掌心里的临研学院
金玉其质
妙药良研
关键词：药物，I期临床试验，质量管理
4687字 | 7分钟阅读
药物I期临床研究对新药的有效性和安全性评价具有重要的指导意义，同时也为临床给药方案的制定和调整、II期临床试验的开展提供参考和依据。本文将综述新形势下药物I期临床试验过程中的质量管理，以期为业内临床试验机构及药企提供参考，助力医药产业、保障健康中国。
1.临床部分的质量管理要素
1.1 受试者的管理
临床试验中的受试者的质量管理对整个I期临床试验的质量至关重要。受试者管理包括受试者的招募、知情同意、筛选、入组、饮食管理、用药管理、观察及采血管理、出组等，每一关键环节的质量均可影响I期临床试验的结果及后续临床试验阶段，如剂量选择依据、安全性检查指标、药物耐受性观察指标以及新药上市后的评价等。
新药I期临床试验中的受试者招募可体现于受试者招募广告，主要阐述试验目的、试验方法及设计方案、入选和排除标准、可能的药物不良反应、联系方式等。
临床试验的准备期时应向受试者简单介绍试验的背景知识，试验的立项依据，是否通过药政管理部门的审批论证等，以消除受试者对合法性的顾虑。筛选期应按照临床试验方案对受试者进行相关检查，并核对结果是否在正常值范围之内。由于大多数药物经肝代谢及肾排泄，要充分考虑到受试者的安全，若受试者的肝肾功能指标不符合临床试验方案规定，则不入选。
另外，研究者应详细询问受试者的健康情况，主要包括既往病史、家族史、过敏史、既往参见临床试验情况、近3个月是否献血等，防止入组试验后对研究结果产生偏倚和方案违背。为了防止健康受试者不顾自身安全短期内重复参加临床试验，研究者应建立完善的受试者资料库，将所有参加临床试验的受试者信息进行登记，主要信息包括姓名、性别、受试者既往史、药物或食物过敏反应，上次参加临床试验的项目和时间等。2014年，由北京市科学技术委员会主导、北京中兴正远科技有限公司研发的“临床研究受试者数据库”能够有效地限制受试者参加临床试验的数量和时间，实时跟踪受试者的状态标识，从源头上保证临床试验结果的科学、规范和可溯源。
1.2 试验用药物的质量管理
试验用药物不仅包括试验用的受试制剂和参比制剂，也包括非活性药物成分(如安慰剂等)。试验用药物的管理是《药物临床试验质量管理规范(GCP)》实施过程中的重要内容，是药物临床试验及药品注册现场核查、药物临床试验机构资格认定与复核检查的一个重点关注环节。试验用药的管理主要涉及到药物的验收、存放、领用、分发、剩余 药物回收处理等方面。目前，国内临床试验过程中试验用药物的管理主要分为2种方式：临床试验机构的GCP药房、I期临床试验研究室的药物储存室。药政管理部门对此并没有做严格的规定，但是两者均对试验用药物负有管理责任。研究者及其医疗机构需指定有资格的药师或其他人员管理试验用药物。按照PDCA管理方式，研究者应制定相应的标准化操作规程，如试验用药物的接收、储存、分发、回收、退还及未使用药物的处置等。
此外，按照国家食品药品监督管理总局(CFDA)最新《药物临床试验质量管理规范》规定要求，管理试验用药物时应详细记录日期、数量、批号/序列号、有效期、 分配编码、签名等信息。临床试验中使用的数量与剩余数量应与申办方提供的数量一致。关于试验用药物的储存应符合相应的规定及储存条件，若药物对光照敏感，应采取一定的避光措施，保证药物在储存及服药时不影响临床试验的结果和质量。
另外，结合目前CFDA对临床试验质量的最严要求，建议国内临床试验机构或I期临床试验研究室在条件允许情况下，安装无线或有线的温湿度监控系统，并将不同保存条件的药物做分区管理(如常温区、冷藏区等)，保证24h实时监控，定期检定或校准监控标签，若出现超范围时及时通过短信通知药物管理员，保证试验用药物不仅在试验期间稳定，而且保证试验结束后留样阶段的温湿度条件可控、可溯源。
