以提高卡马西平释放为目的的固体自微乳化药物传递多孔载体系统的鉴定与评价
摘要：这项研究的目的，是为了审查固体自微乳化给药系统（SSMEDDS ）是否可以成为难溶性药物卡马西平（CBZ ）的潜在给药系统。自微乳化给药系统（SMEDDS ），可以使用表面活性剂聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯（聚山梨醇酯80，吐温80），以及助表面活性剂PEG-40氢化蓖麻油（克列莫佛 RH40），以及辛酸/癸酸甘油三酯（Mygliol 812）（o ）。四个不同高比表面积的吸附剂：硅酸铝镁UFL2，硅酸铝镁FL2(硅酸铝镁) ，Sylysia 320和Sylysia 350（多孔硅）。表面活性剂的微乳区域与助表面活性剂的比例（Km ）为1:1并且，为了进一步调查SMEDDS 和SC/O的比例为8:2的被选出来备用。为CBZ 选出的SMEDDS 溶解能力为33.771±0.041 mg/ml。在水含量从10%到60%（w/w）变化时进行空载和CBZ-加载的SMEDDS 的流变测量。发现CBZ 在水稀释研究系统中的流变学行为收到了很大的影响。光子相关光谱已经表明CBZ 加载的SMEDDS 系统能够生产微型乳剂。SSMEDDS 改善了CBZ 的释放率，但是，吸附剂的类型也显著的影响CBZ 的释放率。负载有不同的硅酸铝镁吸附剂的SSMEDDS ，CBZ 的释放率随着比表面积的增加而减少，主要是因为，滞留在孔内部的液态SMEDDS 是逐步释放到溶媒中的。多孔硅吸附剂在释放速度方面与物理混合物是没有区别的。在物理混合物中，CBZ 的含量是12.5%（w/w），无定性的CBZ 则表现出更高的溶出度。
1. 介绍
卡马西平，5H-二苄基二硒（b ，f ）氮杂环-5-酰胺（图1），它广泛的应用于抗癫痫药物，在精神运动性癫痫和三叉神经痛的治疗方便效果显著（Goodman et al,2001）。固体剂型的CBZ 口服给药后，胃肠道吸收缓慢且不规则，主要是因为它在水中的溶解度较低（24℃时溶解度0.17 mg/ml），导致生物利用不完全（El-Zein et al,. 1988;Gavini et al., 2006;Kobayashi te al., 2000）。根据生物药剂学分类系统，CBZ ，作为有高渗透性的难溶药物，被分类为2级（Lindenberg et al., 2004）。由于CBZ 的吸收受到了溶解度的限制，改善CBZ 的溶解特性有可能增加吸收率并提高口服生物利用度（Hu et al., 2003）。在甲醇，PEG 400，或者2-吡咯烷酮中溶解CBZ ，或者将其吸附到有较大表面积载体，譬如说二氧化硅或者交联聚维酮，能够改善其溶解特性（Friedrich et al., 2006）。此外，介孔二氧化硅材料SBA-15和MCM-41，都具有大的表面积，已经被应用于防止药物结晶，从而提高CBZ 的体外释放率（Speybroeck et al., 2009;Ambrogi et al., 2008）。将CBZ 结合到自微乳化药物传递系统SMEDDS ，同样可以提高溶出度（Do Thi et al., 2009）。脂类剂型的发展，特别是SMEDDS ，在环孢素山地的成功发展以后，已经得到了较高的关注（Vanderscher 和Meinzer,1994）。
结合过的亲脂性的药物，能够溶解，而不是沉淀（非晶型的或者是晶型的）状态，因此促进了进口服给药的释放过程（Craig et al., 1995）。SMEDDS 代表了油，表面活性剂，助表面活性剂，有时代表助溶剂和药物（Pouton 和Porter, 2008）各向同性混合物。用水稀释的SMEDDS 形成透明溶液，以小于50nm 的微滴进行热力学稳定分散（Gursoy 和Benita,2004）。直径小于100nm 粒子在胃肠道的吸
收速率，比微米尺寸粒子的吸收速率高250倍（Desai te al., 1996）。体外自微乳化需要搅拌，口服给药以后，可以由胃和肠道提供消化动力（Constantinides ，1995）。然而，作为一个传递系统，SMEDDS 受到一些限制，譬如稳定性，制造方法，与填充胶囊壳的相互作用，储存温度（Nazzal 和Wang ，2001. ，Chang et al。，1988）。
在较低温度下，有效成分和一些赋形剂可能沉淀下来，当温度升到室温后又可溶解（Kovacs et al。，1996）。为了克服以上提到的潜在问题，并利用一个SMEDDS 剂型的优势，我们可以利用脂类SMEDDS 与固体载体相结合（Pather et al., 2001; Cannon, 2005）。最近几年，有大表面积的低密度多孔载体组合成多孔硅（Sylysia ）以及硅酸铝镁（Neusilin ）的使用，提高了很多难溶药物的溶解度和生物利用度，譬如，卡维地洛，吲哚美辛（Planinˇsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006）。这项研究的目的，就是探究固体自微乳化药物传递体统（SSMEDDS ）是否可以作为一个难溶性药物卡马西平（CBZ ）的潜在药物传递系统。SMEDDS(氢化蓖麻油 RH40 /聚山梨酯 80/Mygliol 812)，特点就是，通过流变学行为和水稀释后的微观结构，来观测它对CBZ 的增溶能力。将脂类SMEDDS 吸附在四种不同的固体载体（两种是多孔硅组成的，Sylysia 320和Sylysia 350，另两种是硅酸铝镁组成的，Neusilin UFL2和Neusilin FL 2）上，制备了SSMEDDS 以后，研究这些固体载体对于药物溶出度的影响。
2 材料和方法
2.1 材料
聚山梨酯80，聚氧乙烯失水山梨醇酐单油酸酯20（Sigma –Aldrich 化学股份有限公司，德国）作为表面活性剂（s ）。氢化蓖麻油 RH40，PEG-40，氢化蓖麻油，有BASF 公司提供（路德维亚港，德国）作为助表面活性剂（C ）。Mygliol 812，辛酸/癸酸甘油三酯（Sasol 股份有限公司，汉堡，德国），作为油相（O ），卡马西平（CBZ ）是欧洲药典规定级别。Neusilin UFL2(NUFL2)和Neusilin FL2(NFL2),硅酸铝镁，从Fuji 化学工业买得（富山，日本）。Sylysia 320（SYL320）和Sylysia350（SYL350）, 多孔硅，由日本富士硅化学（爱知，日本）提供。硬胶胶囊，3号，由美国辉瑞公司胶囊部提供（科尔马，法国）。所有的成分由用户提供，没有进行进一步的提纯。在试验中的用水（W ）都是重蒸馏水。所有其他的试剂都是分析级的。
2.2 方法
2.2.1 卡马西平溶解度的测定
测定CBZ 在油相，表面活性剂，SMEDDS 剂型（Km 1:1,SC/O 8：2），和分散介质（0.1M HCl）中的溶解度。在每一种混合物中溶解过量的CBZ ，用Ika KS 260B （Staufen ，德国）振动仪在螺杆杯玻璃小瓶中室温下震荡48小时，混载速率是300rpm 。之后，从每一个小玻璃瓶中取2ml 转移到离心瓶，离心4000min -1 15分钟（Tehtnica lc 320, Zelezniki, 斯洛文尼亚）。CBZ 的浓度用HPLC 分析测定。色谱系统，Waters Breeze，由Waters1525Binary HPLC泵组成，一个Waters2478 紫外/vis探测器，以及XP 系统下Breeze 软件进行数据收集。用色谱分析法的条件是：Terra RP18（3.5 μm ；4.6mm×20mm IS），CBZ 的紫外检测波长是285nm ，工作温度是40℃，流动相的流动速率是1.2ml/min。流动相的组成是甲醇/水/冰
