技术市场
先导化合物的发现与活性筛选
王丹妮刘冠男
（中国计量学院生命科学学院，浙江
【摘绍。
先导化合物；活性筛选；发现【关键词】
先导化合物是指通过生物测定从候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
一、先导化合物的寻找
）从天然产物活性成分中发现先导化合物。19世纪至20（1
世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多具有特殊治疗作用的药物。这些药物无需修饰即可直接应用于临床，如吗啡、奎宁、紫杉醇等。此外，还有许多药物是以从植物中提取的物质为先导化合物，进行结构修饰，获得了很好的治疗结果。随着技术的不断发展，人们开始从动物和微生物中分离提取并获得新的如先导化合物。多种具有抗菌活性的天然抗生素被分离出来，青霉素、四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等。对天然菌类提取物的优化蓬勃发展，创制了百余种抗生素，包括后来在临床中得以广泛应用的阿莫西林、头孢哌酮和阿齐霉素等。同时，大量的非抗生素类药物也从这类先导物种被提取或优化出来，包括从橘青霉素中提取得到羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂美伐他汀等。内源性生物活性物质也是先导物的重要来源。开发和应用体内这些微量的内源性物质为先导化合物寻找新药是目前药物研发领域中的新兴方向。（2）通过分子生物学途径发现先导化合物。分子生物学是在分子水平上研究生命现象的科功能和生物合成等方面来阐学，通过研究生物大分子的结构、明各种生命现象的本质。分子生物学的研究内容包括各种生命过程，如光合作用、发育的分子机制、神经活动的机理、癌的发生等，可以利用这些研究来发现先导化合物。（3）从代谢产物中发现先导化合物。代谢产物是指新陈代谢中的中间代谢产物和最终代谢产物。科学家利用高端技术进行提取和分析这类先导物并进行改造以获得新药。如由二级代谢产物偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类强力和长效H1受体拮抗剂诺阿司咪唑，由于其不易通过血脑屏障，因此无中枢镇静作用，也没有抗胆碱起抗过敏作用。（4）从临作用，它与组胺竞争细胞上的H1受体，床药物的副作用或者老药新用途中发现。临床药物的常见的副作用包括恶心、干呕、视力模糊、头昏、嗜睡等。根据这些不良发应研究其作用机制，可以发现某些先导化合物。如新型的碳酸酐酶抑制剂利尿药就是一个成功的例子。
二、先导化合物的活性筛选
（1）非抗菌活性先导化合物的筛选。现代生物技术，特别是
参
房．2002（9）：517～519
[2]王辂，褚以文．微生物来源先导化合物的研究策略[J]．中国天然药物．2006（3）：162～167
[3]缪宇平．海洋生物毒素———一类重要的新药研究先导化合物[J]．海洋渔业．2004（2）：140～146
杭州310018）
要】本文主要概括和总结了先导化合物的发现和寻找的方法，并对先导化合物的活性筛选、优化等方面进行了简要的介
分子生物学研究的进展使采用重组微生物技术筛选非抗菌活降性先导化合物显示出优越性。该方法简化了分析检测过程，低了结果的假阳性的发生，适用于高通量筛选系统。目前采用此技术建立了许多有效的先导化合物筛选模型。以重组微生物技术为基础的靶位筛选系统是将编码外源靶蛋白的基因克隆，转移到宿主（微生物）体内并进行表达，再采用经典方法对重组微生物的特性（如存活）进行评价。（2）抗癌活性天然先导化合物的筛选。随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，人们以肿瘤发生、发展过程中相关酶、受体为作用靶点，设计出一些利用新的作用机制筛选抗癌药物的方法。例如，抑制DNA 拓扑异构抗有丝分裂、抑制生长调节及信号传导途径、钙离子通道阻酶、
滞剂等方法。这些方法特别适用于天然抗癌先导化合物的跟踪分离筛选，利用这些方法已筛选出一些新的有潜在抗癌活性的天然先导化合物。（3）抗氧化活性先导化合物的筛选。抗氧化活性先导化合物一般应用于治疗心血管疾病。例如，利用多靶点机制，从南海真菌中分离出来的一系列全新结构的鹿角缩酮类化合物，此类化合物能抑制苯肾上腺素引起的血管环收缩，与一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME 合用能明显减弱其舒血管作用。而且，能显著抑制过氧化氢诱导的细胞凋亡、线粒体膜电位下降和细胞色素C 的释放，也提示该化合物具有胞内抗氧化作用。
三、先导化合物的优化
先导化合物存在缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过一是通过化学操程称为先导化合物的优化。优化方法有两种，
作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。二是改变先导化合物的化学结构，反复试验。例如利用生物电子等排体对先导化合物进行优化。
