常释制剂。抗酸剂碳酸氢钠可迅速中和胃酸，升高胃内pH 值，从而取代肠溶包衣的保护作用，防止奥美拉唑在被吸收前遇酸降解。由于奥美拉唑在酸性环境下易降解，所以为了保持其服用后的药理活性，通过在制剂中加入微粉化的抗酸剂，从而迅速提高胃液pH 值以减少胃酸对奥美拉唑的破坏，见专利申请新型取代的苯并咪唑剂型及其应用方法(CN1551768)。
[0016] Santarus 公司另一个相关专利NOVEL SOLID DOSAGE FORMULATIONS FOR THEIMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE(GB2459393)，指出其开发的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备工艺为，先将处方量的微粉化奥美拉唑与处方量约一半的碳酸氢钠混合，然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；混匀，用自动胶囊充填机充填适量剂量。即采用直接混合法制备复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊。
[0017] 依据上述工艺很难保证胶囊服用后，在胃内，其内填充的奥美拉唑原料药在碳酸氢钠完全溶解之前不与胃酸接触而发生降解。从而影响药物的作用效果，并且由降解产生的杂质，同样会引起各种不良反应。
[0018] 中国专利[1**********]0.3公开了一种含有奥美拉唑的颗粒，按重量份计，包括奥美拉唑1份、碳酸氢钠27.5-55份、润滑剂0-2份；本发明还公开了其制备方法：先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠以及0-0.4份润滑剂，混合均匀，干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒混匀后干法制粒，制成颗粒。同样存在上述问题。
[0019] 中国专利[1**********]7.4公开了一种奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物是由奥美拉唑、碳酸氢钠组成的若干肠溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氢钠组成的胶囊。但工艺复杂，同时需要将奥美拉唑包肠溶衣，失去了药物在胃中迅速释放起效的效果。
[0020] 专利[1**********]7.7公开了一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂即是由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。该制剂处方药用辅料复杂，且工艺中要求对奥美拉唑、碳酸氢钠和部分药用辅料联合配研进行微粉化，既增加了工艺难度，又增加了生产成本。同时最大的问题是制剂在胃中溶出时，如果碳酸氢钠不能迅速完全释放中和胃酸，奥美拉唑就会快速降解，影响疗效。
[0021] 专利[1**********]3.2一种复方奥美拉唑的胶囊剂及制备方法，由奥美拉唑、碳酸氢钠及药学上可接受的药用载体组成。碳酸氢钠能提高胃环境的pH 值并维持一定的时间，使对酸不稳定的奥美拉唑在被胃酸破坏之前快速吸收起效，其特点在于控制其主药成分之一的奥美拉唑的粒度在一定的范围内，使制得的制剂奥美拉唑能够在胃环境中快速溶解吸收。但如果碳酸氢钠不能迅速释放，中和胃酸，一旦奥美拉唑先与胃液接触，就会导致奥美拉唑的降解。
[0022] 中国专利[1**********]2.X 公开了将奥美拉唑和适量崩解剂制成小丸，小丸外包胃溶薄膜衣，然后和碳酸氢钠、崩解剂、润滑剂混合，充填入胶囊。在胃溶层溶解后，在小丸内部崩解剂的作用下，小丸迅速破裂释放药物。此技术方案涉及奥美拉唑小丸的制备和包衣，工艺复杂，成本较高。
CN 104546899 A
[0023] 说 明 书4/11页中国专利[1**********]2.6公开了一种口服硬胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有奥美拉唑片和碳酸氢钠片的片剂胶囊。该片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少充填一个活性成分为奥美拉唑的片剂，和至少充填一个活性成分为碳酸氢钠的片剂。将奥美拉唑和碳酸氢钠分别压片后装入硬胶囊壳中，该工艺涉及特殊的胶囊填充设备，即将一定数量片剂装填如胶囊壳，该设备在国内并不普及，工艺普及性不高，同时同样存在奥美拉唑和碳酸氢钠在胃液中同时溶解从而引起奥美拉唑降解的问题。
[0024] 中国专利[1**********]9.6公开了一种含有奥美拉唑和碳酸氢钠活性成分的包芯片，包括外周含药层(1)和位于含药层中间的含药片芯(2)，外周含药层(1)的药物活性成分是碳酸氢钠，含药片芯(2)的活性成分是奥美拉唑。但是该专利并未给出具体的包芯片组成，和详细的制备工艺，并且相对于胶囊剂而已，片剂存在崩解迟缓，吸收速度较慢的缺陷。同时该工艺需使用包芯片压片机，工艺普及性同样不高。
发明内容
如上所述，现有复方奥美拉唑碳酸氢钠制剂存在着在口服后，碳酸氢钠未完全溶解并中和胃酸之前，奥美拉唑即与胃酸作用而降解的问题，以及其他工艺问题，为了解决这些问题，并提高制剂的存储稳定性。
[0026] 本发明提供一种复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，并提供具体的制备步骤将其进一步制备成硬胶囊制剂。
[0027] 该组合物由如下成分组成
：[0025]
上述组分通过如下步骤制备成硬胶囊剂：
1) 以除湿机对操作空间除湿；
2) 取奥美拉唑原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；[0028]
CN 104546899 A说 明 书5/11页
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B 依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊；
其特征在于，所述硬胶囊壳A 为以羟丙基甲基纤维素为主要材料的植物胶囊，并且所述奥美拉唑为奥美拉唑镁。
