6.2.1 以异丁苯
(衍生物) 为原料
(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步
法)
乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。
(2) 格氏反应法
用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。
(3) 氰化物法
以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。
6.2.2 以乙苯为原料
以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。
6.2.3 以异丁基苯乙酮为原料
异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。
6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法)
是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens 缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。
各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。
6.3 布洛芬的生产工艺
6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成
(1) 工艺原理
在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。
(2) 工艺过程
将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度
6.3.2 2-(4-异丁苯基) 丙醛的合成
(1) 工艺原理
第一步反应为Darzenes 缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基) 丙醛。
(2) 工艺过程
缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h 后，升温至75℃，回流反应1h 。
水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h 后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h 。
酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h 后降温，静置2h 分层。
有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基) 丙醛。收率77~80%。
2-(4-异丁苯基) 丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。
脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基) 丙醛。
在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。
6.3.3 布洛芬的合成
(1) 工艺原理
2-(4-异丁苯基) 丙醛制布洛芬有两种方法，其一为氧化法，即用重铬酸钠氧化；其二为醛肟法，即先使羟胺与2-(4-异丁苯基) 丙醛反应，得中间体2-(4-异丁苯基) 丙醛肟，再经消除和水解等反应制得布洛芬。醛肟法方法由于不使用重铬酸钠，后处理更方便，还避免了环境污染等问题，此外，以水作溶剂，操作安全，该法已应用于制药工业生产。
(2) 工艺过程(氧化法)
将重铬酸钠溶于定量的水中，开真空吸入氧化剂配制釜，搅拌使之全溶，压入氧化反应釜。搅拌下降温，将计量的浓硫酸慢慢滴入反应釜，滴毕继续降温，备用。
待氧化反应液温度降至5℃以下时，将计量的丙酮和2-(4-异丁苯基) 丙醛的混合液于搅拌下慢慢滴至反应釜中，保温25℃，加完继续反应1h ，直至反应液呈棕红色，为终点。加入焦亚硫酸钠水溶液，使反应液呈蓝绿色。
将上述反应液吸入丙酮回收釜中，蒸馏，直到蒸不出丙酮为止。残留物中加入定量的水和石油醚，搅拌0.5h 后静置分层。水层用石油醚提取两次，油层水洗至无Cr 3+为止。
石油醚中加入配制好的稀碱液，搅拌15min 后静置0.5h ，碱层分入钠盐贮罐。再将计量的水加入石油醚层，搅拌15min 后静置0.5h ，水层并入钠盐贮罐。有机层吸入石油醚回收罐。 水层物料加到酸化釜，保持温度35~45℃，滴加盐酸，调节pH 为1~2(此时析出布洛芬油层) ，降温至5℃，复测pH 仍为2~3，继续降温、固化、结晶、离心，即得粗制布洛芬。收率>90%。 粗品再经溶解、脱色、结晶、离心和干燥，即得精品布洛芬。
