嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展_王涛

2011年第31卷

有机化学

V ol. 31, 2011 ·综述与进展·

嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

王涛* 刘雪英罗劲徐晓明于丹红

(江西师范大学化学化工学院教育部功能有机小分子重点实验室南昌 330022)

摘要综述了近几十年来在医药和农药领域具有广泛用途的嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展, 介绍了三大类嘧啶并嘧啶类化合物的主要结构类型: 嘧啶并[1,2-a ]嘧啶类化合物、嘧啶并[4,5-d ]嘧啶类化合物、嘧啶并[5,4-d ]嘧啶类化合物的相关合成方法及新进展.

关键词嘧啶并嘧啶类化合物; 合成; 进展

Progress in Synthesis of Pyrimidopyrimidine Analogues

Wang, Tao* Liu, Xueying Luo, Jin Xu, Xiaoming Yu, Danhong

(College of Chemistry and Chemical Engineering, Key Laboratory of Functional Organic Small Molecules,

Ministry of Education, Jiangxi Normal University, Nanchang 330022)

Abstract Recent advances in the synthesis of pyrimidopyrimidine analogues are reviewed including pyrimido[1,2-a ]pyrimidine, pyrimido[4,5-d ]pyrimidine, pyrimido[5,4-d ]pyrimidine analogues with 60 ref-erences, which widely used in the fields of medicine and pesticide. Keywords pyrimidopyrimidine; synthesis; progress

嘧啶并嘧啶类化合物以其显著的生物活性成为当今化学界研究的热点之一. 药理学研究表明: 这类化合物在杀菌、抗真菌、抗肿瘤、抗癌症、抗过敏、抗心血管疾病、抗叶酸、抗病毒等方面具有很好的化疗作用, 嘧啶并嘧啶类化合物尤以其抗肿瘤和杀菌而受到人们的关注, 它们是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂, 可用于治疗各种肿瘤、癌症、白血病. 此类化合物主要表现为药理学活性

[1～8]

R 4

R 5

R 1

R 4

R 6R 1

pyrimido[1,2-a ]pyrimidine

2R 1

pyrimido[4,5-d ]pyrimidineR 3, 其农药学活性报道的很少, 因此我们

近几年来对嘧啶并嘧啶类化合物的合成及农药学活性展开了探索性的研究, 并获得了很好的进展.

依据其结构特点, 嘧啶并嘧啶类化合物主要分为三类, 嘧啶并[1,2-a ]嘧啶、嘧啶并[4,5-d ]嘧啶、嘧啶并[5,4-d ]嘧啶类化合物, 其通式如Scheme 1.

pyrimido[5,4-d ]pyrimidine

Scheme 1

1 嘧啶并[1,2-a ]嘧啶类化合物的合成

关于嘧啶并[1,2-a ]嘧啶化合物及其氧代衍生物的合成研究得较少, 纵观文献报道的合成方法, 主要分为二

* E-mail: [email protected]

Received August 22, 2010; revised January 23, 2011; accepted April 28, 2011. 国家自然科学基金(No. 20862007)资助项目.

1774

类: (1)从氨基嘧啶出发关环; (2)从氰基出发关环. 1.1 从氨基嘧啶出发关环

有机化学 V ol. 31, 2011

反应又会分解得到化合物9 (Scheme 5). 1.1.3 由氨基嘧啶和烯酮亚胺反应关环

2002年, Bibas等[17]用2-氨基嘧啶和丙二烯酮亚胺加热或微波加热条件下反应合成了嘧啶并[1,2-a ]嘧啶化合物11 (Scheme 6), 反应物12比10的结构稳定, 因此得到目标产物13比11的收率要高. 1.1.4 由氨基嘧啶和酯反应关环

2010年, Güllü等[18]报道了用三乙胺作催化剂, 2-氨基嘧啶和二(2,4,6-三氯苯) 丙二酸酯[19]为原料合成目标化合物14 (Eq. 1). 此反应用THF 或乙醚作溶剂比用丙酮作溶剂的效果要好, 如果得到的产物不溶解在氯仿中, 也可以采用氯仿作溶剂. 由于酯类容易分解, 所以此反应温度不能太高, 在室温条件下反应即可. 此合成方法反应条件温和, 产物收率较高, 是合成嘧啶并嘧啶类化合物的一条有效途径.

