10.5.7 粒度
本品为难溶性药物，在制剂处方工艺中，需要对原料进行微粉化处理，通过控制微粉化后样品的粒度，为本品微粉化后样品的质量控制提供理论依据。
测定条件：样品折射率为1.60，分散介质折射率为1.33。
测定法 照粒度和粒度分布测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅸ E 第三法）测定。量取纯化水20ml ，置100ml 烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g 样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液。分散介质为1000ml 水，加入上述样本溶液适量，使遮光度约为5%～10%，制成测定溶液。设定搅拌速度为1000rpm ；超声时间为5min ；超声波强度为10KHz ，采用湿法激光粒度法测定本品粒度分布。粒径5µm以下的颗粒应不少于50%，粒径10µm以上的颗粒应不大于10%。
10.5.7.1 方法选择
10.5.7.1.1 方法学研究 照测定法项下制备样品溶液，分别设定超声时间和超声频率对本品粒度测定结果进行考察。 10.5.7.1.2 超声时间的考察
超声强度为10KHz ，分别经超声2min 、5min 、10min 、15min 、20min 后，进行本品粒度测定，结果见表10-5-7-1。
表10-5-7-1 超声时间考察试验结果
超声时间D10(μm) D50(μm) D90(μm)
2 1.89 3.97 7.57
5 1.74 3.62 6.10
10 1.69 3.51 6.01
15 1.66 3.43 5.90
20 1.64 3.40 5.90
结果表明，本品在超声5min~20min之间，D10、D50、D90测量结果均较接近，因此初步确定本品超声分散时间为5min 。 10.5.7.1.3 超声强度的考察
超声时间为5min ，超声强度分别为5KHz 、10KHz 、15KHz 、20KHz 下进行粒度测定，结果见表10-5-7-2。
表10-5-7-2 超声强度考察试验结果
5 10 15 20 D10(μm)
D50(μm) D90(μm)
2.15 4.52 9.19
1.69 3.51 6.01
1.69 3.52 5.96
1.63 3.40 5.89
结果表明，超声强度从10KHz 逐渐增大至20KHz ，样品溶液D10、D50、D90测量结果均较接近，因此初步确定本品超声强度为10KHz 。 10.5.7.2 方法验证
10.5.7.2.1 测定池内样品溶液稳定性试验
量取纯化水20ml ，置100ml 烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g 样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液。
取上述样本溶液适量，加入1000ml 分散介质中，使遮光度为5%～10%，分别于5min 、10min 、15min 、20min 、30min 、45min 、60min 各时间点，进行粒度测定，考察样本溶液在测定池内的稳定性。结果见表10-5-7-3。
表10-5-7-3 测定池内样品溶液稳定性试验结果
时间（min ） 5 D10(μm) 1.8D50(μm) 3.6D90(μm) 5.7
10
1.84 3.64 5.75
15 1.84 3.63 5.74
20 1.84 3.63 5.74
30 1.84 3.63 5.73
45 1.83.65.7
60 1.84 3.64 5.76
均值 1.84 3.63 5.74
SD RSD （%） 0.00 0.14 0.00 0.12 0.02 0.30
结果表明，样本溶液于测定池内放置1h ，各时间点样品的D10、D50、D90测定结果均未有显著变化，说明样本溶液置于分散介质中1h 内稳定。 10.5.7.2.2 样品溶液稳定性试验
量取纯化水20ml ，置100ml 烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g 样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液，于室温放置，分别于5min 、15min 、25min 、45min 、60min 取适量，加入1000ml 分散介质中，使遮光度为5%～10%时进行粒度测定，考察样本溶液的稳定性。结果见表10-5-7-4。