[0029] 更进一步的，上述制备过程还包括将所得复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装的步骤。
[0030] 组合物中选择稳定性稍好的奥美拉唑镁为原料药(参见美国专利US4738974)，同时由于原料药对湿，热不稳定，故上述组合物制备步骤在环境湿度20％以下操作，以消除湿度(操作环境空气中水分) 对原料药的影响。
[0031] 采用含水量较小的交联聚维酮(最高含水量仅为5％, 而常用崩解剂交联羧甲基纤维素钠的含水量则高达10％) 做为崩解剂，进一步降低在存储过程中辅料中水分对原料药的影响。
[0032] 采用以羟丙基甲基纤维素为主要材料的植物胶囊则同样是基于其含水量较低的原因。丁慧琴，植物胶囊与明胶胶囊的区别，明胶科学与技术，第28卷第4期，2008年12月，206-207，文中指出，由于羟丙基甲基纤维素干燥失重为≤5％, 所以植物胶囊此项标准为2％～7％, 而明胶胶囊干燥失重标准为12.5％-17.5％，由此可见植物胶囊含水量远远低于明胶胶囊，从而更加有利于增加奥美拉唑镁原料药的存储稳定性。
[0033] 由于原辅料总质量较大，故采用无水乙醇制粒的方式增加物料密度，减小体积，以适用于现有胶囊壳。
[0034] 将由奥美拉唑镁与碳酸氢钠A 以及A 部分其他辅料组成的混合物料装入以羟丙基甲基纤维素为主要成分植物胶囊壳中，之后将此胶囊壳与含有碳酸氢钠B 的B 部分辅料共同装入明胶硬胶囊壳中。在患者服药之后，胶囊到达胃部，外部的明胶胶囊壳首先崩解释放出碳酸氢钠，以中和胃酸，营造奥美拉唑镁稳定的液体环境，之后植物胶囊壳A 崩解，进一步释放碳酸氢钠，以及奥美拉唑镁，从而有效避免了原料药奥美拉唑镁与碳酸氢钠一起释放，从而接触到胃酸降解的可能。大大提高了其在胃中的稳定性，为增加其疗效奠定了坚实的基础。
[0035] 通过进一步筛选，确定了组合物处方和制备工艺如下：
制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(3#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。[0036]
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。
[0038] 试验一辅料相容性实验。
[0039] 将奥美拉唑镁与碳酸氢钠混粉(质量比1:20)；奥美拉唑镁碳酸氢钠混粉与崩解剂交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，润滑剂硬脂酸镁，按重量比20:1，分别混合均匀，分别置培养皿中摊成
[0040] 将上述样品分别置40℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％，强光条件下放置10天，于第0天，第5天和第10天取样，检测奥美拉唑含量及有关物质。检测数据如下表所示：
表1奥美拉唑镁与碳酸氢钠混粉与待选辅料相容性实验结果(40℃，RH20％±5％) [0037]
表2奥美拉唑镁与碳酸氢钠混粉与待选辅料相容性实验结果(强光
4500Lx±500Lx，RH20％±5％
) [0041]
从以上实验结果可以看出，所选辅料中，与交联羧甲基纤维素钠相比，交联聚维酮
可以更好的和奥美拉唑镁配伍(交联聚维酮含水量小于交联羧甲基纤维素钠)，具体表现为其在上述两个影响因素条件下，所产生的总杂质和最大单杂均小于交联羧甲基纤维素组。
[0043] 并且基于同样的原因，羟丙基甲基纤维素植物硬胶囊壳优于明胶胶囊壳(含水量前者小于后者)。
[0044] 原料药奥美拉唑镁碳酸氢钠在RH20％±5％条件下经过40℃高温，强光条件下存储，与奥美拉唑镁碳酸氢钠相比，无明显变化。
[0045] 即奥美拉唑与崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁以及羟丙基甲基纤维素植物硬胶囊壳相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。
[0046] 经过进一步研究，确定了各组分在组合物中的用量及最终复方胶囊制剂的制备工艺，如实施例1所示。
[0047] 实验二：复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在模拟胃液中的溶出试验按中国药典2010版II 部附录XC，溶出度测定法，第二法桨法之规定，取分别取6粒两个规格实施例1样品以及按Santarus 公司专利GB2459393工艺制备的两个规格复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊样品，在37±0.5℃的条件下，以100ml pH1.2盐酸(模拟胃液的低pH 值及容量) 为溶出介质，转速75rpm，分别于3min，5min,10min，15min，30min 取样，测定样品中原料药奥美拉唑的含量，如下表所示：
表1两个规格复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的溶出数据[0042]
样品
20mg 规格实施例1样品3min 05min 010min 22.3％15min 70.2％30min 88.4％
CN 104546899 A
20mg 规格GB2459393样品
40mg 规格实施例1样品
40mg 规格GB2459393样品
[0048] 5.4％06.8％说 明 书28.6％031.5％42.5％25.1％45.1％68.4％73.1％70.2％85.2％90.5％86.4％8/11页试验中观察到，按本发明实施例1处方和工艺制备的两个规格胶囊投入到溶出介质中之后，随着搅拌桨的转动，在大约5min 的时候，外面一层胶囊壳完全破坏，释放出碳酸氢钠，同时，含有奥美拉唑镁的胶囊开始吸水崩解，释放药物。故在3min 和5min 的时候，溶出液中并未有奥美拉唑镁原料药自胶囊壳中释放出来，故含量为0. 基于此试验结果，证明两层胶囊壳的设计，可以完成在外层碳酸氢钠首先溶解，提高溶液pH 的基础上，再释放奥美拉唑镁，从而有效避免了GB2459393专利中复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，在仅有一层胶囊壳的基础上，部分原料药在碳酸氢钠溶解的同时，即释放出来，从而被胃酸降解的问题，此问题直接导致了奥美拉唑在酸性条件下的降解，上述30min 的溶出数据中，按GB2459393专利制备的两个规格样品的含量均小于按本发明处方和工艺制备的两个规格样品，即是说明了此种降解。