1.1.5 由氨基嘧啶酮中间体进行关环

2010年, Grosjean等[20]以氨基嘧啶酮为中间体在二氯甲烷溶剂中与DMFDMA 反应生成15, 然后再以二氯甲烷为溶剂与酰氯加热回流反应3 h, 得到收率为71%～99%的嘧啶并[1,2-a ]嘧啶的关环产物16 (Scheme 7).

4从氨基嘧啶出发关环是合成嘧啶并嘧啶杂环化合物的一条有效途径.

1.1.1 由氨基嘧啶和醛反应关环

2000年, Eynde等[9]报道了以3-苯氧基乙酸乙酯(1) 、苯甲醛(2) 和胍三种物质为原料, 合成2-氨基-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯化合物5, 此反应时间短, 收率较高. 但如果原料1和2反应生成3, 3再与胍[10]反应生成5. 此合成方法反应时间长, 收率低, 因为3和胍反应一部分生成了副产物4 (Scheme 2). 5和3-甲酰对氧萘酮(6) 用微波加热, 不用任何物质作溶剂, 合成了收率较高的嘧啶并[1,2-a ]嘧啶7 (Scheme 3), 该方法突出的反映了微波法合成此类化合物的良好应用前景.

胺与3-甲酰对氧萘酮反应[11

～14]

机理见Scheme 4.

1.1.2 由氨基嘧啶和酰氯反应关环

2001年, Deetz等[15]报道了用2-氨基嘧啶为原料, 二氯甲烷作溶剂和2,3,4,5,6-五氟苯甲酰氯反应得到收率为40%的化合物8. 此合成方法步骤简单, 产物纯净, 而且分子框架中引入氟原子可以提高目标产物的生物活性[16]. 化合物8若用二氯甲烷作溶剂与正丁基胺或甲醇

EtO 2C

+ArCHO

3EtO 2C

H 2N

NH 2EtO 2C

2Et Ph

Scheme 2

Ar EtO 2C

+ArCHO +

NH NH 2

EtO 2C

5EtO 2C

EtO 2C Ph NH NH EtO 2C

5Ar NH 2

NH 2

EtO 2C

7(4H)7(2H)

Scheme 3

No. 11

王涛等：嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

H 3H 3C H 2C N C C C O H 3103

NH +(CH3) 3CCH 2NH 1775

NH 2CH 2H

Scheme 4

H 2N

F F

F +F

R F 22

822

NHCH 2CH 3

+H 3C

NH 3

H 3C MeS 3

CH 3

H 3C

N C C C O 312

H 3NH H 3CH 3

RH = MeOH, n -BuNH 2

Scheme 5

1.2 从氰基出发关环

1.2.1 由异氰基和嘧啶环反应的关环

2007年, Adib等[21]报道了用三种简单的化合物异腈、不饱和酯、嘧啶为原料合成了具有较好药理学活性[22

～26]

Scheme 6

14R R 3

NH 2

+R 4

OAr OAr

的4H -嘧啶并[1,2-a ]嘧啶化合物17 (Eq. 2), 这个

R 4(1)

反应的原料易得, 反应条件温和. 用二氯甲烷作溶剂, 不需要任何催化条件, 就能得到产率较高的目标化合物17, 这种合成路线为我们提供了一种[3＋3]环加成的合成方法, 也是合成稠杂环化合物的一种新方法. 1.2.2 由氰基和酯反应的关环

2007年, Pathak等

[27]

R 3

Ar = 2,4,6-C6H 2Cl 3

R 2

O N

R 2

SMe

R 1

SO 2Me R 1

利用Baylis-Hillman 反应机理,

以含有氰基的活泼烯烃18和亲电试剂19为原料, 三乙烯二胺(DABCO)为催化剂, THF为溶剂进行偶联反应得到化合物20, 20再进行氰基还原反应得到21, 21与CNBr 在乙醇中回流反应36～48 h, 分子内关环得到嘧啶并[1,2-a ]嘧啶化合物22 (Scheme 8).

