青蒿素发现历程的介绍与再认识

２０１６年第５１卷第３期生物学通报

青蒿素发现历程的介绍与再认识

徐国恒

摘要

（北京大学医学部生理与病理生理学系

北京

１００１９１）

参考“５２３”任务和青蒿素的科学史资料，介绍青蒿素的发现历程。另一方面根据部

分早期的相关青蒿素研究文献资料，侧重介绍青蒿与黄蒿的选择、青蒿素的热稳定性与提取、青蒿素在我国的实际应用与疟疾控制的关系等问题。

关键词

青蒿素

疟疾

抗疟药屠呦呦

中国图书分类号：Ｑ４

文献标识码：Ａ

０引言

２０１１年中国科学家屠呦呦获得有诺贝尔奖风向标之称的美国拉克斯（Ｌａｓｋｅｒ）临床医学奖，２０１５年获得诺贝尔生理学或医学奖。北京大学医学部的医学史学者黎润红在饶毅、张大庆教授指导下，早在２０１０年之前已经开始研究“５２３”任务与青蒿素发现的科学史，采集了很多不为人知的内部资料和证据，尽量还原了“５２３抗疟工程”和青蒿素研发的历史面貌¨引。本文一方面参考科学史资料，向读者介绍青蒿素的发现历程，一方面根据部分早期的青蒿素研究相关文献资料，介绍青蒿与黄花蒿的选择、青蒿素的热稳定性与提取、青蒿素在我国的实际应用与疟疾控制的关系等问题。

１

全国“５２３”抗疟任务

建国后，全国各地疟疾流行严重，预防、治疗

和控制疟疾的流行，是国家亟待解决的问题。２０

世纪６０年代初，军事医学科学院即组织和开展了

抗疟药的集体攻关研究。１９６７年５月２３日，国家科委和原解放军总后勤部召集国家部委、各省市区和解放军等几十家单位在北京召开“疟疾防治药物研究工作协作会议”，确定开展全国军民协作的抗疟攻坚战，代号“５２３”任务。一开始全国有５００多名科研人员参加这一任务。“５２３”任务计划虽然有援外的军工背景，但确实也是我国在西方封锁下的抗疟严峻形势的迫切要求，这与建国初期卫生部组织针对多种重大疾病的协作攻关局面是一致的。例如针对中风、高血压、气管炎、结核病、血吸虫病等重大疾病，都成立了全国性的科研协作组，各省、地市，各医药高校科研院所均有相应级别的科研协作组。

“５２３”任务最初制定的３年研究计划主要包

万方数据

括５个专题：１）化学药物的合成和筛选；２）中医

药、针灸防疟；３）驱蚊剂研究；４）抗疟药的制定和包装研究；５）抗疟药临床疗效研究。到１９６９年，全国已经普查和筛选的化合物和中草药达数万余种，虽然中药的效果均不理想，但也积累了大量经验和资料。

屠呦呦的加入和青蒿引入“５２３”任务

根据北京大学医学部医学史专家黎润红和饶

毅、张大庆等人的考证［１引，１９６７年６月１６日全国划》中，列出的重点研究药物中包含有青蒿，列在第多位科研人员和管理人员，都表示青蒿应曾被筛选过，但可能因初筛未见特效而未引起重视。

１９６９年１月，卫生部中医研究院加入５２３协呦呦为组长，组员为余亚纲，这２位成员均毕业于

四十种中药，例如辣椒、胡椒、蒲公英、艾叶、细和黄蒿Ｅ］－２］（“１９６９年６月去海南前屠呦呦送筛药１０—２—１—５）。他们将中药提取物交由军事医学科２

５２３办公室发布的《疟疾防治药物研究工作协作规５位。黎润红访谈过北京、上海、云南、四川Ｉ等地的作组，指定中药研究所化学研究室助理研究员屠

北京医学院药学系（今北京大学医学部药学院），受过现代科学研究方法的训练，了解本草学的发展史，并均参加过“西医学中医”培训班¨。２］。１９６９年４月，中医研究院业务组编写含有６４０余方的

《疟疾单秘验方集》，中药常山被列为重点考虑对

象，但也有青蒿，列在第１８页，并有备注列出全国各地使用的含有青蒿治疗疟疾的配伍药方共１３个。１９６９年６月前后，屠呦呦和余亚纲筛选了三、辛、雄黄等，重点筛选了胡椒和雄黄，但没有青蒿物名单”，见北京大学医学史研究中心档案编号学院做鼠疟抑制实验，发现胡椒、辣椒加明矾的提

２生物学通报２０１６年第５１卷第３期

取物对鼠疟的抑制率达８０％以上。１９６９年７—９

月，屠呦呦和余亚纲、郎林福赴海南岛疟区现场，重点检验胡椒提取物的临床疗效，有一定的抗疟疗效，但其临床验证效果与药理实验筛选结果并不一致，遂终止胡椒研究。１９７０年初，５２３办公室安排军事医学科学院从事中药抗疟研究的顾国明临时调到中药研究所，与余亚纲合作进行中药提取和鼠疟筛选的研究［１－２ｊ。屠呦呦因另有任务，未能继续参与组内的研究，３］。

余亚纲与顾国明以上海中医文献研究馆１９６５

年汇编的《疟疾专辑》为蓝本，详细查阅清代陈梦雷编《图书集成医部全录——疟门》、北宋《太平惠

民和剂局方》等古籍文献，对８０８种中药进行了细

致的梳理、分析和总结［１－２一。余亚纲列出的重点筛

选药物为：雄黄、青蒿、乌头、乌梅、鳖甲等，他认为这几种中药在单方和复方中频繁出现，值得反复筛选。余亚纲按常规采用酯、醇、水３种类型的溶剂，制备了近百个药方的提取物，由顾国明送军科院进行鼠疟模型的疗效检验。期间复筛过青蒿，发现青蒿的水提物对疟原虫无效，乙醇提取物对疟原虫有３０％～８０％的抑制率，但效果不太稳定［１－３］。青蒿的水提取物无效，表明古医书所记载的水煮青蒿治疟的经验是不可靠的。余亚纲和顾国明的复筛结果提示，青蒿可能含有不溶于水的抗疟物质。随后，余亚纲将青蒿提取物的实验结果汇报给屠呦呦。１９７０年９月屠呦呦将青蒿列入筛选名单，在这份筛选名单中包括黄丹、雄黄、蛇蜕、穿山甲、地骨皮、甘逐、黄花、鸦胆子、青蒿等近２０种单、复方中药。该名单显示关注重点在黄丹矿物药的配伍，但已经认为青蒿与雄黄是２个值得关注的复筛对象［１－２］。

中医研究院中药研究所业务副所长章国镇写于１９７５年的工作总结表明［１。２］，该所在承担５２３任务的前期阶段（１９６９．１—１９７１．７），只安排了屠呦呦和余亚纲２人参加，与军事医学科学院（顾国明，微生物所）协作进行研究。１９７０年屠呦呦又被安排负责人事专案调查离开研究工作，余亚纲继续留在组内工作。１９７０年底，余亚纲被调到北京医院气管炎医疗队，从此离开“５２３”任务组。１９７０年后期，顾国明也调回原单位军事医学科学院，中医研究院的“５２３”任务陷于停滞状态。章国镇的总结报告写道：“１９７１年我所因人力不足，从中草药