醋酸，体积比是35:64:1 。结果以标准差的方式提出（S.D. ），每个样品都连续测量三次。
2.3 SMEDDS的准备
2.3.1 伪三元相图的构建
伪三元相图是用同类混合物的油，表面活性剂，助表面活性剂，水相在室温下滴定而构成的（Gattefosse, 1994）。表面活性剂相的组成，聚山梨酯80作为表面活性剂，而氢化蓖麻油RH40作为助表面活性剂，在相同的玻璃杯中城中，S/C的比值（Km ）是1:1，在40℃的温度下，用磁力搅拌器混合30分钟至氢化蓖麻油RH40溶解完全。适当的Km 值在预筛选研究阶段得以确定。混合物在室温下存放过夜，使得整个系统打到平衡。Mygliol 812作为油相。通过不断的滴加水，将混合物SC/O的比例从9:1滴定至1:9 。在滴定过程中，要不断搅拌以保持平衡。同时，样品要在视觉上保持透明状态。只有单相，透明的，低粘度的混合物才是所要制备的微型乳剂。
2.3.2. 选择SMEDDS 剂型进行深一步鉴定
为了更深一步的研究，从伪三元相图，SMEDDS 制剂由聚山梨酯80/氢化蓖麻油RH40/Mygliol 812（比率为2/2/1）进行配置。载药的SMEDDS 制剂，由溶解在SMEDDS 中的CBZ 在40℃下搅拌，CBZ 的浓度比率为3.37%（w/w）(在液体SMEDDS 中，卡马西平的最大浓度由2.2.1章节中的方法所决定) 。未加载和载药的SMEDDS 制剂，二者在研究开始前48小时制备好，并在室温下储存。在载药SMEDDS 制剂观察不到CBZ 沉淀。
2.4 SMEDDS特性
2.4.1 流变测量
未载药和载药的SMEDDS 制剂的流变学行为的改变，随着水的逐渐增加，用涡旋流变仪Rheolab MC120（Paar Physica, 斯图加特市, 德国）测量其改变。加上杯子和鲍勃测量设备Z3 DIN,锥和板测量装置MP50（直径12mm ，1°角，间隙50μm ）。在流变学测量前24小时，需将进行研究的剂型制备好，使得其结构稳定。剪应力测量的范围从0到20s -1，升降曲线在20±0.2℃。动态粘度的值（Pa s）用来表征样品的特性。所得到的流量曲线，通过牛顿，bingham 和ostwald （或者power law）模型中使用流变仪软件得到的实验数据进行评估
2.4.2. 光子相关光谱法(PCS)
在用水适当的稀释以后（w-95%（w/w））, 未载药和载药的SMEDDS 的微滴大小，可以用光子相关光谱法测得。PCS 测量液滴大小，是分析光散射中的随机强度波动得到的，这是由于粒子的布朗运动（Berne and Pecora, 1976）。强度相关函数，提供了分散粒子的平移扩散系数的信息，以及通过Stokes-Einstein 方程（Moulik and Paul, 1998）得到的流体力学半径。液滴大小是由Nano ZS90 仪器（Malvern Instruments, UK）决定的。这个仪器装备了He-Ne 激光，在633nm 波长处以及20±0.2 ℃下使用。在固定角度为90°时测得微粒大小。电脑软件执行数据的统计分析，并计算出微滴大小的平均值（Z-Ave ）和强度分布的多分散指数（PDI ）。这个结果是每一个样品的三个连续的平均值和标准偏差的测量值（S.D. ）。
2.5. 固体SMEDDS 的制备
未载药和载药的SMEDDS 制剂，分别逐滴的加入1g 各种吸附剂（硅酸铝镁UFL2，硅酸铝镁FL2，Sylysia 320和Sylysia350），目的是为了形成空白（M ）和
CBZ-加载的SSMEDDS （MC ），用研钵缓慢研磨5分钟混合，直到SMEDDS/吸附率达到1:1。同时，固体SMEDDS ，SMEDDS/硅酸铝镁UFL2的比例为2:1。一些吸附剂的性能在表一中有所体现。在室温下放置24小时，可以得到粉末。物理混合CBZ 和吸附剂以后，彻底混合研钵中的各成分。将粉末填充至硬胶囊中，用以进行溶解研究。
2.6．固体SMEDDS 的特性
用DSC 和FI-IR 进行分析五种不同的CBZ-载药的SSMEDDSs （SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附剂物理混合，可以表征CBZ 的物理状态，以及鉴定CBZ 和吸附剂之间的潜在的相互反应。
2.6.1. 差示扫描量热法
DSC 测量是在一台Shimadzu DSC-50 热分析仪（Shimadzu Corporation, Japan ）上进行的。样品（2-5mg ）在穿孔铝锅中准确称重，并在N2净化气体流50ml/min保护下，10℃/min的加热速率中在20-200℃范围内进行扫描。使用铟标准物校准仪器的温度和能量。
2.6.2. 傅里叶转换红外光谱（FT-IR ）
使用岛津公司 IR-Prestige-21 FT-IR分光仪以及在适当的背景消除下，使用装备了锌硒透镜的卧式金门MKII 单反射ATR 系统（Specac, Kent, UK），在
600-4000 cm-1的范围内，得到起始材料和固体制剂的FT-IR 光谱。在分辨率为4cm-1下，使用挑选出的波数范围对每个样品进行32个扫描，得到每个样品的平均值。
2.6.3. 体外释药研究
不同固体SMEDDS 和物理混合物，以及纯CBZ 的溶解曲线，使用涡旋篮设备（Erweka DT70, Hausenstamm, Germany）以及小容积玻璃器皿进行测得。溶解条件是：0.1M 盐酸，37 ± 0.5℃，300ml ，1000rpm 。在固定的时间间隔
（5,10,15,20,30,45,60,90, 和120分钟），从介质中取出4ml 样品。始终保持漏槽状态。用45微米的MF-Millipore 薄膜过滤所有的样品（Millipore Corporation, Bedford, USA），检测其中的卡马西平。卡马西平的浓度测定，使用分光光度法在285nm 波长下测得（Evolution 300, Termo Fisher Scientific, England）。在计算释药百分比的时候，卡马西平在被转移时候损失的量需要被考虑在内。溶解实验一式三份进行，得到的数据为平均值以及标准差。
3. 结果与讨论
3.1.SMEDDS 的相行为和选择性
在图2中，展示了恒定常数Km 为1:1的四元体系W/S/C/O的伪三元相图。之前提到，在制备微乳时，两种常数Km 为1:1的非离子表面活性剂的联合应用，比只使用一种表面活性剂的效果显著曾强（Li et al., 2005）。这表明，通过用水逐滴，将混合物SC/O的比例从9:1滴定至1:9过程中，对于相行为的研究，是取决于稳定的，透明的，低粘度的系统形式下，水，油，表面活性剂/助表面活性剂的浓度。SC/O的比例为9:1和8:2时观察，在明确的转化点之间没有显著的不同。随着第一滴水的滴入，这两个系统仍是透明低粘度的W/O，直到在SC/O比例为9:1和8:2时，水的含量W%（w/w）近似分别达到12.1和12.5 。（图2）