[0049] 上述试验证明，本发明处方和工艺有效提高了奥美拉唑在胃酸环境中的稳定性。提高了药物疗效，同时避免了由于降解杂质引起的副作用。
[0050] 试验三：两个规格复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊与现有市售复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的加速稳定性对比试验取实施例1中两个规格复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊样品(含包装) 以及市售复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊(Zegerid)(含包装) 分别置40℃±2℃，75％±5％RH 条件下存储24个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，24月取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示
：
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1处方和工艺所制备的复方奥美拉唑
镁碳酸氢钠胶囊，在加速条件下，24个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均[0051]
超过98％，最大单一杂质小于0.1％，总杂质均低于1.5％，与之相对应，市售复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊经过加速24个月存储后，其含量下降至97％以下，最大单一杂质增加至约0.15％，总杂质则超过2％。
[0052] 依本发明所述实施例1处方和工艺所制备的复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在加速条件下，存储24个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售产品。
[0053] 即通过本发明的处方和工艺使复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在胃液中的稳定性及长期存储稳定性得到了明显增强，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
[0054] 如上所述的复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，作为奥美拉唑的常释口服制剂，可以用于抑制胃酸分泌，从而有效治疗胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎和卓-艾综合征。具体实施方式
[0055] 通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换, 亦均在本发明的保护范围之内。
[0056] 实施例1
复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊处方和制备工艺。
制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(3#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；[0057]
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。
[0058] 实施例2
复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊处方和制备工艺。
[0059] 制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(4#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。
[0060] 实施例3复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊处方和制备工艺
制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(3#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。[0061]
SooPAT
一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物
申请号：[1**********]0.3
申请日：2015-02-01
申请(专利权)人
地址
发明(设计)人
主分类号
分类号李宝齐301700 天津市武清区武清开发区广源道南侧天鹅苑小区8号楼1门703室不公告发明人A61K33/00(2006.01)IA61K33/00(2006.01)I A61K9/62(2006.01)I
A61K47/04(2006.01)I A61K47/38(2006.01)I
B65B11/02(2006.01)I A61P1/04(2006.01)I
A61K31/4439(2006.01)N
104546899A
2015-04-29公开(公告)号公开(公告)日
专利代理机构
代理人
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 104546899 A
(43)申请公布日(43)申请公布日 2015.04.29
(21)申请号 [1**********]0.3
(22)申请日 2015.02.01
(71)申请人李宝齐
地址301700 天津市武清区武清开发区广源
道南侧天鹅苑小区8号楼1门703室
(72)发明人不公告发明人
(51)Int.Cl.