万方数据

中寻找抗疟药难度比较大，所以打算下马不干，卫生部没有同意。１９７１年７月重新组织力量学习毛主席……的教导，……发掘有效的抗疟药物……”３成功提取具有１００％抗疟活性的青蒿粗提物

在这一背景下，１９７１年７月屠呦呦又调回抗

疟第一线，同时研究所也增派了人员。余亚纲等人

的青蒿复筛结果引起了屠呦呦的重视。鉴于青蒿乙醇提取物效果不稳定，屠呦呦对青蒿的提取方法进行了关键性的改进，改用乙醚低温提取青蒿，并将粗提取物分为中性和酸性２部分反复提取筛查。１９７１年１０月４日发现，青蒿乙醚粗提物的中性部分能１００％地抑制疟原虫，对疟鼠和疟猴也有９５％～１００％的疗效。１９７２年３月，屠呦呦在南京举办的全国“５２３”会议上报告了这一令人振奋的结果。这份报告材料写道：“９５％乙醇提取物的效价也不好……后来从本草及民间‘绞汁’服用得到启发，使我们考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取。这样动物的效价才有了显著提高。”此时强调的是青蒿的亲脂部分。后来屠呦

呦在其２００９年出版的《青蒿素及青蒿素类药物》一书中回忆：东晋葛洪的《肘后备急方》有“青蒿

一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟的记载，基本不提亲脂性问题了。具体是《肘后备急方》中看到还是从“本草及民间绞汁”得到启发，现无从定论。但可以理解这种“绞”的力量，可能破坏了植物组织细胞的结构完整性，“榨绞”出来一些亲脂性的有效成分。

４

临床验证青蒿粗提物的疗效并纯化出青蒿素

结晶

有这么好的离体抗疟效果，全国“５２３”办公室立即要求中医研究院验证青蒿粗提物的临床疗

效，同时加紧分离有效成分。第１步是对健康志愿

者进行安全性实验。屠呦呦等数人以身试药，试服青蒿粗提物，没有发生明显的人体毒副作用。１９７２年８—１０月屠呦呦等赴海南岛进行初期临床试验，用青蒿粗提物治疗了２０例疟疾患者，发现对问日疟疗效很好，但对恶性疟疗效不佳。全国“５２３”办公室要求进一步纯化出有效的单体成分，并扩大临床验证。此时中医研究院增派科研人员，屠呦呦仍任组长。青蒿的中性乙醚粗提物为黑色浸膏¨。］，要从中分离出化学成分单一、具有完整抗疟药理活性的结晶，需要逐步摸索和验证。１９７２

２０１６年第５ｌ卷第３期生物学通报

３

年１１月８日，钟裕蓉在倪慕云等人色谱柱前处理的基础上，改用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙

酯一石油醚洗脱，终于得到３种晶体。１２月初，鼠

疟实验证明其中的“结晶Ⅱ”是唯一有效的抗疟单体物质，即后来的青蒿素睢］。多方证据资料显示Ｈ。，５１，正当屠呦呦和同事们准备大量纯化并扩大临床试验规模时，他们曾遭遇过一幕惊险情况，制备出来的青蒿素结晶疗效不稳定。５青蒿、黄花蒿与青蒿素

我国有菊科蒿属植物约２００种，根据中医药古籍记载，全国各地使用的蒿属药材涉及５种蒿

属植物，均有很久的药用历史和地区习惯。公元

２—３世纪《神农本草经》以草蒿为青蒿之别名，幼

苗气味好闻且香。黄花蒿气味臭，随处可见，民间称为臭蒿。明朝李时珍的《本草纲目》中青蒿和黄花蒿是区别记载的，其中黄花蒿下标记了“纲目”

字样，意即系李时珍发现的新药或新种，草蒿为

香蒿，黄花蒿为臭蒿。在很多地区，中医也把茵陈

蒿认做青蒿。茵陈蒿很常用，有一首《茵陈蒿歌》

“三月茵陈四月蒿，传与后人须记牢，三月茵陈治黄痨，四月青蒿当柴烧。”中医古籍所说的青蒿截疟的青蒿，究竟是哪种蒿并不清楚，但没有黄蒿截疟的明确记载。

屠呦呦所遇到青蒿提取物疗效不稳定的情况，考虑到青蒿的古籍记载混乱和民间使用习惯的混乱，弄清楚不同蒿药的抗疟活性十分必要。屠呦呦的同事胡世林（１９６４年毕业于成都中医学院药学系，曾任中国中药鉴定委员会主任委员）对我国各地、市售入药的近２０种蒿属植物进行筛选，分别制备提取物、进行化学鉴定并测定抗疟活性，发现只有黄花蒿（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ

ａｎＮｕｆｌ

Ｌ．）这一种含有

青蒿素，其他蒿属植物包括常用的茵陈蒿均不含青蒿素［６－７］。屠呦呦的另一位同事、生药学专家张衍箴也对青蒿的药用历史及品种进行了考证和调

查喁］。他们认为，李时珍《本草纲目》对青蒿和黄花

蒿的记载和疗效存在混乱和疏忽［６－８１。屠呦呦后来发现，青蒿的叶部才含有青蒿素，但青蒿幼株的青蒿素含量很低，无抗疟作用凹】。可以说，中医药古籍关于青蒿、邪蒿、黄花蒿、臭蒿的记载模糊，蒿药的选择、采药时节、入药部位、适应症和疗效等缺乏明确一致的定论。这种混乱可能是历代青蒿只有零散的抗疟记载，但却无代代相传的、公认的

万方数据

抗疟疗效之原因，也可能是导致屠呦呦提取的青蒿抗疟效果不稳定的原因。这也导致对１９７７版

《中国药典》中的青蒿词条的修正。在修正后的

１９８５版《中国药典》中，中药青蒿只有１种，含青蒿素的黄花蒿（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ

ｆｌｎｎｕａ

Ｌ．）被命名为青

蒿，而原有的青花蒿被剔除。这是因为中医历史传统上惯用青蒿，故以黄花蒿之实顶替青蒿之名，使得中药青蒿的名字能维持和延续。

后来，云南药物所发现四川（现重庆）酉阳武

陵山区产的黄花蒿含有近１％的青蒿素，高出全

国其他地区黄花蒿所含的青蒿素２倍。１９８８年３月，酉阳的武陵山制药厂正式建成投产，是全国第１家吨级规模的青蒿素生产药厂。

６

国内其他单位纯化出青蒿素结晶。并进行更

大规模的临床验证

有幸的是，屠呦呦在“５２３”项目内部报告立即

引起了参会者的关注。１９７３年１１月山东省中医药

研究所抗疟组的魏振兴与山东寄生虫病研究所协作，很快也从黄花蒿中提取纯化出单体结晶，临床试验确认了抗疟疗效，其结晶命名为“黄花蒿素”。１９７３年４月，云南省药物研究所罗泽渊用石油醚一乙醚（或氯仿）一醋酸乙酯一甲醇，后来用汽油（石油醚）做溶剂提取当地的黄花蒿，分离出有效的抗疟