随着水的更加，这些系统的年度急速上升，在视觉观察下，系统依旧保持透明状态。这说明，在这种SC/O比例下，油的含量（%（W/W））对于开始的转化点
已经没有显著影响。随着水的持续增多，形成了透明的高粘度胶体相。在SC/O比例为9:1和8:2时，水的含量分别近似增加到W%（w/w）为54.41和55.32时，胶体相开始被破坏。（图2）随着更多水的加入，系统迅速变成低粘度，透明的o/w 微乳液。当研究的系统含有80%的Cremophor RH 40 和20%的Mygliol 810（Feher et al., 2008）时，也有相似的视觉效果。转化点用水滴定系统在SC/O比例为7:3和6:4时，是相似的，但是主要的区别是，在形成胶体相之后，随着更多的水的加入，半透明的或者白色的乳剂开始形成。随着系统SC/O比例为6:4时，白色胶体相大约W%为18.65%（w/w）。在更进一步的研究中，更多的油和更少的表面活性剂/助表面活性剂的含量，与形成o/w微乳剂的能力一样，是选择SC/O为8:2时的系统的依据。
3.2. 卡马西平的溶解度
表2列出卡马西平的溶解度。在SC/O比例为8:2时，溶解度的研究的目的可以建立卡马西平的溶解能力对于溶解度研究，可以建立空SMEDDS ，。只有载药CBZ 最多的SMEDDS 可以进入下一步研究中。溶解度由液体赋形剂展现出来，目的是建立卡马西平各自的增溶能力。在表2的数据显示，卡马西平的溶解度，在选择的众多赋形剂中，Polysorbate 80是最高的，比0.1M 的盐酸高了328倍，比Mygliol 812高了14.52倍。在Bhise 和Rajkumar 得到的数据中，在0.1M 盐酸中卡马西平近似的溶解度，从122.23 ± 1.90到115 ± 1.7 mg/ml (Bhise and Rajkumar, 2010) 。卡马西平在Mygliol812中更低的溶解度，与在Polysorbate 80中的溶解度相比，表明了空SMEDDS 的溶解能力的主要载体可能是Polysorbate 80。Cremophor RH40的溶解度研究由于它的半固体性质没有成功。
3.3. 流变学研究
在SC/O比例为8:2时，随着水的加入，为了更好的观察到SMEDDS 的结构如何改变的，以及CBZ 对她们的影响，对对六个未载药（M ）和六个载药（CM ）的样品进行研究。所有的样品都在制备好后放置24h ，使得结构稳定。为了进行流变学研究，表3中列出了样品的组成。流变学测量是随着水量的增加，水的百分比（W % (w/w)），未载药和载药的含CBZ(W/W)3.37%的SMEDDS ，以10%的增加率从10%上升到60%。（referred to as A–F and A*–F* in Table 3）因此，组成12个不同剂型。W%(W/W)由以下公式计算：
mw, mo, ms, mcos and mcbz分别是混合物中水，油，表面活性剂，助表面活性剂
和CBZ 的量。流变学测量揭示了对含水量高依赖度系统的动态粘滞度η（Pa s）。在Labrasol/CremophorRH40/油/水系统中，Cremophor RH40对于高粘度凝胶相的贡献十分显著。流动的类型，动态粘度的值，以及未载药和10%，20%，50%和60%（W/W）CBZ-加载的系统的相关因子在表4中列出。含有30%和40%（w/w）载药有显著的触变性。（图3B ）
空载和含有10%，20%，60%水（w/w）的CBZ-载药的系统，显示出经典的牛顿线性剪切应力（τ）/剪切速率（γ）低粘度依赖流体类型（图3A ），这代表了最普通的微乳剂的流体类型（Gradzielski and Hoffmann, 1999）。W%（w/w）为10%和20%的载药（CM ）系统具有稍更高一点的粘度（图3A ）。这表明，CBZ
分
子量较小时会影响它的几何形状以及液滴间的相互作用，在界面的溶解度显著较大。下面的结论，最近演示的CBZ 的积极作用，在
[water/PG]/[R-(+)-limonene/EtOH]/[Tween 60]微乳剂系统的含水量上升到15%时的粘度（Kogan et al., 2007）。W%（w/w）为60%的CBZ-载药水包油微乳液，显示了宾汉流体类型，而与之相反的未载药的微乳液显示出了牛顿流体类型（表
4）。在最初的剪切应力阈值（τ0）到达以后，宾汉流体显示出线性剪切应力（τ）/剪切速率（γ）依赖性：
在W%（w/w）为60%时，未载药和CBZ-载药系统在流动性为上的不同，归
因于聚山梨酯80和Cremophor RH40含水聚乙二醇链之间与CBZ 亲水头部之间吸引力的相互作用。（图1）。未载药和CBZ 载药系统凝胶相在W%（w/w）为30%和40%时，它们的触变行为都会提升（图3B ）。CBZ-载药（CM ）系统则有稍低的粘度（图3B ）。这表明，在W % (w/w)从30%变化到40%，CBZ 表现出了助表面活性剂的作用，“牵引”表面活性剂到达界面，在凝胶网络引发一个轻微不平衡从而降低粘度。与W%（w/w）为30%和40%的系统相比，W%（w/w）为50%未载药的和CBZ-载药的系统表现出粘度的大幅减少，之后随着水的进一步增加，水包油型微乳液剂型（图3B 和表4），在分担率从0到20 s-1的范围内成奥斯特瓦尔德型（表4）。曾经报道的水包油微乳液，在水/Cremophor RH40/Mygliol 810系统中，水W%（w/w）在50%以上时，各项性凝胶相，支持了之后的结论（Zhang et al., 2004）。
3.4. 微滴型号的分析（PCS ）
对于未载药和CBZ-载药微乳剂的液滴大小，在W % (w/w)为95%（Km 1：1，SC/O8：2）可能被表征（表5和图4）。可以总结如下，高水稀释未加载和CBZ 加载的SMEDDS ，能够形成水包油微乳剂，因为小于50nm 的液滴大小（Gursoy and Benita, 2004）。未加载和CBZ 加载的SMEDDS 已经表现出单形的液径分布（图4）。CBZ-加载系统更高的PDI 值，与未载药的（0.203 ± 0.027 > 0.128 ± 0.01）相比，能够与CBZ 分子在界面的出现有关。CBZ 拥有两亲性结构，关键包装参数CPP>1，是由于它有很小的亲水性头部和一个相对大的疏水尾（图1）。因此在非极性中介而非水中，CBZ 更倾向于参加反胶团，在很高的极性介质中，在试验中用到的，CBZ 可能有不利影响，在热力学稳定的系统中，导致更宽的滴径分布，以及随后更高的PDI 值。（表5）
3.5. 固体SMEDDS 的表征
3.5.1. 差失扫描量热法（DSC ）和傅里叶转换红外光谱结果（FI-IR ）
对五种不同的CBZ-载药的SSMEDDSs （
SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and
SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附剂的物理混合物的DSC 和FT-IR 分析结果，可以表征CBZ 的物理状态，并区分CBZ 和吸附剂之间可能存在的相互作用（图5A ，B ，6A ，B ）。在SMEDDS 存在时，DSC 分析只是一个可能提出缺点的表征方法，因为样品的分析过程经受了一个更高温度范围。因此，为了证明药物/赋形剂有效的的相互作用，DSC 并不作为唯一的研究方法。得到的数据被其他的非热能行的方法，FT-IR 支持，以显示任何有效的相互作用。纯的CBZ 的DSC 曲线，已经被P-Monoclinic （表单III ）用过的方法证实。第一个熔融峰在175.5℃，相当于CBZ 剂型III 的融化峰值，CBZ 剂型I 的放热再结晶的温度在181.3℃发生，最后在192.6℃融化（图5A ）。CBZ 多晶型物III 的相似结果之前已被报道过（Kobayashi et al., 2000; Rustichelli et al., 2000）。CBZ 的FT-IR 光谱相当于之前报道过的多晶型物III （图6B ）的数据（Krahn and Mielck, 1987; Lowes et al., 1987）。CBZ 剂型III 的特征峰在3463cm-1（-NH 键振动），1647cm-1（-CO-R 键振动），1605以及1593cm-1（-C=C-和-C=O振动以及-NH 变形振动范围）（图6B ）。物理混合物DSC 曲线中，熔融峰的确实表明，CBZ 从剂型III 到无定形（Nair et al., 2002）。在含有多孔硅的物理混合物中的药物从晶体到非晶型的逐步发生转变，这些之前已经被报道过（Kim et al., 1985）。
物理
混合物的红外光谱中，CBZ 剂型III 的特征谱带在1605和1593cm-1（-C=O振动和-NH 变形振动）（图6A ）的吸收带变形说明了，在CBZ 的羰基官能团, 和赋形剂的硅醇基之间的氢键参与了CBZ 非晶型状态的形成。NFL2的特征吸收带有所减弱（图6A ）。现假定这归因于NFL2更小的比表面积（150m2/g），与其他三个赋形剂相比（NUFL2, SYL320 and SYL350的比表面积大约为300m2/g）相互作用的强度也更低。已经报道过，通过多孔硅或者硅酸铝镁的研磨，可形成药物非晶化（Planinˇsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006; Gupta et al., 2003）。药物的非晶化通过药物的释放速率的改善得意实现的。CBZ 的非晶化是由于药物与赋形剂之间氢键的形成导致晶体结构的破坏。任何一个载体的吸附效率，依赖于它的多孔性，表面积和氢键形成的能力。固体CBZ-加载的SMEDDS 的DSC 曲线中，CBZ 熔融峰的缺失表明，CBZ-加载的SMEDDS 的吸附之后，没有可见的CBZ 放热再结晶的出现（图5B ）。在CBZ-加载的SSMEDDS 红外分析中，没有可见的CBZ 特征吸收带，从而与DSC 数据相关联（图6B ）。
3.6. ，阿马西平的体外释放
CBZ 和NUFL2，NUFL2，NFL2，SYL320以及SYL350的物理混合物，与纯的
CBZ 相比，混合物有有更快的释放速率（图7A ，7B ）。这是由于吸附剂的高比表面积（NUFL2，SYL320和SYL350的比表面积大约为300 m2/g ， NFL2的比表面积大约为 150 m2/g）以及CBZ/吸附剂相互作用，在DSC 和红外分析可得出结论。CBZ 和NUFL2, SYL320 and SYL350的物理混合物可以在15分钟内释放95%的CBZ ，相比之下，CBZ 和NFL2的混合物具有较低的释放率，大约在15min 内释放55%（图7A 和7B ），这可能是由于NFL2比其他三种吸附剂具有较低的比表面积。因此，CBZ 的溶解度和释药率更低（图7A ）。SSMEDDS 制剂，依赖于吸附剂，表现出不同的释放（图7A,7B ）。CBZ 从CBZ-加载的SSMEDDS 上释放的程度，可以用吸附剂的高比较面积来进行解释。吸附液体SMEDDS 到中心，限制药物暴露到表面，因此阻止药物沉淀，这个理论有Agarwal 等人提出（2009）。
NUFL2作为具有高比表面积的吸附剂（300m2/g），但与NFL2具有相同的粒径（2-8μm ）和组成（硅酸铝镁），但是NUFL2具有更长更窄的核心，经过吸附作用将液体SMEDDS 紧紧套在其内，因此溶解速率降低。CBZ 在随后的时间点逐步释放，是由于溶解介质逐渐进入到SMEDDS 存在的核心内。支持这种假设，SMEDDS ，SMEDDS/NUFL2的比例为1:1时，与SMEDDS/NFL2比例为1:1时相比，有更低的释放速率，SMEDDS/NUFL2比例为2:1的系统则与SMEDDS/NFL2比例为1:1时有相似的释放速率（图7A ）。这表明，这些吸附剂的比表面积与CBZ 的量相关联，CBZ 的量对于吸附的CBZ-载药SMEDDS 中快速释药无有效性。对于在分散介质中溶解度较低的药物（
在含有吸附剂的混合物中CBZ 溶解速率的增加，是由于药物在混合状态的无定形化。但是，抛开溶解速率的显著增加，这个系统的稳定性是有待考察的。最重要的是，无定形的药物总是倾向于重结晶。这说明，在之前的报道中，多方面的因素都可能影响无定形药物和硅酸盐制剂的化学和物理稳定性（Hailu and Bogner, 2012）。此外，也有几篇报道，关于无定形药物从硅酸盐制剂上释放速率的研究（Neusilin? US2 e.g.）。最开始，药物释放时的高浓度会引发药物的沉淀（Bahl and Bogner, 2006, 2008; Bahl et al., 2008）。结合了结晶抑制剂后，过饱和状态可能持续一个较长的时间段。因为目标从溶解度的增加转换到了生物利用度的提高，非晶型制剂类型的体外实验范围更宽，引起人更大的关注（Qian and Bogner, 2012) ）。而且，在物理混合物以及SSMEDS 的稳定性研究，应更深入到
SSMEDS 制剂的优势研究中。
4. 总结
自微乳化系统，包括了聚山梨酯80（s ）/Cremophor RH40(C)/Mygliol 812（O ），可以用S/C(Km)比例为1:1，以及SC/O比例为8:2明确的表述出来。建立的SMEDDSs 系统表现出了对于卡马西平的高溶解能力。我们也发现，随着水的稀释，CBZ 对于研究的系统的流变学行为有着显著的影响。SSMEDDS ，用四种不同的吸附剂组成：Neusilin UFL2，Neusilin FL2，Sylysia 320和Sylysia 350，与纯的卡马西平相比，SSMEDDS 系统可以提升药物的释放速率。CBZ-加载SSMEDDS ，用Neusilin UFL2和Neusilin FL2（多孔硅酸铝镁）做吸附剂，与Sylysia 320 and Sylysia 350（多孔二氧化硅）做吸附剂相比，前者对于CBZ 的释放速率更低，是由于SSMEDDS 在内核心中的局部截留。增加Neusilin 的比表面积，CBZ 的溶解速率更低。这种现象在多孔二氧化硅做吸附剂时未发现。与纯CBZ 相比，CBZ 与吸附剂的混合物，表现出了更快更高的CBZ 释放速率，这是由于CBZ 和吸附剂之间氢键的相互作用，相互作用的强度依赖于比表面积的大小。对于SSMEDDSs 的进一步研究，应该致力于选择适合的固体载体，以及研究制备固体剂型的稳定性方面。
致谢