A61K 33/00(2006.01)
A61K 9/62(2006.01)
A61K 47/04(2006.01)
A61K 47/38(2006.01)
B65B 11/02(2006.01)
A61P 1/04(2006.01)
A61K 31/4439(2006.01)
权利要求书3页 说明书11页
(54)发明名称
一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物
(57)摘要
本发明针对复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊在崩
解后存在的部分奥美拉唑原料药暴露于未经碳酸
氢钠溶解以提高pH 值的水性环境中而发生降解
的问题，以及复方胶囊长期存储稳定性差的问题，
设计了一种复方奥美拉唑镁碳酸氢钠组合物，并
提供处方和工艺将其进一步制备成硬胶囊剂，该
硬胶囊可以在碳酸氢钠完全溶解后，再释放奥美
拉唑镁，避免了其暴露于低pH 环境的风险，提高
了药物服用后的稳定性。同时选用奥美拉唑镁为
原料药增强了原料药本身的稳定性，以及制剂的
长期存储稳定。本复方硬胶囊剂制备方法简单，可
采用常规制备方法生产，无需特殊设备，具有容易
产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著
优点，具有突出的实质性特点和显著的进步。 C N 1 0 4 5 4 6 8 9 9 A
1.一种复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，由如下成分组成
：
上述组分通过如下步骤制备成硬胶囊剂：
1) 以除湿机对操作空间除湿；
2) 取奥美拉唑原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A，得硬胶囊A。
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B 依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊。
其特征在于，所述硬胶囊壳A 为以羟丙基甲基纤维素为主要材料的植物胶囊，并且所述奥美拉唑原料药为奥美拉唑镁。
2.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于所述步骤，还包括将所得复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装的步骤。
3.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于所述碳酸氢钠A 和碳酸氢钠B 在一个制剂单位中的总量为1100mg。
4.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于所述对操作空间进行除湿的步骤中，最终达到的环境湿度为低于20％。
5.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下：
6.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下
：
7.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下
：
8.如权利要求1所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其特征在于组合物中各组分用量如下
：
9.如权利要求1-8所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，其制备步骤如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。
10.如权利要求1-8所述复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，可以用于制备治疗用于抑制胃酸分泌的药物的用途。
一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的口服固体药物组合物及
其制备方法和用途。[0001]
背景技术
在消化道内接触胃液部分的内膜组织所发生的局限性缺损，包括食道下部、胃、十二指肠第一段，通常称胃溃疡或十二指肠溃疡，总称消化性溃疡，糜烂性胃炎可演变为溃疡病，祖国医学称胃脘痛。
[0003] 在流行病学方面，消化性溃疡为一常见病，其发病率在不同时期，不同地区差别较大，总的发病率约占人口的10～20％。美国消化性溃疡病患者约10％，德国为12.3％；我国根据少数地区调研，消化道疾病发病率为11.43％，其中消化性溃疡发病率为4.54％。仅美国一个国家，每年用于消化性溃疡的治疗费用就达到了139亿美元。
[0004] 目前随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等因素引起的消化性溃疡发病率逐渐增高，成为一种常见病和多发病，给患者带来极大的痛苦，导致患者生活质量下降。基于这些原因，消化性溃疡的治疗在临床上越来越受到关注和重视，因此开发生产安全有效的抗消化性溃疡药物已受到关注，并成为目前药物研究开发的重点和热点之一。
[0005] 质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs) 的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用靶点，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药前身) 研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison 综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一。