表10-5-7-4 样品溶液稳定性试验结果
时间（min ） D10(μm) D50(μm) D90(μm)
5 1.76 3.68 6.12
15 1.75 3.63 6.06
25 1.85 3.73 6.73
45 1.86 3.79 7.16
60 1.87 3.85 8.46
均值 1.84 3.74 6.90
SD 0.00 0.09 0.98
RSD （%） 0.14 2.35 14.18
结果表明，样本溶液于室温放置25min 后，D90略有增大的趋势，表明本法测定用样本溶液在20min 内是稳定的。 10.5.7.2.3 重复性试验
取本品，照粒度测定法项下测定，配制6份样品溶液，进行粒度测定，考察本法的重复性。结果见表10-5-7-4。
表10-5-7-4 重复性试验结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
1.76 1.81 3.68 3.65 6.12 5.86
1.80 3.64 5.83
1.78 3.54 5.72
1.88 3.76 6.03
1.88 3.76 6.00
1.82 3.67 5.93
0.05 0.09 0.15
2.77 2.32 2.53
结果表明，样品重复性6次测定结果，各样品的D10、D50、D90测量结果均较接近，未有显著性变化，因此本品重复性良好。 10.5.7.2.4 耐用性
加入不同样品量，使遮光度分别为7%、8%及10%时进行粒度测定。结果见表10-5-7-5。
表10-5-7-5 耐用性试验结果
遮光度（%） D10(μm) D50(μm) D90(μm)
7 1.80 3.64 5.83
8 1.88 3.76 6.00
10 1.81 3.65 5.86
结果表明，样本加入量在7%～10%遮光度范围内，粒度测定结果均无显著性
变化，说明本法耐用性良好。
结论，上述粒度方法学试验结果表明，方法学验证考察项均符合要求，本法适用于本品微粉化后样品粒度的测定。 10.5.7.3 样品测定结果
取本品微粉化三批样品，照粒度测定法项下测定，测定结果见表10-5-7-6。
表10-5-7-6 样品粒度测定结果
批号 D10(μm） D50(μm） D90(μm）
100901 1.86 3.75 6.98
100902 1.82 3.75 6.23
101001 1.79 3.68 6.25
结果表明，本品三批中试样品的粒度测定结果均符合规定。
10.5.7 粒度
本品为难溶性药物，在制剂处方工艺中，需要对原料进行微粉化处理，通过控制微粉化后样品的粒度，为本品微粉化后样品的质量控制提供理论依据。
测定条件：样品折射率为1.60，分散介质折射率为1.33。
测定法 照粒度和粒度分布测定法（中国药典2010年版二部附录Ⅸ E 第三法）测定。量取纯化水20ml ，置100ml 烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g 样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液。分散介质为1000ml 水，加入上述样本溶液适量，使遮光度约为5%～10%，制成测定溶液。设定搅拌速度为1000rpm ；超声时间为5min ；超声波强度为10KHz ，采用湿法激光粒度法测定本品粒度分布。粒径5µm以下的颗粒应不少于50%，粒径10µm以上的颗粒应不大于10%。
10.5.7.1 方法选择
10.5.7.1.1 方法学研究 照测定法项下制备样品溶液，分别设定超声时间和超声频率对本品粒度测定结果进行考察。 10.5.7.1.2 超声时间的考察
超声强度为10KHz ，分别经超声2min 、5min 、10min 、15min 、20min 后，进行本品粒度测定，结果见表10-5-7-1。
表10-5-7-1 超声时间考察试验结果
超声时间D10(μm) D50(μm) D90(μm)
2 1.89 3.97 7.57
5 1.74 3.62 6.10
10 1.69 3.51 6.01
15 1.66 3.43 5.90
20 1.64 3.40 5.90
结果表明，本品在超声5min~20min之间，D10、D50、D90测量结果均较接近，因此初步确定本品超声分散时间为5min 。 10.5.7.1.3 超声强度的考察
超声时间为5min ，超声强度分别为5KHz 、10KHz 、15KHz 、20KHz 下进行粒度测定，结果见表10-5-7-2。
表10-5-7-2 超声强度考察试验结果
5 10 15 20 D10(μm)