NH 2R 1

CH 2Cl 2

R 2

NMe 2

N 15

3322

R 1

R 1 = p -Tol

R 2 = CO2Me, CF3, H, Ph, OMeR 3 = H, OMe, CO2Me

2 嘧啶并[4,5-d ]嘧啶类化合物的合成

嘧啶并[4,5-d ]嘧啶及其氧代衍生物具有潜在的生物学和药理学活性, 如具有抗肿瘤(antitumor)、抗病毒

R 2

Scheme 7

1776

NHCOCO 2Et

有机化学

V ol. 31, 2011

R +RO 2C

C C CO 2R 1+

COOR COOR

R 1O 2C

R =R = Me, Et

(2)

2R 12Et 17

H N

NH 2

R 19

2Et 2

2r.t., 1.5 h68% ~ 89%EtOH, 275.8 kPa, r.t., 3 h

56% ~ 68%over 2 steps

R 1

322. 1

X 18N H 20

2Et 2

N NH 2R 121

2Et 3

Scheme 9

Scheme 8

NH 2CONH 2

H N

(antiviral)、抗氧化性(antioxidant)、对C-Src 酪氨酸激酶(tyrosine kinase)表皮生长因子的交往抗性, 因此引起了研究者的极大兴趣, 其中在治疗心血管和抗肿瘤方面取得了较好的临床效果. 该类化合物是人们合成和研究的最多的一类嘧啶并嘧啶类化合物. 综合近几十年来各类文献, 其合成方法主要分为以下几类: (1)从酰胺基嘧啶关环; (2)从氰基嘧啶关环; (3)从氨基嘧啶关环; (4)从嘧啶酮关环; (5)从嘧啶甲醛关环; (6)从嘧啶羧酸酯关环. 2.1 从酰胺基嘧啶关环

2.1.1 由酰胺基嘧啶进行分子内关环

1973年, Yurugi等[28]报道了用2-苯基嘧啶-4,5-二甲酸酯与氨反应得到酰胺, 然后进行分子内关环得到2-芳基-5,7-二吗啉-嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物(Scheme 9).

另一种方法是用2-苯基-4-氨基-5-酰胺基嘧啶为原料和羰基化合物反应关环得到2-芳基-5,7-二吗啉-嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物(Scheme 10). 2.1.2 由酰胺基嘧啶和酰氯反应关环

1990年, Coates[29]报道了用亲电试剂亚甲基丙二腈和亚胺为原料关环得到4-氨基-5-氰基嘧啶(25), 然后25还原得酰胺26, 26再与酰氯反应脱氯化氢得27, 27再进行分子内关环得到目标产物28 (Scheme 11), 28有较好

halogeneringsmiddel

N X N 3

2X = 卤素

Scheme 10

的药理学活性, 可以治疗支气管扩张、支气管炎哮喘, 还可以治疗过敏性疾病, 如过敏性哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性肠炎、咽炎, 对高血压、心脏病也有一定疗效. 2.2 从氰基嘧啶关环

2.2.1 由5-氰基嘧啶二酮和烃基酰胺反应关环

2004年, Kitamura[30]报道了氰基嘧啶酮和酰胺在室温下反应得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶酮化合物29 (Eq. 3), 29具有抗过敏性, 是一种毒副作用较小的抗过敏药.

No. 11

R 2

23NH 2

NC 24

R 2

2NH 2

OR 128

R 21

NC H 2N

王涛等：嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

N 25

H 2NOC

1777

R 2

H 30

CN 27

N R

Scheme 11

+H 2N R

(3)

O O 29

R 1=烷基; R2＝烷基, 苯基; R3＝氢, 烷基, 卤代烷基, 氨基

Scheme 12

H 2N

NH 2

H 233

H 2(1%)34

Me +H 2(5%)35

H 2N

(24%)

36NH 2

2.2.2 由氰基嘧啶和硫脲反应关环

2010年, Abdel-Mohsen等

[31]