[0006] 奥美拉唑，化学名：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚砜}-1H-苯并咪唑，英文名：Omeprazole，分子量：385.41，分子式：C17H18N3NaO3S，结构式如下
：[0002]
该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤。所以无论是对基础胃酸分泌
还是对各种形式的应激性胃酸分泌都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长[0007]
久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比氢离子受体拮抗剂快。
[0008] 奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。奥美拉唑的降解半衰期在pH ＜4时为10min，在pH ＝6.5时为18h，在pH ＝11时大约为300天，降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。在正常使用条件下(25℃，RH75％) 长期存放过程中，发现常规制剂随着时间的推移，是不稳定的，人们观察到奥美拉唑的降解，有害降解产物的出现以及制剂的变色，产生这种现象的原因在于，奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热的影响。由于奥美拉唑在酸性环境中的不稳定性，包含奥美拉唑的口服固体制剂必须避免与酸性胃液接触而以原形的形式转移到pH 接近中性并可迅速吸收的小肠中。因此临床上使用的均是奥美拉唑肠溶制剂。奥美拉唑从药物剂型中释放的速度可影响其生物利用度，在现有的技术中提出了引入碱性物质、疏水性物质、pH 调节剂，抗氧化剂等。然而这些物质的较大量使用，对服药患者身体健康带来不良影响，同时影响活性成分的释放速率和释药均匀性，影响疗效。
[0009] 奥美拉唑镁作为奥美拉唑的一种应用形式，公开于美国专利US4738974中，专利指出，奥美拉唑镁与奥美拉唑相比具有更好的存储稳定性。在阿斯利康公司以洛赛克的商品名上市奥美拉唑肠溶胶囊的同时，上市了以奥美拉唑镁为主药成分的肠溶口服混悬剂。
[0010] 硬胶囊壳是药物和保健食品的可食性包材，它随着药物或保健食品制剂一起进入人体消化系统，所以它的质量和安全性能直接关系到保健食品和药品成品的质量和安全性能。其体积从大到小分为6种型号，依次为00#，0#，1#，2#，3#，4#。
[0011] 目前使用的胶囊的主要材料是动物源的明胶，它所生产的胶囊虽然具备良好的强度和韧性，并富含18种氨基酸和多种营养素。但同时存在严重的缺陷和不足：一是从动物皮骨中提取明胶过程中需经历多次化学物质处理步骤，这些化学处理过程不仅会对环境造成严重污染，而且原料中存在一定的杂质和重金属，会对身体产生危害；二是明胶是高蛋白物质，极易滋生各种细菌，因此，在生产胶囊的过程中，必须经过灭菌处理，而这些处理的残留，对人体存在不利影响；三是由于明胶分子结构不稳定，易受温湿度的影响而发生变化，容易发生脆碎现像，降低上机率或影响药品的整体质量，而且较难储存；四是由于明胶采用动物源，所以很难保证清真，对此类产品在伊斯兰国家使用造成障碍；五是明胶崩解慢，所含甘油不易消化。
[0012] 由于动物源明胶存在上述缺陷，植物源的植物胶囊被广泛的采用。植物胶囊一般是通过植物源材料经发酵而成的植物增稠剂，其提取过程不需要化学物质修饰，天然、绿色、安全、无污染，可以广泛使用于食品、医药等行业，植物胶囊具有崩解快，含水份低，安全性好，不易风化，性能稳定，价格低廉等优点。当前已有以羟丙基甲基纤维素为主要材料的硬胶囊壳上市。
[0013] 2004年6月，美国率先批准了奥美拉唑碳酸氢钠的胃溶常释制剂，即Santarus 公司开发的复方奥美拉唑口服干混悬剂(奥美拉唑/碳酸氢钠)，商品名：规格为20mg/1.68g(奥美拉唑/碳酸氢钠)，在该制剂中碳酸氢钠取代肠溶包衣发挥防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗，并增加适应症用于良性胃溃疡的短期治疗和降低危重患者上消化道出血的风险。
[0014] 在复方奥美拉唑口服干混悬剂成功用于临床的基础上，2006年2月和3月，美国
FDA 又分别批准了奥美拉唑碳酸氢钠胶囊(奥美拉唑/碳酸氢钠) 和复方奥美拉唑咀嚼片(奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁)，胶囊的规格为20mg/1.1g和40mg/1.1g，咀嚼片的规格为20mg/0.6g/0.7g和40mg/0.6g/0.7g，均适用于活动性十二指肠溃疡、胃食管反流病、良性胃溃疡的短期治疗以及已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。
[0015] 美国Santarus 公司开发的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊是常释制剂。抗酸剂碳酸氢钠可迅速中和胃酸，升高胃内pH 值，从而取代肠溶包衣的保护作用，防止奥美拉唑在被吸收前遇酸降解。由于奥美拉唑在酸性环境下易降解，所以为了保持其服用后的药理活性，通过在制剂中加入微粉化的抗酸剂，从而迅速提高胃液pH 值以减少胃酸对奥美拉唑的破坏，见专利申请新型取代的苯并咪唑剂型及其应用方法(CN1551768)。