D50(μm) D90(μm)
2.15 4.52 9.19
1.69 3.51 6.01
1.69 3.52 5.96
1.63 3.40 5.89
结果表明，超声强度从10KHz 逐渐增大至20KHz ，样品溶液D10、D50、D90测量结果均较接近，因此初步确定本品超声强度为10KHz 。 10.5.7.2 方法验证
10.5.7.2.1 测定池内样品溶液稳定性试验
量取纯化水20ml ，置100ml 烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g 样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液。
取上述样本溶液适量，加入1000ml 分散介质中，使遮光度为5%～10%，分别于5min 、10min 、15min 、20min 、30min 、45min 、60min 各时间点，进行粒度测定，考察样本溶液在测定池内的稳定性。结果见表10-5-7-3。
表10-5-7-3 测定池内样品溶液稳定性试验结果
时间（min ） 5 D10(μm) 1.8D50(μm) 3.6D90(μm) 5.7
10
1.84 3.64 5.75
15 1.84 3.63 5.74
20 1.84 3.63 5.74
30 1.84 3.63 5.73
45 1.83.65.7
60 1.84 3.64 5.76
均值 1.84 3.63 5.74
SD RSD （%） 0.00 0.14 0.00 0.12 0.02 0.30
结果表明，样本溶液于测定池内放置1h ，各时间点样品的D10、D50、D90测定结果均未有显著变化，说明样本溶液置于分散介质中1h 内稳定。 10.5.7.2.2 样品溶液稳定性试验
量取纯化水20ml ，置100ml 烧杯中，加入1滴10%Tween80，然后加入0.2g 样品，搅拌分散均匀后，制成样本溶液，于室温放置，分别于5min 、15min 、25min 、45min 、60min 取适量，加入1000ml 分散介质中，使遮光度为5%～10%时进行粒度测定，考察样本溶液的稳定性。结果见表10-5-7-4。
表10-5-7-4 样品溶液稳定性试验结果
时间（min ） D10(μm) D50(μm) D90(μm)
5 1.76 3.68 6.12
15 1.75 3.63 6.06
25 1.85 3.73 6.73
45 1.86 3.79 7.16
60 1.87 3.85 8.46
均值 1.84 3.74 6.90
SD 0.00 0.09 0.98
RSD （%） 0.14 2.35 14.18
结果表明，样本溶液于室温放置25min 后，D90略有增大的趋势，表明本法测定用样本溶液在20min 内是稳定的。 10.5.7.2.3 重复性试验
取本品，照粒度测定法项下测定，配制6份样品溶液，进行粒度测定，考察本法的重复性。结果见表10-5-7-4。
表10-5-7-4 重复性试验结果
D10(μm) D50(μm) D90(μm)
1.76 1.81 3.68 3.65 6.12 5.86
1.80 3.64 5.83
1.78 3.54 5.72
1.88 3.76 6.03
1.88 3.76 6.00
1.82 3.67 5.93
0.05 0.09 0.15
2.77 2.32 2.53
结果表明，样品重复性6次测定结果，各样品的D10、D50、D90测量结果均较接近，未有显著性变化，因此本品重复性良好。 10.5.7.2.4 耐用性
加入不同样品量，使遮光度分别为7%、8%及10%时进行粒度测定。结果见表10-5-7-5。
表10-5-7-5 耐用性试验结果
遮光度（%） D10(μm) D50(μm) D90(μm)
7 1.80 3.64 5.83
8 1.88 3.76 6.00
10 1.81 3.65 5.86
结果表明，样本加入量在7%～10%遮光度范围内，粒度测定结果均无显著性
变化，说明本法耐用性良好。
结论，上述粒度方法学试验结果表明，方法学验证考察项均符合要求，本法适用于本品微粉化后样品粒度的测定。 10.5.7.3 样品测定结果
取本品微粉化三批样品，照粒度测定法项下测定，测定结果见表10-5-7-6。
表10-5-7-6 样品粒度测定结果
批号 D10(μm） D50(μm） D90(μm）
100901 1.86 3.75 6.98
100902 1.82 3.75 6.23
101001 1.79 3.68 6.25
结果表明，本品三批中试样品的粒度测定结果均符合规定。