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以提高卡马西平释放为目的的固体自微乳化药物传递多孔载体系统的鉴定与评价
摘要：这项研究的目的，是为了审查固体自微乳化给药系统（SSMEDDS ）是否可以成为难溶性药物卡马西平（CBZ ）的潜在给药系统。自微乳化给药系统（SMEDDS ），可以使用表面活性剂聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯（聚山梨醇酯80，吐温80），以及助表面活性剂PEG-40氢化蓖麻油（克列莫佛 RH40），以及辛酸/癸酸甘油三酯（Mygliol 812）（o ）。四个不同高比表面积的吸附剂：硅酸铝镁UFL2，硅酸铝镁FL2(硅酸铝镁) ，Sylysia 320和Sylysia 350（多孔硅）。表面活性剂的微乳区域与助表面活性剂的比例（Km ）为1:1并且，为了进一步调查SMEDDS 和SC/O的比例为8:2的被选出来备用。为CBZ 选出的SMEDDS 溶解能力为33.771±0.041 mg/ml。在水含量从10%到60%（w/w）变化时进行空载和CBZ-加载的SMEDDS 的流变测量。发现CBZ 在水稀释研究系统中的流变学行为收到了很大的影响。光子相关光谱已经表明CBZ 加载的SMEDDS 系统能够生产微型乳剂。SSMEDDS 改善了CBZ 的释放率，但是，吸附剂的类型也显著的影响CBZ 的释放率。负载有不同的硅酸铝镁吸附剂的SSMEDDS ，CBZ 的释放率随着比表面积的增加而减少，主要是因为，滞留在孔内部的液态SMEDDS 是逐步释放到溶媒中的。多孔硅吸附剂在释放速度方面与物理混合物是没有区别的。在物理混合物中，CBZ 的含量是12.5%（w/w），无定性的CBZ 则表现出更高的溶出度。
1. 介绍
卡马西平，5H-二苄基二硒（b ，f ）氮杂环-5-酰胺（图1），它广泛的应用于抗癫痫药物，在精神运动性癫痫和三叉神经痛的治疗方便效果显著（Goodman et al,2001）。固体剂型的CBZ 口服给药后，胃肠道吸收缓慢且不规则，主要是因为它在水中的溶解度较低（24℃时溶解度0.17 mg/ml），导致生物利用不完全（El-Zein et al,. 1988;Gavini et al., 2006;Kobayashi te al., 2000）。根据生物药剂学分类系统，CBZ ，作为有高渗透性的难溶药物，被分类为2级（Lindenberg et al., 2004）。由于CBZ 的吸收受到了溶解度的限制，改善CBZ 的溶解特性有可能增加吸收率并提高口服生物利用度（Hu et al., 2003）。在甲醇，PEG 400，或者2-吡咯烷酮中溶解CBZ ，或者将其吸附到有较大表面积载体，譬如说二氧化硅或者交联聚维酮，能够改善其溶解特性（Friedrich et al., 2006）。此外，介孔二氧化硅材料SBA-15和MCM-41，都具有大的表面积，已经被应用于防止药物结晶，从而提高CBZ 的体外释放率（Speybroeck et al., 2009;Ambrogi et al., 2008）。将CBZ 结合到自微乳化药物传递系统SMEDDS ，同样可以提高溶出度（Do Thi et al., 2009）。脂类剂型的发展，特别是SMEDDS ，在环孢素山地的成功发展以后，已经得到了较高的关注（Vanderscher 和Meinzer,1994）。
结合过的亲脂性的药物，能够溶解，而不是沉淀（非晶型的或者是晶型的）状态，因此促进了进口服给药的释放过程（Craig et al., 1995）。SMEDDS 代表了油，表面活性剂，助表面活性剂，有时代表助溶剂和药物（Pouton 和Porter, 2008）各向同性混合物。用水稀释的SMEDDS 形成透明溶液，以小于50nm 的微滴进行热力学稳定分散（Gursoy 和Benita,2004）。直径小于100nm 粒子在胃肠道的吸
收速率，比微米尺寸粒子的吸收速率高250倍（Desai te al., 1996）。体外自微乳化需要搅拌，口服给药以后，可以由胃和肠道提供消化动力（Constantinides ，1995）。然而，作为一个传递系统，SMEDDS 受到一些限制，譬如稳定性，制造方法，与填充胶囊壳的相互作用，储存温度（Nazzal 和Wang ，2001. ，Chang et al。，1988）。
在较低温度下，有效成分和一些赋形剂可能沉淀下来，当温度升到室温后又可溶解（Kovacs et al。，1996）。为了克服以上提到的潜在问题，并利用一个SMEDDS 剂型的优势，我们可以利用脂类SMEDDS 与固体载体相结合（Pather et al., 2001; Cannon, 2005）。最近几年，有大表面积的低密度多孔载体组合成多孔硅（Sylysia ）以及硅酸铝镁（Neusilin ）的使用，提高了很多难溶药物的溶解度和生物利用度，譬如，卡维地洛，吲哚美辛（Planinˇsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006）。这项研究的目的，就是探究固体自微乳化药物传递体统（SSMEDDS ）是否可以作为一个难溶性药物卡马西平（CBZ ）的潜在药物传递系统。SMEDDS(氢化蓖麻油 RH40 /聚山梨酯 80/Mygliol 812)，特点就是，通过流变学行为和水稀释后的微观结构，来观测它对CBZ 的增溶能力。将脂类SMEDDS 吸附在四种不同的固体载体（两种是多孔硅组成的，Sylysia 320和Sylysia 350，另两种是硅酸铝镁组成的，Neusilin UFL2和Neusilin FL 2）上，制备了SSMEDDS 以后，研究这些固体载体对于药物溶出度的影响。
2 材料和方法
2.1 材料
聚山梨酯80，聚氧乙烯失水山梨醇酐单油酸酯20（Sigma –Aldrich 化学股份有限公司，德国）作为表面活性剂（s ）。氢化蓖麻油 RH40，PEG-40，氢化蓖麻油，有BASF 公司提供（路德维亚港，德国）作为助表面活性剂（C ）。Mygliol 812，辛酸/癸酸甘油三酯（Sasol 股份有限公司，汉堡，德国），作为油相（O ），卡马西平（CBZ ）是欧洲药典规定级别。Neusilin UFL2(NUFL2)和Neusilin FL2(NFL2),硅酸铝镁，从Fuji 化学工业买得（富山，日本）。Sylysia 320（SYL320）和Sylysia350（SYL350）, 多孔硅，由日本富士硅化学（爱知，日本）提供。硬胶胶囊，3号，由美国辉瑞公司胶囊部提供（科尔马，法国）。所有的成分由用户提供，没有进行进一步的提纯。在试验中的用水（W ）都是重蒸馏水。所有其他的试剂都是分析级的。
2.2 方法
2.2.1 卡马西平溶解度的测定