[0016] Santarus 公司另一个相关专利NOVEL SOLID DOSAGE FORMULATIONS FOR THEIMMEDIATE RELEASE OF OMEPRAZOLE(GB2459393)，指出其开发的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备工艺为，先将处方量的微粉化奥美拉唑与处方量约一半的碳酸氢钠混合，然后再加入剩余量的碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；混匀，用自动胶囊充填机充填适量剂量。即采用直接混合法制备复方奥美拉唑/碳酸氢钠胶囊。
[0017] 依据上述工艺很难保证胶囊服用后，在胃内，其内填充的奥美拉唑原料药在碳酸氢钠完全溶解之前不与胃酸接触而发生降解。从而影响药物的作用效果，并且由降解产生的杂质，同样会引起各种不良反应。
[0018] 中国专利[1**********]0.3公开了一种含有奥美拉唑的颗粒，按重量份计，包括奥美拉唑1份、碳酸氢钠27.5-55份、润滑剂0-2份；本发明还公开了其制备方法：先将包括1份奥美拉唑、5-25份碳酸氢钠以及0-0.4份润滑剂，混合均匀，干法制粒，制成细颗粒；再将处方剩余量的辅料与前述制得的细颗粒混匀后干法制粒，制成颗粒。同样存在上述问题。
[0019] 中国专利[1**********]7.4公开了一种奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物是由奥美拉唑、碳酸氢钠组成的若干肠溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氢钠组成的胶囊。但工艺复杂，同时需要将奥美拉唑包肠溶衣，失去了药物在胃中迅速释放起效的效果。
[0020] 专利[1**********]7.7公开了一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂即是由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。该制剂处方药用辅料复杂，且工艺中要求对奥美拉唑、碳酸氢钠和部分药用辅料联合配研进行微粉化，既增加了工艺难度，又增加了生产成本。同时最大的问题是制剂在胃中溶出时，如果碳酸氢钠不能迅速完全释放中和胃酸，奥美拉唑就会快速降解，影响疗效。
[0021] 专利[1**********]3.2一种复方奥美拉唑的胶囊剂及制备方法，由奥美拉唑、碳酸氢钠及药学上可接受的药用载体组成。碳酸氢钠能提高胃环境的pH 值并维持一定的时间，使对酸不稳定的奥美拉唑在被胃酸破坏之前快速吸收起效，其特点在于控制其主药成分之一的奥美拉唑的粒度在一定的范围内，使制得的制剂奥美拉唑能够在胃环境中快速溶解吸收。但如果碳酸氢钠不能迅速释放，中和胃酸，一旦奥美拉唑先与胃液接触，就会导致奥美拉唑的降解。
[0022] 中国专利[1**********]2.X 公开了将奥美拉唑和适量崩解剂制成小丸，小丸外包胃溶薄膜衣，然后和碳酸氢钠、崩解剂、润滑剂混合，充填入胶囊。在胃溶层溶解后，在小丸内部崩解剂的作用下，小丸迅速破裂释放药物。此技术方案涉及奥美拉唑小丸的制备和包衣，工艺复杂，成本较高。
CN 104546899 A
[0023] 说 明 书4/11页中国专利[1**********]2.6公开了一种口服硬胶囊，特别涉及一种胶囊内充填有奥美拉唑片和碳酸氢钠片的片剂胶囊。该片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少充填一个活性成分为奥美拉唑的片剂，和至少充填一个活性成分为碳酸氢钠的片剂。将奥美拉唑和碳酸氢钠分别压片后装入硬胶囊壳中，该工艺涉及特殊的胶囊填充设备，即将一定数量片剂装填如胶囊壳，该设备在国内并不普及，工艺普及性不高，同时同样存在奥美拉唑和碳酸氢钠在胃液中同时溶解从而引起奥美拉唑降解的问题。
[0024] 中国专利[1**********]9.6公开了一种含有奥美拉唑和碳酸氢钠活性成分的包芯片，包括外周含药层(1)和位于含药层中间的含药片芯(2)，外周含药层(1)的药物活性成分是碳酸氢钠，含药片芯(2)的活性成分是奥美拉唑。但是该专利并未给出具体的包芯片组成，和详细的制备工艺，并且相对于胶囊剂而已，片剂存在崩解迟缓，吸收速度较慢的缺陷。同时该工艺需使用包芯片压片机，工艺普及性同样不高。
发明内容
如上所述，现有复方奥美拉唑碳酸氢钠制剂存在着在口服后，碳酸氢钠未完全溶解并中和胃酸之前，奥美拉唑即与胃酸作用而降解的问题，以及其他工艺问题，为了解决这些问题，并提高制剂的存储稳定性。
[0026] 本发明提供一种复方奥美拉唑碳酸氢钠组合物，并提供具体的制备步骤将其进一步制备成硬胶囊制剂。
[0027] 该组合物由如下成分组成
：[0025]
上述组分通过如下步骤制备成硬胶囊剂：
1) 以除湿机对操作空间除湿；
2) 取奥美拉唑原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，制湿颗粒，干燥，整粒后得干颗粒；[0028]
CN 104546899 A说 明 书5/11页
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B 依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊；
其特征在于，所述硬胶囊壳A 为以羟丙基甲基纤维素为主要材料的植物胶囊，并且所述奥美拉唑为奥美拉唑镁。
[0029] 更进一步的，上述制备过程还包括将所得复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装的步骤。