1.3 安全性
试验过程中监测好药物的安全性，能够更好地保障受试者的健康和安全。当新药完成临床前的药学、药理学、药代动力学、毒理学等实验后获得国家药政部门的许可允许开展临床研究时，即首次人体试验(FIH)，研究者应结合所有前期结果对新药进行充分的风险评估和风险管理。临床试验开始前，应对新药的所有相关研究结果(如药物分类、种属特异性、作用方式、效价、剂量/浓度-毒性关系、剂量/浓度-效应关系、试验分组、剂量递增模式、给药途径、可能产生的药物不良反应及严重药物不良反应等)进行综合评价。若药物具有高变异特性，可通过科学合理的试验设计、选择合适的受试者、计算预期试验结果的受试者例数、采取适当的预防措施、合理设定初始剂量、改变给药途径的方式，降低由于药物的高变异特性导致的安全性问题。
临床试验病区的管理和建设要求完备的软硬件设施，配备先进的抢救设备、急救药品和监护设备，并指定人员对这些仪器设备进行日常维护保养、定期检定/校准，确保仪器正常、准确 。为了保证临床试验期间受试者安全、始终处于研究者的监视视线范围内，病区床位应合理改造保证受试者隐私的前提下尽量容纳较多床位，并在每个病区和活动室安装摄像头、洗手间安装扶手并采用弹簧锁取代插销，病区统一安装门禁系统，试验期间受试者不能自由进出病区，保证受试者的人身安全。
制定试验方案时应确定具体的监护项目，尤其涉及到药物可能引起的药物不良反应。这些监护措施主要包括受试者的生命体征和重要脏器功能、血液和尿液等生物样本常规检查及试验相关的特殊检查、观察或询问了解受试者用药后的情况、定期及时安排随访等。若临床试验过程中出现了药物不良反应，应明确各级药物不良反应的处置方法，并及时填写药物不良反应报告表，上报临床试验机构办公室、伦理委员会、申办方、CFDA、省食品药品监督管理局和卫生行政部门。
1.4 原始病历和病例报告表
原始病历是试验结果溯源的重要依据。规范、准确、及时地书写原始病历成为研究者在临床试验过程中的工作重点。2015年，药物临床试验数据现场核查要点中要求临床试验的原始记录(如执行方案、病例报告表、观察记录、采血记录、用药、访视等)等应真实、完整的记录于原始病历中，并保证结果与医疗机构的信息系统数据一致，保证临床试验数据可溯源。
随着药物临床试验对研究数据的高要求、高标准，试验过程中除了要求医疗机构内部的质量稽查员针对临床试验结果进行质控研究，还应定期邀请第三方的监查部门对所有原始记录进行稽查和审查，及时发现不规范记录、核对所有监测项目与试验方案的一致性，确保临床试验数据的真实准确，记录的规范完整。
2.生物样本检测的质量管理
2.1 实验室质量管理体系
良好的检测实验室质量管理体系可较好地规范和管理生物样本检测分析相关的各个关键细节。着国内生物样本检测水平和行业内共识的提升，建立检测实验室质量管理体系已成为目前检测领域的共同目标，而中国合格评定认可委(CNAS)ISO17025 认证能够从影响检测结果的诸多重要环节进行把关和质控。许多依托于国内药物临床试验机构的检测单位已从2006年开始申请并获得CNAS的认可，这不仅显示了检测单位规范良好的检测行为，而且能够助力临床试验结果的可靠性。CNAS的质量管理体系主要包括质量要求和技术要求，如编制管理系统文件、人员、仪器设备、物料及消耗品、环境设施等。
2.2 方法学的建立及验证
I期临床试验的新药种类主要包括化药小分子和生物药两类，前者主要采用LC-MS/MS方法，后者主要采用配体结合方法。方法学建立和验证过程中应及时地记录操作条件、所使用的耗材、标准品、有机试剂等均保留相关的供货商信息，并定期期间核查耗材质量。另外，检测单位应撰写生物样本方法学验证计划书及相应的标准操作规程(SOP)，并详细规定方法学验证过程中需要注意的细节(如手动积分、研究 样本留样复测等)。为了尽量模拟临床受试者的血液，建议方法学验证中应考察高脂血血浆和溶血效应。