以氰基嘧啶和具有较好

抗肿瘤活性结构的苯并咪唑为原料, 在TEA 碱性条件下脱去氯化氢得到化合物30, 30与三氯氧磷反应得到化合物31, 31在250 ℃的条件下与硫脲反应关环得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物32 (Scheme 12), 化合物32有较好的抗肿瘤活性. 2.3 从氨基嘧啶关环

2.3.1 由氨基嘧啶酮和甲酰胺反应关环

2003年, Gebauer等[32]报道了用氨基嘧啶酮为原料和甲酰胺反应关环得到收率为74%的产物33[33], 再以甲醇为溶剂, 与碘甲烷反应, 在温度110 ℃的条件下进行N 上甲基化反应生成嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物34和35 (Scheme 13), 此反应产物收率较低, 若改用二甲基亚砜做溶剂, 反应温度为50 ℃, 同样由于产物易开环分解得到产物的收率也不高, 目标产物33～35是二氢叶酸还原酶(DHFR)的抑制剂.

2.3.2 由氨基嘧啶和异氰酸酯反应关环

2006年, Natarajan等

[34]

Scheme 13

离子液被生物体吸收, 它们也是p38 MAP (甲基氨基嘌呤) 酶的抑制剂[35,36].

2.3.3 由氨基嘧啶和取代苯甲醛反应关环

2006年, Sharma等[37]报道了用4-氨基-2,6-二氯嘧啶为原料, 与取代苯甲醛在乙醇中回流3～4 h反应得到化合物48, 再以二噁烷为溶剂和硫氰酸氨反应4～5 h, 关环得到收率为85%～95%的嘧啶并[4,5-d ]嘧啶硫酮49, 然后49与80%的水合肼反应, 最终得到嘧啶并三唑并嘧啶衍生物53 (Scheme 15), 产物50和53有较好的药理学活性, 如抗肿瘤(antitumor)[38], 抗氧化(antioxidant)[39], 抗病毒(antiviral)[40], 保肝作用(hepatoprotective)[41], 是酪氨酸激酶表皮生长因子受体抑制剂[42], 5-磷酸核糖-1-焦磷酸盐的合成酶[43].

报道了用氨基嘧啶和2,6-二

氯苯基异氰酸酯反应关环得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶类化合物, 该方法得到的产物收率达到80%以上, 但此反应步骤繁多, 路线较复杂, 在此仅作为一种合成方法提出(Scheme 14). 化合物45和46可以抑制生物体内钙离子和钾离子的吸收, 因此这种嘧啶并嘧啶化合物影响

1778

O 37HO

Cl S

N 222THF, 10 h, 75%

38S 有机化学

2295%

Cl Cl Cl O N S

K CO , CuIpyridine, 150 ℃, 0.5 h

85%

Cl O R Cl Cl S

THF 84%

Cl R Cl O 2S

PMB HN

O 85 ℃, 2 h,90%

V ol. 31, 2011

44R = PMB45R = H

Cl O R R

Scheme 14

NH 2

EtOH, reflux 3 ~ 4 h

r.t., 4 ~ 5 h

R 148

N R 1 = CH3, C2H 5524reflux, 4 ~ 6 h

53Ph

a : R = H; b : R = 4-Cl

c : R = 4-CH3; d : R = 4-NO2

Scheme 15

2.3.4 由氨基嘧啶酮和吡咯硼酸盐反应关环

2007年, Mizuta等

[44]

2Na 2CO 3-CH 3CN

(V /V = 2:1)45 ℃

(4)

报道了在醋酸钯的催化作用下

以氨基嘧啶酮(54) 和吡咯硼酸盐为原料, 通过Suzuki- Miyaura 偶联反应, 得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶的关环产物55 (Eq. 4), 此方法以乙腈为溶剂, 反应温度较低, 反应条件温和, 产物收率为46%～84%, 此方法是首次被报道的用氨基嘧啶和吡咯硼酸盐合成嘧啶并[4,5-d ]嘧啶的合成方法

No. 11

王涛等：嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

1779

2.3.5 由氨基嘧啶和甲酸反应关环

2008年, Fadda等[45]报道了以丙二腈和硫脲为原料合成氨基嘧啶, 氨基嘧啶再和过量的85%的甲酸加热回流反应3 h, 而得到关环的嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物(Scheme 16). 此合成方法原料易得, 步骤简单, 是一种新的合成嘧啶并嘧啶的极为有效的合成方法.