单体结晶，分离效果稳定且结晶量很大，命名为“黄蒿素”（后来被命名为青蒿素）。云南所后来纯化出

中试规模的３０ｋｇ的“黄蒿素”结晶，在全国“５２３”办公室协调下交给全国各地的抗疟协作组使用，据说也曾交给屠呦呦的单位１００ｍｇ。广东中医学院抗疟组的李国桥医师（教授）领导的小组，采用云南所纯化的“黄蒿素”进行了更加细致科学的临床试验，受试的病例更多［３］。屠呦呦的Ｉ临床试验结果是青蒿素对恶性疟无效，但李国桥确认青蒿素有广谱抗疟效应，对间日疟、恶性疟、特别是凶险的脑型疟疾（１８例）均有１００％的快速疗效，并且确定了青蒿素的有效剂量［１－３］。李国桥以丰富的临床经验发明了复方青蒿素，即青蒿素和哌喹复方制剂，克服了单用青蒿素复燃率高的缺点。此后，随着青蒿素衍生物新药的研制成功，李国桥不断升级他的复方青蒿素制剂，以ａｒｔｅｑｕｉｃｋ商品名闻名于世，成为我国援外抗疟药的主力［３］。文献显示，１９７７年四川地区青蒿素临床协作组已经完成了３７３例青蒿素与伯奎的复方配伍制剂的临床试验，发现与单用青蒿

４

生物学通报

２０１６年第５１卷第３期

素相比，复方青蒿素更加有效，治疗疟疾的复燃率更低［１４］。这一早期的联合用药增效研究也许对李国桥的复方青蒿素制剂有所启发。７青蒿素的统一命名

１９７４年２月全国“５２３”办公室召集北京、云南、山东、广东（广州中医学院是全国第４家提取

成功青蒿素结晶的单位）等几家研究单位开会，其各自提取纯化的青蒿素结晶Ⅱ、黄花蒿素、黄蒿素被看作是同一个化合物，统一命名为青蒿素。客观地说，由于屠呦呦等人得到的青蒿素对恶性疟的

临床试验疗效不佳，而山东、云南和广东省等单位的临床试验结果，病例数多且对不同类型的疟疾的疗效均做了验证，对确定青蒿素是广谱、高效的临床抗疟药物起了更关键的作用ｒｌ‘３］。

８确定青蒿素化学单体的相对构型和绝对构型

１９７３年，屠呦呦对青蒿素的结构进行了初步

探讨，研究了青蒿素的效应与结构的关系。屠呦呦

在１９７５年全国抗疟药协作会议上报告了这一结

果，１９７９年公开发表于《化学学报》。中医研究院的

技术力量和仪器设备无法进行青蒿素的结构解析工作。１９７４年，中国科学院上海有机化学研究所受

命与屠呦呦合作，鉴定了青蒿素的晶体结构［５］，１９７７年发表于《科学通报》。在此基础上，１９７５年

屠呦呦和同事又与曾成功测定胰岛素三维结构的中国科学院生物物理所取得联系，主要由生物物理所的２位青年科学家梁丽、李鹏飞（后者在测定过程中劳累过度，于１９７６年春天肾病发作病故）采用当时国内最先进的Ｘ衍射方法，编写算法和程序，最终于１９７７年鉴定出青蒿素分子的绝对化学构型‘４１，足一种结构奇特的含过氧基团的新型倍半萜内酯，１９７９年发表于《中国科学》。９青蒿素的化学改造

在尚未完全鉴定出青蒿素的晶体结构之前，全国“５２３”办公室就下达了对青蒿素进行化学改造的任务。青蒿素不溶于水，也难溶于脂，生物利用度较低，因而影响吸收和疗效发挥。无论最终结果如何，化学改造几乎就是天然药物研发途中的必经之路。对青蒿素的化学再造率先在中国科学院上海有机所进行，１９７６年中国科学院上海药物所抗疟研究组受命接手青蒿素改造工作，李英等人先后合成了青蒿素的酯类、醚类、碳酸酯类等３种衍生物，发现其溶解性能、胃肠吸收、和体内抗

万方数据

疟药理疗效均明显优于青蒿素¨１１。经过大量的药理试验和临床验证，其中的蒿甲醚于１９８１年被批准成为新药。１９７７年５月，广西桂林制药厂研制成功青蒿素的衍生物青蒿琥酯（代号８０４）ｎ２１。１９８５年中医研究院制成双氢青蒿素，优点是可以注射也可以口服。至此，青蒿素逐渐退出临床，而它的

兄弟蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素，则成为使用

最广泛的青蒿素类抗疟药。

１０

早期的药理学研究为青蒿素的临床应用奠

定基础

从１９７８—１９８０年公开发表的文献资料看，国内最早开展青蒿素抗疟作用的药理和毒理研究的主要是以下几家单位：北京中医研究院中药研究所药理研究室ｍ］、中国科学院上海药物研究所抗

疟研究组［１１，１３］、四川省中药研究所药理室［１４－１５］、广

州中医学院药理教研室［１６－１８］、广西中医学院中草

药研究室¨９１、广西医学院等几家单位。还有一些

单位对建立血液青蒿素浓度测定方法、研究青蒿素代谢动力学做出了贡献。早期的药理研究初步明确了青蒿素杀灭疟原虫的作用原理，但研究的重点一是青蒿素效应动力学特征包括剂量效应关

系、适应症和增效联合用药等，二是青蒿素在体内

的代谢动力学特征包括吸收、体内分布、半衰期、代谢和排泄等，三是青蒿素的安全性研究，包括一般性不良反应和对重要脏器的毒性、急慢性毒性等。青蒿素的大规模临床应用，离不开这些全面系统的药理实验资料。

１１

青蒿素与我国疟疾治疗和控制的关系

截止到１９７８年青蒿素新药鉴定会时，全国参

与青蒿研究的４５家协作单位用青蒿制剂和青蒿素制剂共进行了６５５５例临床验证，其中用青蒿素制剂治疗的有２０９９例［１。２］。广州中医学院药理教研室的李锐在１９８０年发表的综述中写道：全国各地区用青蒿制剂共治疗各型疟疾６５５５例，其中青蒿素治疗２４２２例［１８］。这些病例数字说明一个事实，即１９８０年以前全国只有２０００多例疟疾患者使用青蒿素治疗。１９８８年３月四川酉阳建立

的全国第１家吨级规模的青蒿素药厂投产（目前

青蒿素的生产仍不能靠人工合成），此后才谈得上大规模生产青蒿素和临床应用。而资料显示∞］，我国疟疾发病率１９５５年为１０２．８ｑｕｏ人，到１９８７年已经下降到约１‰ｏ人，１９９８年下降到０．２５％ｏｏ人，疫

２０１６年第５ｌ卷第３期生物学通报

５

情基本得到控制［ｍｌ。因此在１９８８年青蒿素大规模生产时，我国的疟疾流行已基本得到控制，病例已呈散发状态，只有少数地区有局部流行。疟疾患者

少，青蒿素的使用机会自然不会多。１９８０－－２０００

年间，我国每年发表的题目中包含青蒿素一词的中文论文只有２０－３０篇，其中报道青蒿素临床治

疟的论文甚少，可佐证这一点。因此，青蒿素对于

我国的疟疾患者只是多了一种药物选择，但对世界其他地区的疟疾患者和易感人群而言是福音。这未尝不是青蒿素项目未获得国家科技进步一等奖的一个因素。

１２

中国药理学界对青蒿素推崇备至

虽然青蒿素未获国家科技大奖，笔者认为中

国的药理学界对青蒿素的发现，很早就是十分认可和赞赏的。笔者１９８７年从临床医疗系本科毕业后考取药理学专业研究生，至今难忘刚读研究生时教授说的话，大意是建国后中国人自己搞出来的只有“一个半”新药：“半个药”是指用于男性避