2.3 生物样本的管理
按照CFDA对药物临床试验自查核查的标准，建议各医疗机构安装无线温度采集系统，实时监测样本保存环境。为了保证温度监测结果的准确性，应定期检定/校准温度探头，定期进行比对或期间核查等。而实验室信息管理系统(LIMS)能够在保证真实性的前提下，更加规范地管理生物样本，保证生物样本的可溯源性。结合目前国家药政管理部门对药物I期临床试验质量管理规范及2016年药物临床试验质量管理规范修订稿要求，规范管理好临床试验生物样本，保证生物样本的可溯源性是新形势下申办方、研究者及监管部门共同努力的方向。
2.4 实验室质量监控
检测实验室除了按照上述要求规范化开展检测外，实验室内部质控和外部质控也能够从源头上保障药物临床试验数据的真实、可靠性。生物样本检测时，应通过采取一定的措施加强内部质量控制，保证检测结果的精密度和准确度。检测实验室相关负责人应从自身实验室内部着手，从影响检测工作的不同因素出发(如实验材料、仪器设备、人员水平、环境设施等)控制偏差或偏离，在制定实验SOP的同时计算检测的不确定度，能够有效地降低检测误差。另外，实验室间比对、能力验证、测量审核等均是有效的实验室质量监控手段，新药I期临床试验检测实验室可参加卫生部临检中心组织的生物样本药代动力学室间质评，通过与其他实验室的测定结果进行比对，从检测方法、仪器设备、方法学验证指标等方面提升实验室检测水平，控制检测质量。
2.5 审计跟踪和数据管理软件的合规性
2011年，CFDA发布的药物I期临床试管理指导原则(试行)中明确规定了“用于临床试验数据管理和统计分析的计算机系统应经过验证，并具有系统自动生成的稽查踪迹，对数据的所有修改都自动保留更改痕迹”。由此可见，审计跟踪在药物临床研究中具有举足轻重的作用，也是研究者必须要遵守执行的一项指导原则。2015年，CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告中首次提出针对数据管理软件稽查模块(audit trial，即审计跟踪)的安装及其运行进行核查。另外在2015年第228号文件中再次强调2011年12月2日以后的临床试验项目须开启源计算机(采集原始数据的计算机)和工作站的稽查系统。
小分子药物和大分子生物药的检测统计软件、实验室信息管理软件及其他提升质量的软件均应经过验证(如安装验证、操作验证及性能验证)，证明软的合规性。2011年，CFDA印发了《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南(试行)》的通知，通知中关于仪器已明确规定新购进仪器应具有上述3种验证报告，数据以电子文件形式产生、记录、处理、存储和修改时应采用经过验证的计算机系统。2011年，CFDA局发布的《药物I期临床试验管理指导原则(试行)》中关于数据管理和统计分析部分也明确了用于临床试验数据管理和统计分析的计算机系统应经过验证并具有系统自动生成的稽查踪迹，对数据的所有修改都自动保留更改痕迹。此外，2016年，CFDA发布的《药品数据管理规范征求意见稿》中完整详细地阐述了临床试验中的数据管理、录入、备份、签名、恢复等环节，规定计算机化数据管理系统应当按《计算机化系统》的要求进行验证，确保系统符合预期的用途。因此，新形势下的I期临床试验应通过切实可行的手段保证试验数据真实、准确、可靠、规范及可溯源，从源头上保障人民群众的用药安全、有效。
作者：杜萍，李鹏飞，刘丽宏(首都医科大学附属北京朝阳医院)