CH 2(CN)2+

N H

H 2N

NH 2

S N H

NH 2

2.4 从嘧啶酮关环

2.4.1 由1,3-二甲基二氢嘧啶酮和对位取代的苯甲醛反应关环

2008年, Mizar 等[47]以1,3-二甲基二氢嘧啶酮和对位有取代基的苯甲醛和尿素或胍为原料, 以KF/Al2O 3为催化剂, 二噁烷为溶剂, 在温度为100 ℃的条件下反应生成嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物58 (Eq. 6), 如果反应物苯甲醛上的对位取代基是推电子基, 则可以提高产物收率, 如果在反应溶剂中加入几滴醋酸也可以提高产物的收率. 此反应为我们提供了用一种廉价易得的催化剂

KF/Al2O 3来催化合成化合物的新方法. 2.4.2 由嘧啶酮和硫脲和醛反应关环

2009年, Gupta等[48]以嘧啶酮和硫脲和芳香醛为原料, 在甲醇中回流12 h而得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶的化合物59 (Eq. 7), 此方法采用了一锅煮法, 方法简便, 反应步骤少, 反应条件温和, 是一种简便有效的合成方法. 2.5 从嘧啶甲醛关环

2.5.1 由嘧啶甲醛和N -烷基氨基酸反应关环

2007年, Zheng等[49]根据串联反应机理, 以嘧啶甲醛和N -烷基氨基酸为原料, 在二甲苯中加热回流生成了烷基异构化的嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物60和61 (Eq. 8), 化合物60和61具有抗癌、抗病毒的药理学活性, 也是二氢叶酸还原酶的抑制剂, 还有保护肝脏的功效. 2.6 从嘧啶羧酸酯关环

2.6.1 由4-氯-5-嘧啶羧酸酯和氨基吡啶反应关环

Scheme 16

2.3.6 亚氨基嘧啶的自身关环

2010年, Mohammadizadeh等

[46]

报道了用5-(二甲基

氨基-次甲基)-6-亚氨基嘧啶为起始原料, DMF 为溶剂, 在三乙胺催化作用下自身亲核加成得到的目标化合物7-嘧啶-嘧啶并[4,5-d ]嘧啶(Eq. 5). 此反应时间短, 反应条件温和, 产物纯净, 产物收率高达80%以上. 此合成方法突破了以往合成方法步骤繁多, 反应条件激烈, 反应时间长, 合成方法复杂等特点, 是一种合成嘧啶并嘧啶类化合物极为方便有效的合成方法, 从而为筛选具有新型生物活性的化合物提供了前提条件.

R 21

NMe 2R 2

571

R 2(5)

1984年, Kim等[50]报道了用嘧啶羧酸酯62和2-氨基吡啶反应, 以乙醇为溶剂加热回流生成中间体63和64, 然后63和64分别进行分子内关环得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物65和66 (Scheme 18). 这是首次报道

56R 1= MeR 2 = Me, H

以嘧啶羧酸酯为原料合成嘧啶并嘧啶类化合物. 2.6.2 由嘧啶羧酸酯还原关环

2005年, McDermott 等[51]采用硫甲基嘧啶羧酸酯为

此反应机理如Scheme 17所示.

R 1

NMe 2NH

R 2

Me Cl

R 1X

R R

Me 21

1R 2

R 1

3Cl

R 22

R 12

R 2

Scheme 17

1780

1+H N

有机化学

CHO R 1 = H, CH3, NO2, NH2X = O, NH

(6)

R 2

R 1

N 2

COOH

R 1 = Ph, HR 2 = H, CH3

R = allyl, H, CH3, Ph

R 1

V ol. 31, 2011

NH 100 ℃

R 2

xylene, reflux

(8)

N 58N H

CH 3

N H

(7)

3 嘧啶并[5,4-d ]嘧啶类化合物的合成

综合近几十年来各类文献, 大部分只是对嘧啶并[5,4-d ]嘧啶类化合物的生物学活性和药理学活性的报

H 2N

NH 2

+RCHO

道, 其合成方法在文献中报道的较少, 还有少量文献只是对其衍生物进行合成修饰.