孕的计划生育药棉酚，“一个药”则是指青蒿素！

这种专业认识和评价，普遍流行于当时的药理学界和制药工业界。提升到如此唯一的高度，可见２０世纪８０年代的中国药理学界对青蒿素是推崇备至的。此当另文介绍。

１３我国靠什么控制住了疟疾流行

青蒿素尚未及大显身手，中国疟疾却已基本控制嘲］，又是如何治疗控制的？这一问题可能是一个很好的科学史研究选题，以笔者看来，一部完整的对“５２３”任务的科学史研究，是无法绕开这一问题的，但这似乎是黎润红、饶毅、张大庆等人关

于“５２３”任务和青蒿素的科学史研究中比较薄弱

的环节［１－２１。对此，笔者谈一点粗浅的认识。

事实上，除了青蒿素这一重大发现，全国“５２３”任务凝聚和锻炼了我国的医学和医药科研力量，并取得了为数众多的抗疟成果。例如，我国２０世纪６０年代中期成功研制生产了长效抗疟药哌喹，２０世纪７０年代初创制的抗疟新药咯萘啶，疗效优于咯啶，适用于治疗各型疟疾包括脑型疟和凶险危重的疟疾患者，并对氯喹耐药者有效。根据上海医药工业研究院的院刊资料，在实施“５２３”任务的十几

年间，各研究单位共合成了１万多个化合物，普筛

了４万多个化学样品，初筛有效的达到１０００多个，并对其中３８个进行过临床药理和毒理评价，有

万方数据

２９个经批准实施ｌ临床试验，最后有１４个药物通过国家批准生产使用。这些药物包括：“防疟１号片”、“防疟２号片”、“防疟３号片”、哌喹、咯萘啶、咯啶、常咯啉、硝喹等。客观地说，“５２３”任务的这些成果，

创制的众多抗疟药和各种联合用药方案，对我国的

疟疾预防和治疗，并于２０世纪８０年代末基本控制疟疾流行发挥了关键作用。

在“５２３”任务中，预防医学所发挥的作用很少被提及，也更不被人了解。对于传染病控制，预防医

学手段扮演着极其重要的角色。预防医学的社会职责由以前的防疫站、现在的疾控中心执行。控制传

染病的流行有３个最关键的环节，即扑灭传染源和传播媒介、阻断传播途径、治疗感染者和保护易感

人群。只要切断这３个环节中的任何一环都可成功

控制传染病，例如控制非典型肺炎（ＳＡＲＳ）主要采

取限制人群流动而阻断病毒传播的预防策略。药物治疗是３个环节中的重要一环，因为有效的药物救治，能给患者、易感人群以生的希望。但是，对于那

到控制的天花、鼠疫、霍乱等三大传染病，尚未控制

的疟疾和淋巴丝虫病（河盲症），散在发作的梅毒和限的。控制重大传染病的流行，需要高效的政府来预防性服用药等，这都是有效的抗疟措施。我国在主要参考文献

［１］

黎润红．＂５２３任务”与青蒿抗疟作用再发现之问的关系．中国科技史杂志，２０１１，３２（４）：４８８．［２］

黎润红，饶毅，张大庆．“５２３任务”与青蒿素发现的历史探究．自然辩证法通讯，２０１３，３５（１）：１０７．

［３］李国桥，李泽琳，等．青蒿素类抗疟药．北京：科学出版社，２０１５．［４］李明，郝宁．青蒿素背后的故事．生物物理学报，２０１１（１２）：９８９．［５］

吴毓林．青蒿素：历史和现实的启示．化学进展，２００９，２１（１１）：２３６５．［６］

胡世林，徐起初，刘菊福，等．青蒿素的植物资源研究．中药通报，１９８１，１６（２）：１３．

［７］胡世林．青蒿、黄花蒿与邪蒿的订正．基层中药杂志，１９９３，７（３）：４．［８］张衍箴．青蒿的药用历史及品种调查．药学通报，１９８１，１６（４）：５．［９］

屠呦呦，朱启聪，沈星．中药青蒿幼株的化学成分研究．中药

通报，１９８５，１０（９）：３５．

些已经伴随人类千百年的重大传染病，包括已经得艾滋病，历史证明单纯药物治疗策略的效果都是有组织、实施正确的预防医学措施。有人会记得以前我国城乡各地曾进行集中灭蚊、易感人群（如学生）经济十分落后的条件下，仅用３０年时间即迅速遏

制住了几乎所有重大传染病的威胁，靠的就是政府

实施正确的医学策略。

６

生物学通报

２０１６年第５ｌ卷第３期

提取青蒿素的原植物

于

明刘全儒

北京

１００８７５）

（北京师范大学生命科学学院

摘要

青蒿素是新型抗疟药的有效成分，而提取青蒿素的原植物则是一种习见杂草黄花

蒿。介绍了黄花蒿的形态特征、生境及分布特点，以及资源利用现状，分析了我国中药青蒿的渊源，以及可能包含的植物种类，并指出了青蒿与黄花蒿之间的区别。

关键词

青蒿素

黄花蒿

青蒿

文献标识码：Ａ

中国图书分类号：Ｑ９４

２０１５年１０月５日，２０１５年度诺贝尔生理学或

医学奖的发布会在瑞典首都斯德哥尔摩的卡罗琳医学院“诺贝尔大厅”举行。中国女药学家屠呦呦、爱尔兰医学家威廉・坎贝尔和日本科学家大村智

下部叶３—４回栉齿状羽状深裂，具１－２ｃｍ长的叶柄，有假托叶；中部叶２～３回栉齿状羽状深裂，有短柄；上部叶与苞叶１～２回栉齿状羽状深裂，几无柄。头状花序多数组成开展的、尖塔形的圆锥

等３人共同分享了这一奖项。作为首位获得诺贝

尔奖的中国本土科学家，屠呦呦最突出的贡献是

花序，花序分枝为总状或复总状花序，每个头状花

序直径１．５～２．５ｍｍ，球形，有短梗，悬垂；总苞片３～４层；花深黄色，边缘花为雌花；盘花为两性花，中央有少数花不结实（图１，见下页）。花果期从８月开始可延续到１１月。

在我国黄花蒿分布非常广泛，几乎遍及全国，

创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。提制青蒿

素的原植物究竟是哪种植物？实际上，它是一种非

常不起眼的杂草——黄花蒿。

１

习见杂草黄花蒿黄花蒿Ｅｌ３（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ

ａｎｎｕａ

无论是山坡、林缘，还是荒地、路边，它都能健康

Ｌ．）隶属于菊科蒿

地生长；有时还能生长在草原、干河谷、半荒漠及砾质坡地，甚至在盐渍化的土壤上也能看到它的踪迹，在一些弃耕地常作为先锋植物而成为植物

属，为一年生或二年生草本植物，高可达２ｍ，全

株具有浓烈的气味，通常无毛或初有稀疏短柔毛。茎下部不分枝，上部有多数分枝，茎枝有纵棱，幼时绿色。叶纸质，绿色，２－４回栉齿状羽状深裂，末回裂片宽０．５～１ｍｍ，中轴两侧有狭翅而无小栉齿，两面具细小脱落性的白色腺点及细小凹点；茎