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关键词：药物，I期临床试验，质量管理
4687字 | 7分钟阅读
药物I期临床研究对新药的有效性和安全性评价具有重要的指导意义，同时也为临床给药方案的制定和调整、II期临床试验的开展提供参考和依据。本文将综述新形势下药物I期临床试验过程中的质量管理，以期为业内临床试验机构及药企提供参考，助力医药产业、保障健康中国。
1.临床部分的质量管理要素
1.1 受试者的管理
临床试验中的受试者的质量管理对整个I期临床试验的质量至关重要。受试者管理包括受试者的招募、知情同意、筛选、入组、饮食管理、用药管理、观察及采血管理、出组等，每一关键环节的质量均可影响I期临床试验的结果及后续临床试验阶段，如剂量选择依据、安全性检查指标、药物耐受性观察指标以及新药上市后的评价等。
新药I期临床试验中的受试者招募可体现于受试者招募广告，主要阐述试验目的、试验方法及设计方案、入选和排除标准、可能的药物不良反应、联系方式等。
临床试验的准备期时应向受试者简单介绍试验的背景知识，试验的立项依据，是否通过药政管理部门的审批论证等，以消除受试者对合法性的顾虑。筛选期应按照临床试验方案对受试者进行相关检查，并核对结果是否在正常值范围之内。由于大多数药物经肝代谢及肾排泄，要充分考虑到受试者的安全，若受试者的肝肾功能指标不符合临床试验方案规定，则不入选。
另外，研究者应详细询问受试者的健康情况，主要包括既往病史、家族史、过敏史、既往参见临床试验情况、近3个月是否献血等，防止入组试验后对研究结果产生偏倚和方案违背。为了防止健康受试者不顾自身安全短期内重复参加临床试验，研究者应建立完善的受试者资料库，将所有参加临床试验的受试者信息进行登记，主要信息包括姓名、性别、受试者既往史、药物或食物过敏反应，上次参加临床试验的项目和时间等。2014年，由北京市科学技术委员会主导、北京中兴正远科技有限公司研发的“临床研究受试者数据库”能够有效地限制受试者参加临床试验的数量和时间，实时跟踪受试者的状态标识，从源头上保证临床试验结果的科学、规范和可溯源。
1.2 试验用药物的质量管理
试验用药物不仅包括试验用的受试制剂和参比制剂，也包括非活性药物成分(如安慰剂等)。试验用药物的管理是《药物临床试验质量管理规范(GCP)》实施过程中的重要内容，是药物临床试验及药品注册现场核查、药物临床试验机构资格认定与复核检查的一个重点关注环节。试验用药的管理主要涉及到药物的验收、存放、领用、分发、剩余 药物回收处理等方面。目前，国内临床试验过程中试验用药物的管理主要分为2种方式：临床试验机构的GCP药房、I期临床试验研究室的药物储存室。药政管理部门对此并没有做严格的规定，但是两者均对试验用药物负有管理责任。研究者及其医疗机构需指定有资格的药师或其他人员管理试验用药物。按照PDCA管理方式，研究者应制定相应的标准化操作规程，如试验用药物的接收、储存、分发、回收、退还及未使用药物的处置等。
此外，按照国家食品药品监督管理总局(CFDA)最新《药物临床试验质量管理规范》规定要求，管理试验用药物时应详细记录日期、数量、批号/序列号、有效期、 分配编码、签名等信息。临床试验中使用的数量与剩余数量应与申办方提供的数量一致。关于试验用药物的储存应符合相应的规定及储存条件，若药物对光照敏感，应采取一定的避光措施，保证药物在储存及服药时不影响临床试验的结果和质量。
另外，结合目前CFDA对临床试验质量的最严要求，建议国内临床试验机构或I期临床试验研究室在条件允许情况下，安装无线或有线的温湿度监控系统，并将不同保存条件的药物做分区管理(如常温区、冷藏区等)，保证24h实时监控，定期检定或校准监控标签，若出现超范围时及时通过短信通知药物管理员，保证试验用药物不仅在试验期间稳定，而且保证试验结束后留样阶段的温湿度条件可控、可溯源。