[0030] 组合物中选择稳定性稍好的奥美拉唑镁为原料药(参见美国专利US4738974)，同时由于原料药对湿，热不稳定，故上述组合物制备步骤在环境湿度20％以下操作，以消除湿度(操作环境空气中水分) 对原料药的影响。
[0031] 采用含水量较小的交联聚维酮(最高含水量仅为5％, 而常用崩解剂交联羧甲基纤维素钠的含水量则高达10％) 做为崩解剂，进一步降低在存储过程中辅料中水分对原料药的影响。
[0032] 采用以羟丙基甲基纤维素为主要材料的植物胶囊则同样是基于其含水量较低的原因。丁慧琴，植物胶囊与明胶胶囊的区别，明胶科学与技术，第28卷第4期，2008年12月，206-207，文中指出，由于羟丙基甲基纤维素干燥失重为≤5％, 所以植物胶囊此项标准为2％～7％, 而明胶胶囊干燥失重标准为12.5％-17.5％，由此可见植物胶囊含水量远远低于明胶胶囊，从而更加有利于增加奥美拉唑镁原料药的存储稳定性。
[0033] 由于原辅料总质量较大，故采用无水乙醇制粒的方式增加物料密度，减小体积，以适用于现有胶囊壳。
[0034] 将由奥美拉唑镁与碳酸氢钠A 以及A 部分其他辅料组成的混合物料装入以羟丙基甲基纤维素为主要成分植物胶囊壳中，之后将此胶囊壳与含有碳酸氢钠B 的B 部分辅料共同装入明胶硬胶囊壳中。在患者服药之后，胶囊到达胃部，外部的明胶胶囊壳首先崩解释放出碳酸氢钠，以中和胃酸，营造奥美拉唑镁稳定的液体环境，之后植物胶囊壳A 崩解，进一步释放碳酸氢钠，以及奥美拉唑镁，从而有效避免了原料药奥美拉唑镁与碳酸氢钠一起释放，从而接触到胃酸降解的可能。大大提高了其在胃中的稳定性，为增加其疗效奠定了坚实的基础。
[0035] 通过进一步筛选，确定了组合物处方和制备工艺如下：
制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(3#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。[0036]
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。
[0038] 试验一辅料相容性实验。
[0039] 将奥美拉唑镁与碳酸氢钠混粉(质量比1:20)；奥美拉唑镁碳酸氢钠混粉与崩解剂交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，润滑剂硬脂酸镁，按重量比20:1，分别混合均匀，分别置培养皿中摊成
[0040] 将上述样品分别置40℃，RH20％±5％；照度4500Lx±500Lx，RH20％±5％，强光条件下放置10天，于第0天，第5天和第10天取样，检测奥美拉唑含量及有关物质。检测数据如下表所示：
表1奥美拉唑镁与碳酸氢钠混粉与待选辅料相容性实验结果(40℃，RH20％±5％) [0037]
表2奥美拉唑镁与碳酸氢钠混粉与待选辅料相容性实验结果(强光
4500Lx±500Lx，RH20％±5％
) [0041]
从以上实验结果可以看出，所选辅料中，与交联羧甲基纤维素钠相比，交联聚维酮
可以更好的和奥美拉唑镁配伍(交联聚维酮含水量小于交联羧甲基纤维素钠)，具体表现为其在上述两个影响因素条件下，所产生的总杂质和最大单杂均小于交联羧甲基纤维素组。
[0043] 并且基于同样的原因，羟丙基甲基纤维素植物硬胶囊壳优于明胶胶囊壳(含水量前者小于后者)。
[0044] 原料药奥美拉唑镁碳酸氢钠在RH20％±5％条件下经过40℃高温，强光条件下存储，与奥美拉唑镁碳酸氢钠相比，无明显变化。
[0045] 即奥美拉唑与崩解剂交联聚维酮，润滑剂硬脂酸镁以及羟丙基甲基纤维素植物硬胶囊壳相容性良好，可以与上述辅料在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂。
[0046] 经过进一步研究，确定了各组分在组合物中的用量及最终复方胶囊制剂的制备工艺，如实施例1所示。
[0047] 实验二：复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在模拟胃液中的溶出试验按中国药典2010版II 部附录XC，溶出度测定法，第二法桨法之规定，取分别取6粒两个规格实施例1样品以及按Santarus 公司专利GB2459393工艺制备的两个规格复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊样品，在37±0.5℃的条件下，以100ml pH1.2盐酸(模拟胃液的低pH 值及容量) 为溶出介质，转速75rpm，分别于3min，5min,10min，15min，30min 取样，测定样品中原料药奥美拉唑的含量，如下表所示：
表1两个规格复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的溶出数据[0042]
样品
20mg 规格实施例1样品3min 05min 010min 22.3％15min 70.2％30min 88.4％
CN 104546899 A
20mg 规格GB2459393样品
40mg 规格实施例1样品
40mg 规格GB2459393样品
[0048] 5.4％06.8％说 明 书28.6％031.5％42.5％25.1％45.1％68.4％73.1％70.2％85.2％90.5％86.4％8/11页试验中观察到，按本发明实施例1处方和工艺制备的两个规格胶囊投入到溶出介质中之后，随着搅拌桨的转动，在大约5min 的时候，外面一层胶囊壳完全破坏，释放出碳酸氢钠，同时，含有奥美拉唑镁的胶囊开始吸水崩解，释放药物。故在3min 和5min 的时候，溶出液中并未有奥美拉唑镁原料药自胶囊壳中释放出来，故含量为0. 基于此试验结果，证明两层胶囊壳的设计，可以完成在外层碳酸氢钠首先溶解，提高溶液pH 的基础上，再释放奥美拉唑镁，从而有效避免了GB2459393专利中复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，在仅有一层胶囊壳的基础上，部分原料药在碳酸氢钠溶解的同时，即释放出来，从而被胃酸降解的问题，此问题直接导致了奥美拉唑在酸性条件下的降解，上述30min 的溶出数据中，按GB2459393专利制备的两个规格样品的含量均小于按本发明处方和工艺制备的两个规格样品，即是说明了此种降解。