6.2.1 以异丁苯
(衍生物) 为原料
(1) 异丁苯与乳酸衍生物反应(一步
法)
乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生成布洛芬。主要缺点是产物中有大量的异构体，产品质量差，收率低。
(2) 格氏反应法
用异丁苯的衍生物为原料、经格氏反应合成布洛芬。收率较高，但需用格氏试剂，反应条件苛刻。大多数原料须自制，所用试剂价格昂贵，乙醚易燃易爆不适合工业化生产。
(3) 氰化物法
以对异丁基苯乙腈为中间体，经甲基化、水解得布洛芬。其中氯甲基化、氰化步骤中所用原料均有毒性，故操作要求较高，且存在设备腐蚀和“三废”问题。
6.2.2 以乙苯为原料
以乙苯与异丁酰氯为原料经酰化、溴化、氰化、水解和还原制备布洛芬。原料较贵，工业化价值不大。
6.2.3 以异丁基苯乙酮为原料
异丁基苯乙酮与氯仿在相转移催化剂存在下反应，产物再经氢解制得布洛芬。反应条件要求较高，副反应也较多。
6.2.4 环氧羧酸酯法(布洛芬的工业生产方法)
是目前国内采用的主要方法。异丁苯与乙酰氯经傅-克反应得异丁基苯乙酮，再与氯乙酸异丙酯发生Darzens 缩合，产物经水解、中和及脱羧反应制得异丁基苯丙醛，异丁基苯丙醛经氧化或经成肟、消除再水解成布洛芬。
各步反应收率都比较高，其中醛肟法不存在氧化法的“三废”问题，更适合工业生产。
6.3 布洛芬的生产工艺
6.3.1 4-异丁基苯乙酮的合成
(1) 工艺原理
在三氯化铝的催化下，乙酰氯与异丁苯发生傅-克酰化反应。由于异丁基是体积较大的邻对位定位基，乙酰基主要进入其对位，生成4-异丁基苯乙酮。反应需无水操作。
(2) 工艺过程
将计量好的石油醚、三氯化铝加入反应釜内，搅拌降温至5℃以下，加入计量的异丁苯，其间控制釜内温度
6.3.2 2-(4-异丁苯基) 丙醛的合成
(1) 工艺原理
第一步反应为Darzenes 缩合，产物经水解、脱羧和重排得到2-(4-异丁苯基) 丙醛。
(2) 工艺过程
缩合：将异丙醇钠压入缩合釜中，搅拌下控温至15℃左右，将计量的4-异丁基苯乙酮与氯乙酸异丙酯的混合物慢慢滴入，于20~25℃反应6h 后，升温至75℃，回流反应1h 。
水解：冷水降温，压入水解釜，将计量的氢氧化钠溶液慢慢加入，控制釜内温度不超过25℃，搅拌水解4h 后，先常压再减压蒸醇。加入热水，于70℃搅拌溶解1h 。
酸化脱羧：将3-(4-异丁苯基)-2,3-环氧丁酸钠压入脱羧釜中，慢慢滴加计量的盐酸，控制釜内温度60℃，加毕，物料温度升至100℃以上，回流脱羧3h 后降温，静置2h 分层。
有机层吸入蒸馏釜，减压蒸馏，收集120~128℃/2kPa馏分，即得2-(4-异丁苯基) 丙醛。收率77~80%。
2-(4-异丁苯基) 丙醛不稳定，要及时转入下一步反应。
脱羧液水层经静置后尚存少量油层，应予回收。水层取样分析，测化学需氧量，达标后排放。减压蒸馏所剩残渣，再进行提取，以回收所含2-(4-异丁苯基) 丙醛。
在脱羧反应中，常产生大量泡沫，应注意慢慢加酸，以防止冲料。
6.3.3 布洛芬的合成
(1) 工艺原理
2-(4-异丁苯基) 丙醛制布洛芬有两种方法，其一为氧化法，即用重铬酸钠氧化；其二为醛肟法，即先使羟胺与2-(4-异丁苯基) 丙醛反应，得中间体2-(4-异丁苯基) 丙醛肟，再经消除和水解等反应制得布洛芬。醛肟法方法由于不使用重铬酸钠，后处理更方便，还避免了环境污染等问题，此外，以水作溶剂，操作安全，该法已应用于制药工业生产。
(2) 工艺过程(氧化法)
将重铬酸钠溶于定量的水中，开真空吸入氧化剂配制釜，搅拌使之全溶，压入氧化反应釜。搅拌下降温，将计量的浓硫酸慢慢滴入反应釜，滴毕继续降温，备用。
待氧化反应液温度降至5℃以下时，将计量的丙酮和2-(4-异丁苯基) 丙醛的混合液于搅拌下慢慢滴至反应釜中，保温25℃，加完继续反应1h ，直至反应液呈棕红色，为终点。加入焦亚硫酸钠水溶液，使反应液呈蓝绿色。
将上述反应液吸入丙酮回收釜中，蒸馏，直到蒸不出丙酮为止。残留物中加入定量的水和石油醚，搅拌0.5h 后静置分层。水层用石油醚提取两次，油层水洗至无Cr 3+为止。
石油醚中加入配制好的稀碱液，搅拌15min 后静置0.5h ，碱层分入钠盐贮罐。再将计量的水加入石油醚层，搅拌15min 后静置0.5h ，水层并入钠盐贮罐。有机层吸入石油醚回收罐。 水层物料加到酸化釜，保持温度35~45℃，滴加盐酸，调节pH 为1~2(此时析出布洛芬油层) ，降温至5℃，复测pH 仍为2~3，继续降温、固化、结晶、离心，即得粗制布洛芬。收率>90%。 粗品再经溶解、脱色、结晶、离心和干燥，即得精品布洛芬。