测定CBZ 在油相，表面活性剂，SMEDDS 剂型（Km 1:1,SC/O 8：2），和分散介质（0.1M HCl）中的溶解度。在每一种混合物中溶解过量的CBZ ，用Ika KS 260B （Staufen ，德国）振动仪在螺杆杯玻璃小瓶中室温下震荡48小时，混载速率是300rpm 。之后，从每一个小玻璃瓶中取2ml 转移到离心瓶，离心4000min -1 15分钟（Tehtnica lc 320, Zelezniki, 斯洛文尼亚）。CBZ 的浓度用HPLC 分析测定。色谱系统，Waters Breeze，由Waters1525Binary HPLC泵组成，一个Waters2478 紫外/vis探测器，以及XP 系统下Breeze 软件进行数据收集。用色谱分析法的条件是：Terra RP18（3.5 μm ；4.6mm×20mm IS），CBZ 的紫外检测波长是285nm ，工作温度是40℃，流动相的流动速率是1.2ml/min。流动相的组成是甲醇/水/冰
醋酸，体积比是35:64:1 。结果以标准差的方式提出（S.D. ），每个样品都连续测量三次。
2.3 SMEDDS的准备
2.3.1 伪三元相图的构建
伪三元相图是用同类混合物的油，表面活性剂，助表面活性剂，水相在室温下滴定而构成的（Gattefosse, 1994）。表面活性剂相的组成，聚山梨酯80作为表面活性剂，而氢化蓖麻油RH40作为助表面活性剂，在相同的玻璃杯中城中，S/C的比值（Km ）是1:1，在40℃的温度下，用磁力搅拌器混合30分钟至氢化蓖麻油RH40溶解完全。适当的Km 值在预筛选研究阶段得以确定。混合物在室温下存放过夜，使得整个系统打到平衡。Mygliol 812作为油相。通过不断的滴加水，将混合物SC/O的比例从9:1滴定至1:9 。在滴定过程中，要不断搅拌以保持平衡。同时，样品要在视觉上保持透明状态。只有单相，透明的，低粘度的混合物才是所要制备的微型乳剂。
2.3.2. 选择SMEDDS 剂型进行深一步鉴定
为了更深一步的研究，从伪三元相图，SMEDDS 制剂由聚山梨酯80/氢化蓖麻油RH40/Mygliol 812（比率为2/2/1）进行配置。载药的SMEDDS 制剂，由溶解在SMEDDS 中的CBZ 在40℃下搅拌，CBZ 的浓度比率为3.37%（w/w）(在液体SMEDDS 中，卡马西平的最大浓度由2.2.1章节中的方法所决定) 。未加载和载药的SMEDDS 制剂，二者在研究开始前48小时制备好，并在室温下储存。在载药SMEDDS 制剂观察不到CBZ 沉淀。
2.4 SMEDDS特性
2.4.1 流变测量
未载药和载药的SMEDDS 制剂的流变学行为的改变，随着水的逐渐增加，用涡旋流变仪Rheolab MC120（Paar Physica, 斯图加特市, 德国）测量其改变。加上杯子和鲍勃测量设备Z3 DIN,锥和板测量装置MP50（直径12mm ，1°角，间隙50μm ）。在流变学测量前24小时，需将进行研究的剂型制备好，使得其结构稳定。剪应力测量的范围从0到20s -1，升降曲线在20±0.2℃。动态粘度的值（Pa s）用来表征样品的特性。所得到的流量曲线，通过牛顿，bingham 和ostwald （或者power law）模型中使用流变仪软件得到的实验数据进行评估
2.4.2. 光子相关光谱法(PCS)
在用水适当的稀释以后（w-95%（w/w））, 未载药和载药的SMEDDS 的微滴大小，可以用光子相关光谱法测得。PCS 测量液滴大小，是分析光散射中的随机强度波动得到的，这是由于粒子的布朗运动（Berne and Pecora, 1976）。强度相关函数，提供了分散粒子的平移扩散系数的信息，以及通过Stokes-Einstein 方程（Moulik and Paul, 1998）得到的流体力学半径。液滴大小是由Nano ZS90 仪器（Malvern Instruments, UK）决定的。这个仪器装备了He-Ne 激光，在633nm 波长处以及20±0.2 ℃下使用。在固定角度为90°时测得微粒大小。电脑软件执行数据的统计分析，并计算出微滴大小的平均值（Z-Ave ）和强度分布的多分散指数（PDI ）。这个结果是每一个样品的三个连续的平均值和标准偏差的测量值（S.D. ）。
2.5. 固体SMEDDS 的制备
未载药和载药的SMEDDS 制剂，分别逐滴的加入1g 各种吸附剂（硅酸铝镁UFL2，硅酸铝镁FL2，Sylysia 320和Sylysia350），目的是为了形成空白（M ）和
CBZ-加载的SSMEDDS （MC ），用研钵缓慢研磨5分钟混合，直到SMEDDS/吸附率达到1:1。同时，固体SMEDDS ，SMEDDS/硅酸铝镁UFL2的比例为2:1。一些吸附剂的性能在表一中有所体现。在室温下放置24小时，可以得到粉末。物理混合CBZ 和吸附剂以后，彻底混合研钵中的各成分。将粉末填充至硬胶囊中，用以进行溶解研究。
2.6．固体SMEDDS 的特性
用DSC 和FI-IR 进行分析五种不同的CBZ-载药的SSMEDDSs （SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附剂物理混合，可以表征CBZ 的物理状态，以及鉴定CBZ 和吸附剂之间的潜在的相互反应。
2.6.1. 差示扫描量热法
DSC 测量是在一台Shimadzu DSC-50 热分析仪（Shimadzu Corporation, Japan ）上进行的。样品（2-5mg ）在穿孔铝锅中准确称重，并在N2净化气体流50ml/min保护下，10℃/min的加热速率中在20-200℃范围内进行扫描。使用铟标准物校准仪器的温度和能量。
2.6.2. 傅里叶转换红外光谱（FT-IR ）
使用岛津公司 IR-Prestige-21 FT-IR分光仪以及在适当的背景消除下，使用装备了锌硒透镜的卧式金门MKII 单反射ATR 系统（Specac, Kent, UK），在
600-4000 cm-1的范围内，得到起始材料和固体制剂的FT-IR 光谱。在分辨率为4cm-1下，使用挑选出的波数范围对每个样品进行32个扫描，得到每个样品的平均值。
2.6.3. 体外释药研究
不同固体SMEDDS 和物理混合物，以及纯CBZ 的溶解曲线，使用涡旋篮设备（Erweka DT70, Hausenstamm, Germany）以及小容积玻璃器皿进行测得。溶解条件是：0.1M 盐酸，37 ± 0.5℃，300ml ，1000rpm 。在固定的时间间隔
（5,10,15,20,30,45,60,90, 和120分钟），从介质中取出4ml 样品。始终保持漏槽状态。用45微米的MF-Millipore 薄膜过滤所有的样品（Millipore Corporation, Bedford, USA），检测其中的卡马西平。卡马西平的浓度测定，使用分光光度法在285nm 波长下测得（Evolution 300, Termo Fisher Scientific, England）。在计算释药百分比的时候，卡马西平在被转移时候损失的量需要被考虑在内。溶解实验一式三份进行，得到的数据为平均值以及标准差。
3. 结果与讨论
3.1.SMEDDS 的相行为和选择性
在图2中，展示了恒定常数Km 为1:1的四元体系W/S/C/O的伪三元相图。之前提到，在制备微乳时，两种常数Km 为1:1的非离子表面活性剂的联合应用，比只使用一种表面活性剂的效果显著曾强（Li et al., 2005）。这表明，通过用水逐滴，将混合物SC/O的比例从9:1滴定至1:9过程中，对于相行为的研究，是取决于稳定的，透明的，低粘度的系统形式下，水，油，表面活性剂/助表面活性剂的浓度。SC/O的比例为9:1和8:2时观察，在明确的转化点之间没有显著的不同。随着第一滴水的滴入，这两个系统仍是透明低粘度的W/O，直到在SC/O比例为9:1和8:2时，水的含量W%（w/w）近似分别达到12.1和12.5 。（图2）