3.1 嘧啶并[5,4-d ]嘧啶类化合物生物学和药理学活性的研究

1989年, Sanghvi等[52]报道了嘧啶并[5,4-d ]嘧啶的衍生物亚异丙基呋喃核糖基氨ARPP 和MRPP 二种化合

OEt +

H 63

64加热

65R

66原料还原生成嘧啶甲醛67中间体, 然后再经三步反应而合成硫甲基嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物68, 68在经过几步反应脱去硫甲基得到嘧啶并[4,5-d ]嘧啶化合物69 (Scheme 19), 69可以抑制肿瘤诱发血管疾病的RTKs, KDR, FGFR, PDGFR几种酶.

N 62

2Et +

NH 2

R = SMe, Ph

65A

Scheme 18

H 23S 222S

iii) 25% TFA, CH2Cl 2

S N

42iii) CH2Cl 2, MnO2

Scheme 19

No. 11

王涛等：嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

1781

物都具有抗肿瘤和抗病毒的活性, 因为在8-位上的β-D -亚异丙基呋喃核糖基提高了其杀菌活性(Scheme 20), ARPP 可以抑制病毒体内DNA 和RNA 的合成和家鼠中L1210 (a murine leukemia)的生长, 具有免疫抑制活性(immunosuppressive activity), MRPP 的抗肿瘤活性比ARPP 的强, 但抗病毒活性不如ARPP 的好[51]

2Cl N Cl 3

2006年, Grifffin等[55]报道了一系列嘧啶并[5,4-d ]嘧啶衍生物其结构通式为71 (Scheme 22), 它可以抑制和调节嘌呤的运输和核苷穿过细胞膜, 因此可用作抗癌药, 2, 6-二(二醇氨)-4,8-二哌啶嘧啶并嘧啶可用于治疗血管扩张和溶血栓. 此化合物的合成是以2,4,6,8-四氯嘧啶并嘧啶为原料, 然后进行各个位上的取代修饰.

2009年, Gupte等[56]报道了嘧啶并[5,4-d ]嘧啶72化合物(Scheme 23), 它可以较好的抑制hENT1和hENT2腺苷的运输, 因此化合物72可以治疗癌症, 黄疸病, 还可以保护人的心脏和神经系统

ARPP MRPP

Scheme 20

1991年, Hackler和Jourdan [53]报道了下列化合物嘧啶并[5,4-d ]嘧啶的衍生物70 (Scheme 21), 70有较好的杀菌活性(fungicides), 农药上可作为杀虫剂(insecticides)、杀螨剂(miticides).

N N 70

Y 是烯基, Z 是烃基H N

Scheme 23

3.2 嘧啶并[5,4-d ]嘧啶衍生物的合成

3.2.1 以4,6-二氯嘧啶并[5,4-d ]嘧啶为原料进行取代基修饰

2005年, Freyne等[57]报道了在嘧啶并[5,4-d ]嘧啶环的4-位, 6-位进行修饰, 合成了化合物77, 它具有较好

的抗增殖活性, 可用于治疗与细胞增殖有关的疾病, 可作为抗癌药、治疗动脉硬化, 也是酪氨酸激酶的抑制剂. 合成方法是用4, 6-二氯嘧啶并[5,4-d ]嘧啶73与苯胺74偶联合成中间体75, 然后再进行6-位基团的取代, 得到化合物76, 最后进行脱保护, 闭环得到目标化合物77

(Scheme 24).

731

Scheme 21

2005年, Sharma等[54]报道了RA-8和Ra233两种化合物(Scheme 22), 临床表明这两种化合物可以治疗心血管疾病, 在治疗肿瘤疾病方面也有很好的疗效, RA-8可以调节人的生理代谢, 抑制一些病毒腺苷(nucleoside)在体内的运输, 但是对α-酸性糖蛋白AGP (α-acid glycoprotein) 缺乏免疫力.