1.3 安全性
试验过程中监测好药物的安全性，能够更好地保障受试者的健康和安全。当新药完成临床前的药学、药理学、药代动力学、毒理学等实验后获得国家药政部门的许可允许开展临床研究时，即首次人体试验(FIH)，研究者应结合所有前期结果对新药进行充分的风险评估和风险管理。临床试验开始前，应对新药的所有相关研究结果(如药物分类、种属特异性、作用方式、效价、剂量/浓度-毒性关系、剂量/浓度-效应关系、试验分组、剂量递增模式、给药途径、可能产生的药物不良反应及严重药物不良反应等)进行综合评价。若药物具有高变异特性，可通过科学合理的试验设计、选择合适的受试者、计算预期试验结果的受试者例数、采取适当的预防措施、合理设定初始剂量、改变给药途径的方式，降低由于药物的高变异特性导致的安全性问题。
临床试验病区的管理和建设要求完备的软硬件设施，配备先进的抢救设备、急救药品和监护设备，并指定人员对这些仪器设备进行日常维护保养、定期检定/校准，确保仪器正常、准确 。为了保证临床试验期间受试者安全、始终处于研究者的监视视线范围内，病区床位应合理改造保证受试者隐私的前提下尽量容纳较多床位，并在每个病区和活动室安装摄像头、洗手间安装扶手并采用弹簧锁取代插销，病区统一安装门禁系统，试验期间受试者不能自由进出病区，保证受试者的人身安全。
制定试验方案时应确定具体的监护项目，尤其涉及到药物可能引起的药物不良反应。这些监护措施主要包括受试者的生命体征和重要脏器功能、血液和尿液等生物样本常规检查及试验相关的特殊检查、观察或询问了解受试者用药后的情况、定期及时安排随访等。若临床试验过程中出现了药物不良反应，应明确各级药物不良反应的处置方法，并及时填写药物不良反应报告表，上报临床试验机构办公室、伦理委员会、申办方、CFDA、省食品药品监督管理局和卫生行政部门。
1.4 原始病历和病例报告表
原始病历是试验结果溯源的重要依据。规范、准确、及时地书写原始病历成为研究者在临床试验过程中的工作重点。2015年，药物临床试验数据现场核查要点中要求临床试验的原始记录(如执行方案、病例报告表、观察记录、采血记录、用药、访视等)等应真实、完整的记录于原始病历中，并保证结果与医疗机构的信息系统数据一致，保证临床试验数据可溯源。
随着药物临床试验对研究数据的高要求、高标准，试验过程中除了要求医疗机构内部的质量稽查员针对临床试验结果进行质控研究，还应定期邀请第三方的监查部门对所有原始记录进行稽查和审查，及时发现不规范记录、核对所有监测项目与试验方案的一致性，确保临床试验数据的真实准确，记录的规范完整。
2.生物样本检测的质量管理
2.1 实验室质量管理体系
良好的检测实验室质量管理体系可较好地规范和管理生物样本检测分析相关的各个关键细节。着国内生物样本检测水平和行业内共识的提升，建立检测实验室质量管理体系已成为目前检测领域的共同目标，而中国合格评定认可委(CNAS)ISO17025 认证能够从影响检测结果的诸多重要环节进行把关和质控。许多依托于国内药物临床试验机构的检测单位已从2006年开始申请并获得CNAS的认可，这不仅显示了检测单位规范良好的检测行为，而且能够助力临床试验结果的可靠性。CNAS的质量管理体系主要包括质量要求和技术要求，如编制管理系统文件、人员、仪器设备、物料及消耗品、环境设施等。
2.2 方法学的建立及验证