随着水的更加，这些系统的年度急速上升，在视觉观察下，系统依旧保持透明状态。这说明，在这种SC/O比例下，油的含量（%（W/W））对于开始的转化点
已经没有显著影响。随着水的持续增多，形成了透明的高粘度胶体相。在SC/O比例为9:1和8:2时，水的含量分别近似增加到W%（w/w）为54.41和55.32时，胶体相开始被破坏。（图2）随着更多水的加入，系统迅速变成低粘度，透明的o/w 微乳液。当研究的系统含有80%的Cremophor RH 40 和20%的Mygliol 810（Feher et al., 2008）时，也有相似的视觉效果。转化点用水滴定系统在SC/O比例为7:3和6:4时，是相似的，但是主要的区别是，在形成胶体相之后，随着更多的水的加入，半透明的或者白色的乳剂开始形成。随着系统SC/O比例为6:4时，白色胶体相大约W%为18.65%（w/w）。在更进一步的研究中，更多的油和更少的表面活性剂/助表面活性剂的含量，与形成o/w微乳剂的能力一样，是选择SC/O为8:2时的系统的依据。
3.2. 卡马西平的溶解度
表2列出卡马西平的溶解度。在SC/O比例为8:2时，溶解度的研究的目的可以建立卡马西平的溶解能力对于溶解度研究，可以建立空SMEDDS ，。只有载药CBZ 最多的SMEDDS 可以进入下一步研究中。溶解度由液体赋形剂展现出来，目的是建立卡马西平各自的增溶能力。在表2的数据显示，卡马西平的溶解度，在选择的众多赋形剂中，Polysorbate 80是最高的，比0.1M 的盐酸高了328倍，比Mygliol 812高了14.52倍。在Bhise 和Rajkumar 得到的数据中，在0.1M 盐酸中卡马西平近似的溶解度，从122.23 ± 1.90到115 ± 1.7 mg/ml (Bhise and Rajkumar, 2010) 。卡马西平在Mygliol812中更低的溶解度，与在Polysorbate 80中的溶解度相比，表明了空SMEDDS 的溶解能力的主要载体可能是Polysorbate 80。Cremophor RH40的溶解度研究由于它的半固体性质没有成功。
3.3. 流变学研究
在SC/O比例为8:2时，随着水的加入，为了更好的观察到SMEDDS 的结构如何改变的，以及CBZ 对她们的影响，对对六个未载药（M ）和六个载药（CM ）的样品进行研究。所有的样品都在制备好后放置24h ，使得结构稳定。为了进行流变学研究，表3中列出了样品的组成。流变学测量是随着水量的增加，水的百分比（W % (w/w)），未载药和载药的含CBZ(W/W)3.37%的SMEDDS ，以10%的增加率从10%上升到60%。（referred to as A–F and A*–F* in Table 3）因此，组成12个不同剂型。W%(W/W)由以下公式计算：
mw, mo, ms, mcos and mcbz分别是混合物中水，油，表面活性剂，助表面活性剂
和CBZ 的量。流变学测量揭示了对含水量高依赖度系统的动态粘滞度η（Pa s）。在Labrasol/CremophorRH40/油/水系统中，Cremophor RH40对于高粘度凝胶相的贡献十分显著。流动的类型，动态粘度的值，以及未载药和10%，20%，50%和60%（W/W）CBZ-加载的系统的相关因子在表4中列出。含有30%和40%（w/w）载药有显著的触变性。（图3B ）
空载和含有10%，20%，60%水（w/w）的CBZ-载药的系统，显示出经典的牛顿线性剪切应力（τ）/剪切速率（γ）低粘度依赖流体类型（图3A ），这代表了最普通的微乳剂的流体类型（Gradzielski and Hoffmann, 1999）。W%（w/w）为10%和20%的载药（CM ）系统具有稍更高一点的粘度（图3A ）。这表明，CBZ
分
子量较小时会影响它的几何形状以及液滴间的相互作用，在界面的溶解度显著较大。下面的结论，最近演示的CBZ 的积极作用，在
[water/PG]/[R-(+)-limonene/EtOH]/[Tween 60]微乳剂系统的含水量上升到15%时的粘度（Kogan et al., 2007）。W%（w/w）为60%的CBZ-载药水包油微乳液，显示了宾汉流体类型，而与之相反的未载药的微乳液显示出了牛顿流体类型（表
4）。在最初的剪切应力阈值（τ0）到达以后，宾汉流体显示出线性剪切应力（τ）/剪切速率（γ）依赖性：
在W%（w/w）为60%时，未载药和CBZ-载药系统在流动性为上的不同，归
因于聚山梨酯80和Cremophor RH40含水聚乙二醇链之间与CBZ 亲水头部之间吸引力的相互作用。（图1）。未载药和CBZ 载药系统凝胶相在W%（w/w）为30%和40%时，它们的触变行为都会提升（图3B ）。CBZ-载药（CM ）系统则有稍低的粘度（图3B ）。这表明，在W % (w/w)从30%变化到40%，CBZ 表现出了助表面活性剂的作用，“牵引”表面活性剂到达界面，在凝胶网络引发一个轻微不平衡从而降低粘度。与W%（w/w）为30%和40%的系统相比，W%（w/w）为50%未载药的和CBZ-载药的系统表现出粘度的大幅减少，之后随着水的进一步增加，水包油型微乳液剂型（图3B 和表4），在分担率从0到20 s-1的范围内成奥斯特瓦尔德型（表4）。曾经报道的水包油微乳液，在水/Cremophor RH40/Mygliol 810系统中，水W%（w/w）在50%以上时，各项性凝胶相，支持了之后的结论（Zhang et al., 2004）。
3.4. 微滴型号的分析（PCS ）
对于未载药和CBZ-载药微乳剂的液滴大小，在W % (w/w)为95%（Km 1：1，SC/O8：2）可能被表征（表5和图4）。可以总结如下，高水稀释未加载和CBZ 加载的SMEDDS ，能够形成水包油微乳剂，因为小于50nm 的液滴大小（Gursoy and Benita, 2004）。未加载和CBZ 加载的SMEDDS 已经表现出单形的液径分布（图4）。CBZ-加载系统更高的PDI 值，与未载药的（0.203 ± 0.027 > 0.128 ± 0.01）相比，能够与CBZ 分子在界面的出现有关。CBZ 拥有两亲性结构，关键包装参数CPP>1，是由于它有很小的亲水性头部和一个相对大的疏水尾（图1）。因此在非极性中介而非水中，CBZ 更倾向于参加反胶团，在很高的极性介质中，在试验中用到的，CBZ 可能有不利影响，在热力学稳定的系统中，导致更宽的滴径分布，以及随后更高的PDI 值。（表5）
3.5. 固体SMEDDS 的表征
3.5.1. 差失扫描量热法（DSC ）和傅里叶转换红外光谱结果（FI-IR ）
对五种不同的CBZ-载药的SSMEDDSs （
SMEDDS/NUFL2; NFL2; SYL320 and