Dipyridamole (RA-8)

Y 1

P 1176

1H 2HO

N Mopidamole (RA233)

P 75

177N 71

Scheme 24

Scheme 22

1782

有机化学 V ol. 31, 2011

3.2.2 以2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-d ]嘧啶为原料进行取代基修饰

2006年, Jeong等[58]报道了下列化合物嘧啶并嘧啶的噻吩衍生物84, 噻吩有n 型半导体的特征, 嘧啶并嘧啶有p 型半导体的特征, 因此这种化合物具有n 型和p 型半导体的双重特征, 是一种很好的有机半导体材料, 它可应用于电器设备. 合成方法是采用2,4,6,8-四氯嘧啶并[5,4-d ]嘧啶化合物78为原料, 和苯胺在180 ℃的条件下回流合成化合物80, 然后再和83反应合成嘧啶并嘧啶的噻吩衍生物84 (Scheme 25). 3.3 从氰基嘌呤关环

3.3.1 由氰基嘌呤和苄基羟胺反应关环

2009年, Ribeiro等[59]报道了4-氨基-8芳亚氨基嘧啶并[5,4-d ]嘧啶的合成, 用氰基嘌呤85为原料, 以THF 为溶剂, 碱性的二氮杂二环(DBU)为催化剂(THF∶DBU ＝

1∶7, 物质的量比) 和苄基羟胺在室温下反应4 d得到收率为83%的化合物86c , 同样的条件下反应22 h得到收率为89%的86a , 86是碱性中间体, 在酸性的条件下重排得到黄色固体87, 然后在乙醇中回流90 min得到收率为90%的88a 和10%的89a 的嘧啶并[5,4-d ]嘧啶的 N —O 衍生物(Scheme 26).

3.3.2 由氰基嘌呤和酰肼反应关环

2010年, Bacelar等[60]报道了以氰基嘌呤为原料和酰肼反应合成嘧啶并[5,4-d ]嘧啶化合物90, 如果嘌呤与伯胺或仲胺反应, 副反应较多, 而嘌呤与酰肼反应则可以得到较纯净的化合物90 (Eq. 9), 化合物90可以治疗结核病.

目前, 有关嘧啶并[4,5-d ]嘧啶类化合物的农药活性的研究报道很少, 未见国内文献报道. 为了对此类新型化合物的农药活性进行探索性的研究, 2009年, 我们课

N N

80TMEDA O 81

82S n -BuLi,THF

S S 80

2reflux

Scheme 25

85+H 2NOCH 2Ph N 2Ph 86

87NH 2

N H . HCl NH

2Ph

2Ph 8988

a R = 4-NCC6H 4; b R = 4-FC6H 4c R = 4-MeOC6H 4; d R = Ph

Scheme 26

No. 11

+H 2NNHCOR

王涛等：嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

RHN

2HN

90R 1

(9)

1783

R = 4-MeOC6H 4, Ph, 4-NCC6H 4, 4-FC6H 4R 1 = 4-pyridine, Ph, Me, 2-furyl

题组对此类新型化合物的合成方法进行了研究. 我们发现邻氰基嘧啶胺91与原甲酸三乙酯作用生成脒92后, 再加入各类胺, 在催化剂作用下, 进而得到200多个结构新颖的嘧啶并[4,5-d ]嘧啶衍生物93和94, 最后一步反应具有条件温和、反应迅速、易于提纯、收率高等优点, 每步反应的收率均可达70～90% (Scheme 27). 其有关农药活性和药理活性测试正在进行中.

1R 2S

N 91

1322R 2S

cat.

N 93

CN NH 2

3R 2S

92+R 2S

1941

CN N

CHOC 2H 5

Scheme 27

4 结束语

综上所述, 嘧啶并嘧啶类化合物的合成方法已取得长足的发展, 许多具有高活性、高选择性的可作为农药或医药开发的新型化合物也不断被发现. 目前, 嘧啶并嘧啶类化合物的合成新方法研究在国内外化学界方兴未艾, 这是一个非常有意义且具有良好应用前景的课题. 可以相信在不久的将来, 嘧啶并嘧啶类化合物将在我国有机合成研究领域以及相关的应用领域占有十分重要的地位.

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(Y1008221 Cheng, F.)