群落的优势种或主要伴生种，这也是该植物被人们当作习见杂草的原因。而今，作为提取青蒿素的

原植物，已经开展了黄花蒿大规模的人工种植，并且已经培育出了多个优良的品种。

搏辨淖皑孕ｗ渺守炉孚弭淖辨净担淖眇孚辨萨蚪社强副母淳哆乎哆毒哆孚蜱孚啦孚哆净眵孕哆澳哆孕哆浮啦守哆濞哆淳啦守辨守蜉社担淖哆守哆孛眵ｄ哪博哆０Ｌｉ堪哆脚ｉ堪ｉ时丛蝴ｉ争溥哆

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（Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｕｇ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ）

万方数据

２０１６年第５１卷第３期生物学通报

青蒿素发现历程的介绍与再认识

徐国恒

摘要

（北京大学医学部生理与病理生理学系

北京

１００１９１）

参考“５２３”任务和青蒿素的科学史资料，介绍青蒿素的发现历程。另一方面根据部

分早期的相关青蒿素研究文献资料，侧重介绍青蒿与黄蒿的选择、青蒿素的热稳定性与提取、青蒿素在我国的实际应用与疟疾控制的关系等问题。

关键词

青蒿素

疟疾

抗疟药屠呦呦

中国图书分类号：Ｑ４

文献标识码：Ａ

０引言

２０１１年中国科学家屠呦呦获得有诺贝尔奖风向标之称的美国拉克斯（Ｌａｓｋｅｒ）临床医学奖，２０１５年获得诺贝尔生理学或医学奖。北京大学医学部的医学史学者黎润红在饶毅、张大庆教授指导下，早在２０１０年之前已经开始研究“５２３”任务与青蒿素发现的科学史，采集了很多不为人知的内部资料和证据，尽量还原了“５２３抗疟工程”和青蒿素研发的历史面貌¨引。本文一方面参考科学史资料，向读者介绍青蒿素的发现历程，一方面根据部分早期的青蒿素研究相关文献资料，介绍青蒿与黄花蒿的选择、青蒿素的热稳定性与提取、青蒿素在我国的实际应用与疟疾控制的关系等问题。

１

全国“５２３”抗疟任务

建国后，全国各地疟疾流行严重，预防、治疗

和控制疟疾的流行，是国家亟待解决的问题。２０

世纪６０年代初，军事医学科学院即组织和开展了

抗疟药的集体攻关研究。１９６７年５月２３日，国家科委和原解放军总后勤部召集国家部委、各省市区和解放军等几十家单位在北京召开“疟疾防治药物研究工作协作会议”，确定开展全国军民协作的抗疟攻坚战，代号“５２３”任务。一开始全国有５００多名科研人员参加这一任务。“５２３”任务计划虽然有援外的军工背景，但确实也是我国在西方封锁下的抗疟严峻形势的迫切要求，这与建国初期卫生部组织针对多种重大疾病的协作攻关局面是一致的。例如针对中风、高血压、气管炎、结核病、血吸虫病等重大疾病，都成立了全国性的科研协作组，各省、地市，各医药高校科研院所均有相应级别的科研协作组。

“５２３”任务最初制定的３年研究计划主要包

万方数据

括５个专题：１）化学药物的合成和筛选；２）中医

药、针灸防疟；３）驱蚊剂研究；４）抗疟药的制定和包装研究；５）抗疟药临床疗效研究。到１９６９年，全国已经普查和筛选的化合物和中草药达数万余种，虽然中药的效果均不理想，但也积累了大量经验和资料。

屠呦呦的加入和青蒿引入“５２３”任务

根据北京大学医学部医学史专家黎润红和饶

毅、张大庆等人的考证［１引，１９６７年６月１６日全国划》中，列出的重点研究药物中包含有青蒿，列在第多位科研人员和管理人员，都表示青蒿应曾被筛选过，但可能因初筛未见特效而未引起重视。

１９６９年１月，卫生部中医研究院加入５２３协呦呦为组长，组员为余亚纲，这２位成员均毕业于

四十种中药，例如辣椒、胡椒、蒲公英、艾叶、细和黄蒿Ｅ］－２］（“１９６９年６月去海南前屠呦呦送筛药１０—２—１—５）。他们将中药提取物交由军事医学科２

５２３办公室发布的《疟疾防治药物研究工作协作规５位。黎润红访谈过北京、上海、云南、四川Ｉ等地的作组，指定中药研究所化学研究室助理研究员屠

北京医学院药学系（今北京大学医学部药学院），受过现代科学研究方法的训练，了解本草学的发展史，并均参加过“西医学中医”培训班¨。２］。１９６９年４月，中医研究院业务组编写含有６４０余方的

《疟疾单秘验方集》，中药常山被列为重点考虑对

象，但也有青蒿，列在第１８页，并有备注列出全国各地使用的含有青蒿治疗疟疾的配伍药方共１３个。１９６９年６月前后，屠呦呦和余亚纲筛选了三、辛、雄黄等，重点筛选了胡椒和雄黄，但没有青蒿物名单”，见北京大学医学史研究中心档案编号学院做鼠疟抑制实验，发现胡椒、辣椒加明矾的提

２生物学通报２０１６年第５１卷第３期

取物对鼠疟的抑制率达８０％以上。１９６９年７—９

月，屠呦呦和余亚纲、郎林福赴海南岛疟区现场，重点检验胡椒提取物的临床疗效，有一定的抗疟疗效，但其临床验证效果与药理实验筛选结果并不一致，遂终止胡椒研究。１９７０年初，５２３办公室安排军事医学科学院从事中药抗疟研究的顾国明临时调到中药研究所，与余亚纲合作进行中药提取和鼠疟筛选的研究［１－２ｊ。屠呦呦因另有任务，未能继续参与组内的研究，３］。

余亚纲与顾国明以上海中医文献研究馆１９６５

年汇编的《疟疾专辑》为蓝本，详细查阅清代陈梦雷编《图书集成医部全录——疟门》、北宋《太平惠

民和剂局方》等古籍文献，对８０８种中药进行了细

致的梳理、分析和总结［１－２一。余亚纲列出的重点筛

选药物为：雄黄、青蒿、乌头、乌梅、鳖甲等，他认为这几种中药在单方和复方中频繁出现，值得反复筛选。余亚纲按常规采用酯、醇、水３种类型的溶剂，制备了近百个药方的提取物，由顾国明送军科院进行鼠疟模型的疗效检验。期间复筛过青蒿，发现青蒿的水提物对疟原虫无效，乙醇提取物对疟原虫有３０％～８０％的抑制率，但效果不太稳定［１－３］。青蒿的水提取物无效，表明古医书所记载的水煮青蒿治疟的经验是不可靠的。余亚纲和顾国明的复筛结果提示，青蒿可能含有不溶于水的抗疟物质。随后，余亚纲将青蒿提取物的实验结果汇报给屠呦呦。１９７０年９月屠呦呦将青蒿列入筛选名单，在这份筛选名单中包括黄丹、雄黄、蛇蜕、穿山甲、地骨皮、甘逐、黄花、鸦胆子、青蒿等近２０种单、复方中药。该名单显示关注重点在黄丹矿物药的配伍，但已经认为青蒿与雄黄是２个值得关注的复筛对象［１－２］。