I期临床试验的新药种类主要包括化药小分子和生物药两类，前者主要采用LC-MS/MS方法，后者主要采用配体结合方法。方法学建立和验证过程中应及时地记录操作条件、所使用的耗材、标准品、有机试剂等均保留相关的供货商信息，并定期期间核查耗材质量。另外，检测单位应撰写生物样本方法学验证计划书及相应的标准操作规程(SOP)，并详细规定方法学验证过程中需要注意的细节(如手动积分、研究 样本留样复测等)。为了尽量模拟临床受试者的血液，建议方法学验证中应考察高脂血血浆和溶血效应。
2.3 生物样本的管理
按照CFDA对药物临床试验自查核查的标准，建议各医疗机构安装无线温度采集系统，实时监测样本保存环境。为了保证温度监测结果的准确性，应定期检定/校准温度探头，定期进行比对或期间核查等。而实验室信息管理系统(LIMS)能够在保证真实性的前提下，更加规范地管理生物样本，保证生物样本的可溯源性。结合目前国家药政管理部门对药物I期临床试验质量管理规范及2016年药物临床试验质量管理规范修订稿要求，规范管理好临床试验生物样本，保证生物样本的可溯源性是新形势下申办方、研究者及监管部门共同努力的方向。
2.4 实验室质量监控
检测实验室除了按照上述要求规范化开展检测外，实验室内部质控和外部质控也能够从源头上保障药物临床试验数据的真实、可靠性。生物样本检测时，应通过采取一定的措施加强内部质量控制，保证检测结果的精密度和准确度。检测实验室相关负责人应从自身实验室内部着手，从影响检测工作的不同因素出发(如实验材料、仪器设备、人员水平、环境设施等)控制偏差或偏离，在制定实验SOP的同时计算检测的不确定度，能够有效地降低检测误差。另外，实验室间比对、能力验证、测量审核等均是有效的实验室质量监控手段，新药I期临床试验检测实验室可参加卫生部临检中心组织的生物样本药代动力学室间质评，通过与其他实验室的测定结果进行比对，从检测方法、仪器设备、方法学验证指标等方面提升实验室检测水平，控制检测质量。
2.5 审计跟踪和数据管理软件的合规性
2011年，CFDA发布的药物I期临床试管理指导原则(试行)中明确规定了“用于临床试验数据管理和统计分析的计算机系统应经过验证，并具有系统自动生成的稽查踪迹，对数据的所有修改都自动保留更改痕迹”。由此可见，审计跟踪在药物临床研究中具有举足轻重的作用，也是研究者必须要遵守执行的一项指导原则。2015年，CFDA关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告中首次提出针对数据管理软件稽查模块(audit trial，即审计跟踪)的安装及其运行进行核查。另外在2015年第228号文件中再次强调2011年12月2日以后的临床试验项目须开启源计算机(采集原始数据的计算机)和工作站的稽查系统。
小分子药物和大分子生物药的检测统计软件、实验室信息管理软件及其他提升质量的软件均应经过验证(如安装验证、操作验证及性能验证)，证明软的合规性。2011年，CFDA印发了《药物临床试验生物样本分析实验室管理指南(试行)》的通知，通知中关于仪器已明确规定新购进仪器应具有上述3种验证报告，数据以电子文件形式产生、记录、处理、存储和修改时应采用经过验证的计算机系统。2011年，CFDA局发布的《药物I期临床试验管理指导原则(试行)》中关于数据管理和统计分析部分也明确了用于临床试验数据管理和统计分析的计算机系统应经过验证并具有系统自动生成的稽查踪迹，对数据的所有修改都自动保留更改痕迹。此外，2016年，CFDA发布的《药品数据管理规范征求意见稿》中完整详细地阐述了临床试验中的数据管理、录入、备份、签名、恢复等环节，规定计算机化数据管理系统应当按《计算机化系统》的要求进行验证，确保系统符合预期的用途。因此，新形势下的I期临床试验应通过切实可行的手段保证试验数据真实、准确、可靠、规范及可溯源，从源头上保障人民群众的用药安全、有效。
作者：杜萍，李鹏飞，刘丽宏(首都医科大学附属北京朝阳医院)