SYL350, 1/1, and SMEDDS/NUFL2, 2/1）以及CBZ/吸附剂的物理混合物的DSC 和FT-IR 分析结果，可以表征CBZ 的物理状态，并区分CBZ 和吸附剂之间可能存在的相互作用（图5A ，B ，6A ，B ）。在SMEDDS 存在时，DSC 分析只是一个可能提出缺点的表征方法，因为样品的分析过程经受了一个更高温度范围。因此，为了证明药物/赋形剂有效的的相互作用，DSC 并不作为唯一的研究方法。得到的数据被其他的非热能行的方法，FT-IR 支持，以显示任何有效的相互作用。纯的CBZ 的DSC 曲线，已经被P-Monoclinic （表单III ）用过的方法证实。第一个熔融峰在175.5℃，相当于CBZ 剂型III 的融化峰值，CBZ 剂型I 的放热再结晶的温度在181.3℃发生，最后在192.6℃融化（图5A ）。CBZ 多晶型物III 的相似结果之前已被报道过（Kobayashi et al., 2000; Rustichelli et al., 2000）。CBZ 的FT-IR 光谱相当于之前报道过的多晶型物III （图6B ）的数据（Krahn and Mielck, 1987; Lowes et al., 1987）。CBZ 剂型III 的特征峰在3463cm-1（-NH 键振动），1647cm-1（-CO-R 键振动），1605以及1593cm-1（-C=C-和-C=O振动以及-NH 变形振动范围）（图6B ）。物理混合物DSC 曲线中，熔融峰的确实表明，CBZ 从剂型III 到无定形（Nair et al., 2002）。在含有多孔硅的物理混合物中的药物从晶体到非晶型的逐步发生转变，这些之前已经被报道过（Kim et al., 1985）。
物理
混合物的红外光谱中，CBZ 剂型III 的特征谱带在1605和1593cm-1（-C=O振动和-NH 变形振动）（图6A ）的吸收带变形说明了，在CBZ 的羰基官能团, 和赋形剂的硅醇基之间的氢键参与了CBZ 非晶型状态的形成。NFL2的特征吸收带有所减弱（图6A ）。现假定这归因于NFL2更小的比表面积（150m2/g），与其他三个赋形剂相比（NUFL2, SYL320 and SYL350的比表面积大约为300m2/g）相互作用的强度也更低。已经报道过，通过多孔硅或者硅酸铝镁的研磨，可形成药物非晶化（Planinˇsek et al., 2011; Bahl and Bogner, 2006; Gupta et al., 2003）。药物的非晶化通过药物的释放速率的改善得意实现的。CBZ 的非晶化是由于药物与赋形剂之间氢键的形成导致晶体结构的破坏。任何一个载体的吸附效率，依赖于它的多孔性，表面积和氢键形成的能力。固体CBZ-加载的SMEDDS 的DSC 曲线中，CBZ 熔融峰的缺失表明，CBZ-加载的SMEDDS 的吸附之后，没有可见的CBZ 放热再结晶的出现（图5B ）。在CBZ-加载的SSMEDDS 红外分析中，没有可见的CBZ 特征吸收带，从而与DSC 数据相关联（图6B ）。
3.6. ，阿马西平的体外释放
CBZ 和NUFL2，NUFL2，NFL2，SYL320以及SYL350的物理混合物，与纯的
CBZ 相比，混合物有有更快的释放速率（图7A ，7B ）。这是由于吸附剂的高比表面积（NUFL2，SYL320和SYL350的比表面积大约为300 m2/g ， NFL2的比表面积大约为 150 m2/g）以及CBZ/吸附剂相互作用，在DSC 和红外分析可得出结论。CBZ 和NUFL2, SYL320 and SYL350的物理混合物可以在15分钟内释放95%的CBZ ，相比之下，CBZ 和NFL2的混合物具有较低的释放率，大约在15min 内释放55%（图7A 和7B ），这可能是由于NFL2比其他三种吸附剂具有较低的比表面积。因此，CBZ 的溶解度和释药率更低（图7A ）。SSMEDDS 制剂，依赖于吸附剂，表现出不同的释放（图7A,7B ）。CBZ 从CBZ-加载的SSMEDDS 上释放的程度，可以用吸附剂的高比较面积来进行解释。吸附液体SMEDDS 到中心，限制药物暴露到表面，因此阻止药物沉淀，这个理论有Agarwal 等人提出（2009）。
NUFL2作为具有高比表面积的吸附剂（300m2/g），但与NFL2具有相同的粒径（2-8μm ）和组成（硅酸铝镁），但是NUFL2具有更长更窄的核心，经过吸附作用将液体SMEDDS 紧紧套在其内，因此溶解速率降低。CBZ 在随后的时间点逐步释放，是由于溶解介质逐渐进入到SMEDDS 存在的核心内。支持这种假设，SMEDDS ，SMEDDS/NUFL2的比例为1:1时，与SMEDDS/NFL2比例为1:1时相比，有更低的释放速率，SMEDDS/NUFL2比例为2:1的系统则与SMEDDS/NFL2比例为1:1时有相似的释放速率（图7A ）。这表明，这些吸附剂的比表面积与CBZ 的量相关联，CBZ 的量对于吸附的CBZ-载药SMEDDS 中快速释药无有效性。对于在分散介质中溶解度较低的药物（
在含有吸附剂的混合物中CBZ 溶解速率的增加，是由于药物在混合状态的无定形化。但是，抛开溶解速率的显著增加，这个系统的稳定性是有待考察的。最重要的是，无定形的药物总是倾向于重结晶。这说明，在之前的报道中，多方面的因素都可能影响无定形药物和硅酸盐制剂的化学和物理稳定性（Hailu and Bogner, 2012）。此外，也有几篇报道，关于无定形药物从硅酸盐制剂上释放速率的研究（Neusilin? US2 e.g.）。最开始，药物释放时的高浓度会引发药物的沉淀（Bahl and Bogner, 2006, 2008; Bahl et al., 2008）。结合了结晶抑制剂后，过饱和状态可能持续一个较长的时间段。因为目标从溶解度的增加转换到了生物利用度的提高，非晶型制剂类型的体外实验范围更宽，引起人更大的关注（Qian and Bogner, 2012) ）。而且，在物理混合物以及SSMEDS 的稳定性研究，应更深入到
SSMEDS 制剂的优势研究中。
4. 总结
自微乳化系统，包括了聚山梨酯80（s ）/Cremophor RH40(C)/Mygliol 812（O ），可以用S/C(Km)比例为1:1，以及SC/O比例为8:2明确的表述出来。建立的SMEDDSs 系统表现出了对于卡马西平的高溶解能力。我们也发现，随着水的稀释，CBZ 对于研究的系统的流变学行为有着显著的影响。SSMEDDS ，用四种不同的吸附剂组成：Neusilin UFL2，Neusilin FL2，Sylysia 320和Sylysia 350，与纯的卡马西平相比，SSMEDDS 系统可以提升药物的释放速率。CBZ-加载SSMEDDS ，用Neusilin UFL2和Neusilin FL2（多孔硅酸铝镁）做吸附剂，与Sylysia 320 and Sylysia 350（多孔二氧化硅）做吸附剂相比，前者对于CBZ 的释放速率更低，是由于SSMEDDS 在内核心中的局部截留。增加Neusilin 的比表面积，CBZ 的溶解速率更低。这种现象在多孔二氧化硅做吸附剂时未发现。与纯CBZ 相比，CBZ 与吸附剂的混合物，表现出了更快更高的CBZ 释放速率，这是由于CBZ 和吸附剂之间氢键的相互作用，相互作用的强度依赖于比表面积的大小。对于SSMEDDSs 的进一步研究，应该致力于选择适合的固体载体，以及研究制备固体剂型的稳定性方面。
致谢
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