中医研究院中药研究所业务副所长章国镇写于１９７５年的工作总结表明［１。２］，该所在承担５２３任务的前期阶段（１９６９．１—１９７１．７），只安排了屠呦呦和余亚纲２人参加，与军事医学科学院（顾国明，微生物所）协作进行研究。１９７０年屠呦呦又被安排负责人事专案调查离开研究工作，余亚纲继续留在组内工作。１９７０年底，余亚纲被调到北京医院气管炎医疗队，从此离开“５２３”任务组。１９７０年后期，顾国明也调回原单位军事医学科学院，中医研究院的“５２３”任务陷于停滞状态。章国镇的总结报告写道：“１９７１年我所因人力不足，从中草药

万方数据

中寻找抗疟药难度比较大，所以打算下马不干，卫生部没有同意。１９７１年７月重新组织力量学习毛主席……的教导，……发掘有效的抗疟药物……”３成功提取具有１００％抗疟活性的青蒿粗提物

在这一背景下，１９７１年７月屠呦呦又调回抗

疟第一线，同时研究所也增派了人员。余亚纲等人

的青蒿复筛结果引起了屠呦呦的重视。鉴于青蒿乙醇提取物效果不稳定，屠呦呦对青蒿的提取方法进行了关键性的改进，改用乙醚低温提取青蒿，并将粗提取物分为中性和酸性２部分反复提取筛查。１９７１年１０月４日发现，青蒿乙醚粗提物的中性部分能１００％地抑制疟原虫，对疟鼠和疟猴也有９５％～１００％的疗效。１９７２年３月，屠呦呦在南京举办的全国“５２３”会议上报告了这一令人振奋的结果。这份报告材料写道：“９５％乙醇提取物的效价也不好……后来从本草及民间‘绞汁’服用得到启发，使我们考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取。这样动物的效价才有了显著提高。”此时强调的是青蒿的亲脂部分。后来屠呦

呦在其２００９年出版的《青蒿素及青蒿素类药物》一书中回忆：东晋葛洪的《肘后备急方》有“青蒿

一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟的记载，基本不提亲脂性问题了。具体是《肘后备急方》中看到还是从“本草及民间绞汁”得到启发，现无从定论。但可以理解这种“绞”的力量，可能破坏了植物组织细胞的结构完整性，“榨绞”出来一些亲脂性的有效成分。

４

临床验证青蒿粗提物的疗效并纯化出青蒿素

结晶

有这么好的离体抗疟效果，全国“５２３”办公室立即要求中医研究院验证青蒿粗提物的临床疗

效，同时加紧分离有效成分。第１步是对健康志愿

者进行安全性实验。屠呦呦等数人以身试药，试服青蒿粗提物，没有发生明显的人体毒副作用。１９７２年８—１０月屠呦呦等赴海南岛进行初期临床试验，用青蒿粗提物治疗了２０例疟疾患者，发现对问日疟疗效很好，但对恶性疟疗效不佳。全国“５２３”办公室要求进一步纯化出有效的单体成分，并扩大临床验证。此时中医研究院增派科研人员，屠呦呦仍任组长。青蒿的中性乙醚粗提物为黑色浸膏¨。］，要从中分离出化学成分单一、具有完整抗疟药理活性的结晶，需要逐步摸索和验证。１９７２

２０１６年第５ｌ卷第３期生物学通报

３

年１１月８日，钟裕蓉在倪慕云等人色谱柱前处理的基础上，改用硅胶柱分离，用石油醚和乙酸乙

酯一石油醚洗脱，终于得到３种晶体。１２月初，鼠

疟实验证明其中的“结晶Ⅱ”是唯一有效的抗疟单体物质，即后来的青蒿素睢］。多方证据资料显示Ｈ。，５１，正当屠呦呦和同事们准备大量纯化并扩大临床试验规模时，他们曾遭遇过一幕惊险情况，制备出来的青蒿素结晶疗效不稳定。５青蒿、黄花蒿与青蒿素

我国有菊科蒿属植物约２００种，根据中医药古籍记载，全国各地使用的蒿属药材涉及５种蒿

属植物，均有很久的药用历史和地区习惯。公元

２—３世纪《神农本草经》以草蒿为青蒿之别名，幼

苗气味好闻且香。黄花蒿气味臭，随处可见，民间称为臭蒿。明朝李时珍的《本草纲目》中青蒿和黄花蒿是区别记载的，其中黄花蒿下标记了“纲目”

字样，意即系李时珍发现的新药或新种，草蒿为

香蒿，黄花蒿为臭蒿。在很多地区，中医也把茵陈

蒿认做青蒿。茵陈蒿很常用，有一首《茵陈蒿歌》

“三月茵陈四月蒿，传与后人须记牢，三月茵陈治黄痨，四月青蒿当柴烧。”中医古籍所说的青蒿截疟的青蒿，究竟是哪种蒿并不清楚，但没有黄蒿截疟的明确记载。

屠呦呦所遇到青蒿提取物疗效不稳定的情况，考虑到青蒿的古籍记载混乱和民间使用习惯的混乱，弄清楚不同蒿药的抗疟活性十分必要。屠呦呦的同事胡世林（１９６４年毕业于成都中医学院药学系，曾任中国中药鉴定委员会主任委员）对我国各地、市售入药的近２０种蒿属植物进行筛选，分别制备提取物、进行化学鉴定并测定抗疟活性，发现只有黄花蒿（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ

ａｎＮｕｆｌ

Ｌ．）这一种含有

青蒿素，其他蒿属植物包括常用的茵陈蒿均不含青蒿素［６－７］。屠呦呦的另一位同事、生药学专家张衍箴也对青蒿的药用历史及品种进行了考证和调

查喁］。他们认为，李时珍《本草纲目》对青蒿和黄花

蒿的记载和疗效存在混乱和疏忽［６－８１。屠呦呦后来发现，青蒿的叶部才含有青蒿素，但青蒿幼株的青蒿素含量很低，无抗疟作用凹】。可以说，中医药古籍关于青蒿、邪蒿、黄花蒿、臭蒿的记载模糊，蒿药的选择、采药时节、入药部位、适应症和疗效等缺乏明确一致的定论。这种混乱可能是历代青蒿只有零散的抗疟记载，但却无代代相传的、公认的

万方数据

抗疟疗效之原因，也可能是导致屠呦呦提取的青蒿抗疟效果不稳定的原因。这也导致对１９７７版

《中国药典》中的青蒿词条的修正。在修正后的

１９８５版《中国药典》中，中药青蒿只有１种，含青蒿素的黄花蒿（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ

ｆｌｎｎｕａ

Ｌ．）被命名为青

蒿，而原有的青花蒿被剔除。这是因为中医历史传统上惯用青蒿，故以黄花蒿之实顶替青蒿之名，使得中药青蒿的名字能维持和延续。

后来，云南药物所发现四川（现重庆）酉阳武

陵山区产的黄花蒿含有近１％的青蒿素，高出全

国其他地区黄花蒿所含的青蒿素２倍。１９８８年３月，酉阳的武陵山制药厂正式建成投产，是全国第１家吨级规模的青蒿素生产药厂。

６

国内其他单位纯化出青蒿素结晶。并进行更

大规模的临床验证

有幸的是，屠呦呦在“５２３”项目内部报告立即

引起了参会者的关注。１９７３年１１月山东省中医药

研究所抗疟组的魏振兴与山东寄生虫病研究所协作，很快也从黄花蒿中提取纯化出单体结晶，临床试验确认了抗疟疗效，其结晶命名为“黄花蒿素”。１９７３年４月，云南省药物研究所罗泽渊用石油醚一乙醚（或氯仿）一醋酸乙酯一甲醇，后来用汽油（石油醚）做溶剂提取当地的黄花蒿，分离出有效的抗疟