考
文
献
[1]赵爱国，韩宇萍．从植物药中筛选先导化合物的策略[J]．中国药
278企业导报2012年第20期
技术市场
先导化合物的发现与活性筛选
王丹妮刘冠男
（中国计量学院生命科学学院，浙江
【摘绍。
先导化合物；活性筛选；发现【关键词】
先导化合物是指通过生物测定从候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
一、先导化合物的寻找
）从天然产物活性成分中发现先导化合物。19世纪至20（1
世纪期间，从植物中提取、分离得到了许多具有特殊治疗作用的药物。这些药物无需修饰即可直接应用于临床，如吗啡、奎宁、紫杉醇等。此外，还有许多药物是以从植物中提取的物质为先导化合物，进行结构修饰，获得了很好的治疗结果。随着技术的不断发展，人们开始从动物和微生物中分离提取并获得新的如先导化合物。多种具有抗菌活性的天然抗生素被分离出来，青霉素、四环素、链霉素、氯霉素、红霉素等。对天然菌类提取物的优化蓬勃发展，创制了百余种抗生素，包括后来在临床中得以广泛应用的阿莫西林、头孢哌酮和阿齐霉素等。同时，大量的非抗生素类药物也从这类先导物种被提取或优化出来，包括从橘青霉素中提取得到羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂美伐他汀等。内源性生物活性物质也是先导物的重要来源。开发和应用体内这些微量的内源性物质为先导化合物寻找新药是目前药物研发领域中的新兴方向。（2）通过分子生物学途径发现先导化合物。分子生物学是在分子水平上研究生命现象的科功能和生物合成等方面来阐学，通过研究生物大分子的结构、明各种生命现象的本质。分子生物学的研究内容包括各种生命过程，如光合作用、发育的分子机制、神经活动的机理、癌的发生等，可以利用这些研究来发现先导化合物。（3）从代谢产物中发现先导化合物。代谢产物是指新陈代谢中的中间代谢产物和最终代谢产物。科学家利用高端技术进行提取和分析这类先导物并进行改造以获得新药。如由二级代谢产物偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类强力和长效H1受体拮抗剂诺阿司咪唑，由于其不易通过血脑屏障，因此无中枢镇静作用，也没有抗胆碱起抗过敏作用。（4）从临作用，它与组胺竞争细胞上的H1受体，床药物的副作用或者老药新用途中发现。临床药物的常见的副作用包括恶心、干呕、视力模糊、头昏、嗜睡等。根据这些不良发应研究其作用机制，可以发现某些先导化合物。如新型的碳酸酐酶抑制剂利尿药就是一个成功的例子。
二、先导化合物的活性筛选
（1）非抗菌活性先导化合物的筛选。现代生物技术，特别是
参
房．2002（9）：517～519
[2]王辂，褚以文．微生物来源先导化合物的研究策略[J]．中国天然药物．2006（3）：162～167
[3]缪宇平．海洋生物毒素———一类重要的新药研究先导化合物[J]．海洋渔业．2004（2）：140～146
杭州310018）
要】本文主要概括和总结了先导化合物的发现和寻找的方法，并对先导化合物的活性筛选、优化等方面进行了简要的介
分子生物学研究的进展使采用重组微生物技术筛选非抗菌活降性先导化合物显示出优越性。该方法简化了分析检测过程，低了结果的假阳性的发生，适用于高通量筛选系统。目前采用此技术建立了许多有效的先导化合物筛选模型。以重组微生物技术为基础的靶位筛选系统是将编码外源靶蛋白的基因克隆，转移到宿主（微生物）体内并进行表达，再采用经典方法对重组微生物的特性（如存活）进行评价。（2）抗癌活性天然先导化合物的筛选。随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，人们以肿瘤发生、发展过程中相关酶、受体为作用靶点，设计出一些利用新的作用机制筛选抗癌药物的方法。例如，抑制DNA 拓扑异构抗有丝分裂、抑制生长调节及信号传导途径、钙离子通道阻酶、
滞剂等方法。这些方法特别适用于天然抗癌先导化合物的跟踪分离筛选，利用这些方法已筛选出一些新的有潜在抗癌活性的天然先导化合物。（3）抗氧化活性先导化合物的筛选。抗氧化活性先导化合物一般应用于治疗心血管疾病。例如，利用多靶点机制，从南海真菌中分离出来的一系列全新结构的鹿角缩酮类化合物，此类化合物能抑制苯肾上腺素引起的血管环收缩，与一氧化氮合成酶抑制剂L-NAME 合用能明显减弱其舒血管作用。而且，能显著抑制过氧化氢诱导的细胞凋亡、线粒体膜电位下降和细胞色素C 的释放，也提示该化合物具有胞内抗氧化作用。
三、先导化合物的优化
先导化合物存在缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过一是通过化学操程称为先导化合物的优化。优化方法有两种，
作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。二是改变先导化合物的化学结构，反复试验。例如利用生物电子等排体对先导化合物进行优化。
考
文
献
[1]赵爱国，韩宇萍．从植物药中筛选先导化合物的策略[J]．中国药
278企业导报2012年第20期