[0049] 上述试验证明，本发明处方和工艺有效提高了奥美拉唑在胃酸环境中的稳定性。提高了药物疗效，同时避免了由于降解杂质引起的副作用。
[0050] 试验三：两个规格复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊与现有市售复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的加速稳定性对比试验取实施例1中两个规格复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊样品(含包装) 以及市售复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊(Zegerid)(含包装) 分别置40℃±2℃，75％±5％RH 条件下存储24个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，24月取样测定相关性质，得到相应数据，如下表所示
：
由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1处方和工艺所制备的复方奥美拉唑
镁碳酸氢钠胶囊，在加速条件下，24个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均[0051]
超过98％，最大单一杂质小于0.1％，总杂质均低于1.5％，与之相对应，市售复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊经过加速24个月存储后，其含量下降至97％以下，最大单一杂质增加至约0.15％，总杂质则超过2％。
[0052] 依本发明所述实施例1处方和工艺所制备的复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在加速条件下，存储24个月后的数据显示，其稳定性明显好于市售产品。
[0053] 即通过本发明的处方和工艺使复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊在胃液中的稳定性及长期存储稳定性得到了明显增强，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。
[0054] 如上所述的复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，作为奥美拉唑的常释口服制剂，可以用于抑制胃酸分泌，从而有效治疗胃及十二指肠溃疡及反流性食管炎和卓-艾综合征。具体实施方式
[0055] 通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换, 亦均在本发明的保护范围之内。
[0056] 实施例1
复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊处方和制备工艺。
制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(3#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；[0057]
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。
[0058] 实施例2
复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊处方和制备工艺。
[0059] 制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(4#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。
[0060] 实施例3复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊处方和制备工艺
制备工艺如下：
1) 以除湿机对操作空间除湿，控制环境湿度小于20％；
2) 取奥美拉唑镁原料药，超微粉碎，使粒径小于25微米，备用；
3) 取奥美拉唑，碳酸氢钠A 混合均匀，以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
4) 取步骤3) 所得干颗粒，加入交联聚维酮A 和硬脂酸镁A 混合均匀，装入硬胶囊壳A(3#)，得硬胶囊A ；
5) 取碳酸氢钠B 以无水乙醇为粘合剂，24目筛网制湿颗粒，室温自然干燥，40目筛网整粒后得干颗粒；
6) 取步骤5) 所得干颗粒，加入交联聚维酮B 和硬脂酸镁B 混合均匀，备用；
7) 取硬胶囊壳B(00#)依次装入硬胶囊A 和步骤6) 所得物料，即得硬胶囊B，即复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊；
8) 将所得复方奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊以冷铝/铝箔为包装材料进行泡罩包装即得成品。[0061]