单体结晶，分离效果稳定且结晶量很大，命名为“黄蒿素”（后来被命名为青蒿素）。云南所后来纯化出

中试规模的３０ｋｇ的“黄蒿素”结晶，在全国“５２３”办公室协调下交给全国各地的抗疟协作组使用，据说也曾交给屠呦呦的单位１００ｍｇ。广东中医学院抗疟组的李国桥医师（教授）领导的小组，采用云南所纯化的“黄蒿素”进行了更加细致科学的临床试验，受试的病例更多［３］。屠呦呦的Ｉ临床试验结果是青蒿素对恶性疟无效，但李国桥确认青蒿素有广谱抗疟效应，对间日疟、恶性疟、特别是凶险的脑型疟疾（１８例）均有１００％的快速疗效，并且确定了青蒿素的有效剂量［１－３］。李国桥以丰富的临床经验发明了复方青蒿素，即青蒿素和哌喹复方制剂，克服了单用青蒿素复燃率高的缺点。此后，随着青蒿素衍生物新药的研制成功，李国桥不断升级他的复方青蒿素制剂，以ａｒｔｅｑｕｉｃｋ商品名闻名于世，成为我国援外抗疟药的主力［３］。文献显示，１９７７年四川地区青蒿素临床协作组已经完成了３７３例青蒿素与伯奎的复方配伍制剂的临床试验，发现与单用青蒿

４

生物学通报

２０１６年第５１卷第３期

素相比，复方青蒿素更加有效，治疗疟疾的复燃率更低［１４］。这一早期的联合用药增效研究也许对李国桥的复方青蒿素制剂有所启发。７青蒿素的统一命名

１９７４年２月全国“５２３”办公室召集北京、云南、山东、广东（广州中医学院是全国第４家提取

成功青蒿素结晶的单位）等几家研究单位开会，其各自提取纯化的青蒿素结晶Ⅱ、黄花蒿素、黄蒿素被看作是同一个化合物，统一命名为青蒿素。客观地说，由于屠呦呦等人得到的青蒿素对恶性疟的

临床试验疗效不佳，而山东、云南和广东省等单位的临床试验结果，病例数多且对不同类型的疟疾的疗效均做了验证，对确定青蒿素是广谱、高效的临床抗疟药物起了更关键的作用ｒｌ‘３］。

８确定青蒿素化学单体的相对构型和绝对构型

１９７３年，屠呦呦对青蒿素的结构进行了初步

探讨，研究了青蒿素的效应与结构的关系。屠呦呦

在１９７５年全国抗疟药协作会议上报告了这一结

果，１９７９年公开发表于《化学学报》。中医研究院的

技术力量和仪器设备无法进行青蒿素的结构解析工作。１９７４年，中国科学院上海有机化学研究所受

命与屠呦呦合作，鉴定了青蒿素的晶体结构［５］，１９７７年发表于《科学通报》。在此基础上，１９７５年

屠呦呦和同事又与曾成功测定胰岛素三维结构的中国科学院生物物理所取得联系，主要由生物物理所的２位青年科学家梁丽、李鹏飞（后者在测定过程中劳累过度，于１９７６年春天肾病发作病故）采用当时国内最先进的Ｘ衍射方法，编写算法和程序，最终于１９７７年鉴定出青蒿素分子的绝对化学构型‘４１，足一种结构奇特的含过氧基团的新型倍半萜内酯，１９７９年发表于《中国科学》。９青蒿素的化学改造

在尚未完全鉴定出青蒿素的晶体结构之前，全国“５２３”办公室就下达了对青蒿素进行化学改造的任务。青蒿素不溶于水，也难溶于脂，生物利用度较低，因而影响吸收和疗效发挥。无论最终结果如何，化学改造几乎就是天然药物研发途中的必经之路。对青蒿素的化学再造率先在中国科学院上海有机所进行，１９７６年中国科学院上海药物所抗疟研究组受命接手青蒿素改造工作，李英等人先后合成了青蒿素的酯类、醚类、碳酸酯类等３种衍生物，发现其溶解性能、胃肠吸收、和体内抗

万方数据

疟药理疗效均明显优于青蒿素¨１１。经过大量的药理试验和临床验证，其中的蒿甲醚于１９８１年被批准成为新药。１９７７年５月，广西桂林制药厂研制成功青蒿素的衍生物青蒿琥酯（代号８０４）ｎ２１。１９８５年中医研究院制成双氢青蒿素，优点是可以注射也可以口服。至此，青蒿素逐渐退出临床，而它的

兄弟蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素，则成为使用

最广泛的青蒿素类抗疟药。

１０

早期的药理学研究为青蒿素的临床应用奠

定基础

从１９７８—１９８０年公开发表的文献资料看，国内最早开展青蒿素抗疟作用的药理和毒理研究的主要是以下几家单位：北京中医研究院中药研究所药理研究室ｍ］、中国科学院上海药物研究所抗

疟研究组［１１，１３］、四川省中药研究所药理室［１４－１５］、广

州中医学院药理教研室［１６－１８］、广西中医学院中草

药研究室¨９１、广西医学院等几家单位。还有一些

单位对建立血液青蒿素浓度测定方法、研究青蒿素代谢动力学做出了贡献。早期的药理研究初步明确了青蒿素杀灭疟原虫的作用原理，但研究的重点一是青蒿素效应动力学特征包括剂量效应关

系、适应症和增效联合用药等，二是青蒿素在体内

的代谢动力学特征包括吸收、体内分布、半衰期、代谢和排泄等，三是青蒿素的安全性研究，包括一般性不良反应和对重要脏器的毒性、急慢性毒性等。青蒿素的大规模临床应用，离不开这些全面系统的药理实验资料。

１１

青蒿素与我国疟疾治疗和控制的关系

截止到１９７８年青蒿素新药鉴定会时，全国参

与青蒿研究的４５家协作单位用青蒿制剂和青蒿素制剂共进行了６５５５例临床验证，其中用青蒿素制剂治疗的有２０９９例［１。２］。广州中医学院药理教研室的李锐在１９８０年发表的综述中写道：全国各地区用青蒿制剂共治疗各型疟疾６５５５例，其中青蒿素治疗２４２２例［１８］。这些病例数字说明一个事实，即１９８０年以前全国只有２０００多例疟疾患者使用青蒿素治疗。１９８８年３月四川酉阳建立

的全国第１家吨级规模的青蒿素药厂投产（目前

青蒿素的生产仍不能靠人工合成），此后才谈得上大规模生产青蒿素和临床应用。而资料显示∞］，我国疟疾发病率１９５５年为１０２．８ｑｕｏ人，到１９８７年已经下降到约１‰ｏ人，１９９８年下降到０．２５％ｏｏ人，疫

２０１６年第５ｌ卷第３期生物学通报

５

情基本得到控制［ｍｌ。因此在１９８８年青蒿素大规模生产时，我国的疟疾流行已基本得到控制，病例已呈散发状态，只有少数地区有局部流行。疟疾患者

少，青蒿素的使用机会自然不会多。１９８０－－２０００

年间，我国每年发表的题目中包含青蒿素一词的中文论文只有２０－３０篇，其中报道青蒿素临床治

疟的论文甚少，可佐证这一点。因此，青蒿素对于

我国的疟疾患者只是多了一种药物选择，但对世界其他地区的疟疾患者和易感人群而言是福音。这未尝不是青蒿素项目未获得国家科技进步一等奖的一个因素。

１２

中国药理学界对青蒿素推崇备至

虽然青蒿素未获国家科技大奖，笔者认为中

国的药理学界对青蒿素的发现，很早就是十分认可和赞赏的。笔者１９８７年从临床医疗系本科毕业后考取药理学专业研究生，至今难忘刚读研究生时教授说的话，大意是建国后中国人自己搞出来的只有“一个半”新药：“半个药”是指用于男性避

孕的计划生育药棉酚，“一个药”则是指青蒿素！

这种专业认识和评价，普遍流行于当时的药理学界和制药工业界。提升到如此唯一的高度，可见２０世纪８０年代的中国药理学界对青蒿素是推崇备至的。此当另文介绍。

１３我国靠什么控制住了疟疾流行

青蒿素尚未及大显身手，中国疟疾却已基本控制嘲］，又是如何治疗控制的？这一问题可能是一个很好的科学史研究选题，以笔者看来，一部完整的对“５２３”任务的科学史研究，是无法绕开这一问题的，但这似乎是黎润红、饶毅、张大庆等人关

于“５２３”任务和青蒿素的科学史研究中比较薄弱

的环节［１－２１。对此，笔者谈一点粗浅的认识。

事实上，除了青蒿素这一重大发现，全国“５２３”任务凝聚和锻炼了我国的医学和医药科研力量，并取得了为数众多的抗疟成果。例如，我国２０世纪６０年代中期成功研制生产了长效抗疟药哌喹，２０世纪７０年代初创制的抗疟新药咯萘啶，疗效优于咯啶，适用于治疗各型疟疾包括脑型疟和凶险危重的疟疾患者，并对氯喹耐药者有效。根据上海医药工业研究院的院刊资料，在实施“５２３”任务的十几

年间，各研究单位共合成了１万多个化合物，普筛

了４万多个化学样品，初筛有效的达到１０００多个，并对其中３８个进行过临床药理和毒理评价，有

万方数据

２９个经批准实施ｌ临床试验，最后有１４个药物通过国家批准生产使用。这些药物包括：“防疟１号片”、“防疟２号片”、“防疟３号片”、哌喹、咯萘啶、咯啶、常咯啉、硝喹等。客观地说，“５２３”任务的这些成果，

创制的众多抗疟药和各种联合用药方案，对我国的

疟疾预防和治疗，并于２０世纪８０年代末基本控制疟疾流行发挥了关键作用。

在“５２３”任务中，预防医学所发挥的作用很少被提及，也更不被人了解。对于传染病控制，预防医

学手段扮演着极其重要的角色。预防医学的社会职责由以前的防疫站、现在的疾控中心执行。控制传

染病的流行有３个最关键的环节，即扑灭传染源和传播媒介、阻断传播途径、治疗感染者和保护易感

人群。只要切断这３个环节中的任何一环都可成功

控制传染病，例如控制非典型肺炎（ＳＡＲＳ）主要采

取限制人群流动而阻断病毒传播的预防策略。药物治疗是３个环节中的重要一环，因为有效的药物救治，能给患者、易感人群以生的希望。但是，对于那

到控制的天花、鼠疫、霍乱等三大传染病，尚未控制

的疟疾和淋巴丝虫病（河盲症），散在发作的梅毒和限的。控制重大传染病的流行，需要高效的政府来预防性服用药等，这都是有效的抗疟措施。我国在主要参考文献

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些已经伴随人类千百年的重大传染病，包括已经得艾滋病，历史证明单纯药物治疗策略的效果都是有组织、实施正确的预防医学措施。有人会记得以前我国城乡各地曾进行集中灭蚊、易感人群（如学生）经济十分落后的条件下，仅用３０年时间即迅速遏

制住了几乎所有重大传染病的威胁，靠的就是政府

实施正确的医学策略。

６

生物学通报

２０１６年第５ｌ卷第３期

提取青蒿素的原植物

于

明刘全儒

北京

１００８７５）

（北京师范大学生命科学学院

摘要

青蒿素是新型抗疟药的有效成分，而提取青蒿素的原植物则是一种习见杂草黄花

蒿。介绍了黄花蒿的形态特征、生境及分布特点，以及资源利用现状，分析了我国中药青蒿的渊源，以及可能包含的植物种类，并指出了青蒿与黄花蒿之间的区别。

关键词

青蒿素

黄花蒿

青蒿

文献标识码：Ａ

中国图书分类号：Ｑ９４

２０１５年１０月５日，２０１５年度诺贝尔生理学或

医学奖的发布会在瑞典首都斯德哥尔摩的卡罗琳医学院“诺贝尔大厅”举行。中国女药学家屠呦呦、爱尔兰医学家威廉・坎贝尔和日本科学家大村智

下部叶３—４回栉齿状羽状深裂，具１－２ｃｍ长的叶柄，有假托叶；中部叶２～３回栉齿状羽状深裂，有短柄；上部叶与苞叶１～２回栉齿状羽状深裂，几无柄。头状花序多数组成开展的、尖塔形的圆锥

等３人共同分享了这一奖项。作为首位获得诺贝

尔奖的中国本土科学家，屠呦呦最突出的贡献是

花序，花序分枝为总状或复总状花序，每个头状花

序直径１．５～２．５ｍｍ，球形，有短梗，悬垂；总苞片３～４层；花深黄色，边缘花为雌花；盘花为两性花，中央有少数花不结实（图１，见下页）。花果期从８月开始可延续到１１月。

在我国黄花蒿分布非常广泛，几乎遍及全国，

创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。这种药品可以有效降低疟疾患者的死亡率。提制青蒿

素的原植物究竟是哪种植物？实际上，它是一种非

常不起眼的杂草——黄花蒿。

１

习见杂草黄花蒿黄花蒿Ｅｌ３（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ

ａｎｎｕａ

无论是山坡、林缘，还是荒地、路边，它都能健康

Ｌ．）隶属于菊科蒿

地生长；有时还能生长在草原、干河谷、半荒漠及砾质坡地，甚至在盐渍化的土壤上也能看到它的踪迹，在一些弃耕地常作为先锋植物而成为植物

属，为一年生或二年生草本植物，高可达２ｍ，全

株具有浓烈的气味，通常无毛或初有稀疏短柔毛。茎下部不分枝，上部有多数分枝，茎枝有纵棱，幼时绿色。叶纸质，绿色，２－４回栉齿状羽状深裂，末回裂片宽０．５～１ｍｍ，中轴两侧有狭翅而无小栉齿，两面具细小脱落性的白色腺点及细小凹点；茎

群落的优势种或主要伴生种，这也是该植物被人们当作习见杂草的原因。而今，作为提取青蒿素的

原植物，已经开展了黄花蒿大规模的人工种植，并且已经培育出了多个优良的品种。

搏辨淖皑孕ｗ渺守炉孚弭淖辨净担淖眇孚辨萨蚪社强副母淳哆乎哆毒哆孚蜱孚啦孚哆净眵孕哆澳哆孕哆浮啦守哆濞哆淳啦守辨守蜉社担淖哆守哆孛眵ｄ哪博哆０Ｌｉ堪哆脚ｉ堪ｉ时丛蝴ｉ争溥哆

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（Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｕｇ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ）

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