医学综述2010年6月第16卷第12期M ed icalR ecapitulate , Jun 2010, Vo. l 16, N o . 12#1779#
黏着斑激酶信号转导及生物学效应
杨长春
1x
(综述), 马增春(审校)
2
(1. 武警总医院南楼一科, 北京100039; 2. 军事医学科学院放射医学研究所, 北京100850) 中图分类号:Q555. 7 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010) 1221779204
部位。FAK 在功能上不同内转导的作用, FAK 的磷酸化激活以及由此所产生的一系列下游蛋白质的磷酸化, 是细胞外基质与
于其他非受体酪氨酸蛋白激
细胞相互作用并产生一系列生物学效应的关键环节, 参与细胞增殖、迁移与凋亡的调节过程。研究
酶(protein tyrosine k i n ase ,
显示, 黏着斑激酶表达及活化与肿瘤、心血管疾病密切相关, 已成为生物学领域研究的热点及治疗的
PTK ), 不含S H 2和S H 3功新靶点。
关键词:黏着斑激酶; 信号转导; 生物学效应能域。已知FA K 有6个可Fo cal Adh es i on K i na s e Signa lT ran s d ucti on and Its B i o l og i cal E ffects Y A NG Chang 2c hun 1, MA Z e ng 2以被磷酸化的位点, Tyr 3972
chun . (1. The F irs t De part men t of Na lou, t he Ge nera lH os pit a l of Ch i neseP eople c s Armed P oli ce F orces , Bei 2
是主要的自身磷酸化位点, jing 100039, Ch i na; 2. Beiji ng In s tit u t e of Rad iation M ed i ci ne , Beijing 100850, Ch i na )
Ab stract :I n creasi ng st ud ies have de m on strated that f ocal adhes i on k i nase(F AK), a non 2recep t or t yro 2与Src 家族直接作用, si n e k i n ase , i nvol ves i n the i ntracell u l ar si gnal transducti on m ed i ated by i ntegri n. Phosphoryl ati on of F AK it 2
Tyr 577是Src 家族self and follo w i ng protei n s is the key li nk in t h e interactions bet w een extracell u l ar m atri x and cell s wh ich i n Tyr576、
turn s h o w a series of b i ological effects , i ncl ud i ng cell p roliferati on, m i grati on and apop t osis . M any researches
激酶磷酸化的主要部位。被h ave reported t hat the exp res s i on and acti vati on ofFAK has correlat ed with t um or and cardiovascu l ar d isease ,
FAK has been t h e hot spot i n b i ol ogy fiel d and i t w ill be a ne w target i n therapy . 磷酸化的Tyr 925可以与接
K ey word s :Focal adh es i on k i nase ; Si gnal transdu cti on; Bi ological effects
头蛋白G rb2结合, Tyr397、
黏着斑激酶(f ocal adhesion kinase , FA K ), 是一Tyr407和Tyr861可能是与其他S H 2蛋白结合的部种非受体型酪氨酸蛋白激酶, 在细胞内信号转导中位, 位于C 2端的2个富含Pr o 的区域, PR1和PR2是具有重要作用, 是细胞内多条信号转导通路的交汇含有S H 3结构域的蛋白质, 如Cas 是相对分子质量
3
点, 与细胞迁移、增殖、凋亡等生物学过程的调节密为130@10的Cr k 相关底物焦点黏附蛋白的结合
[2]
切相关。近年, 黏着斑激酶信号转导机制的研究越部位。来越受到重视, 已经成为生物学领域研究的热点问FA K 基因通过不同的剪接产生的不具催化功能题之一。现就黏着斑激酶信号转导及生物学效应研活性的羧基端功能域称为FAK 依赖的非激酶(FAK 2究进展进行综述。re l a ted non k i n ase , FRN K ), 相对分子质量为41/43@
3
1 FAK 的结构10, 在结构上具有与黏着斑结合的FAT , 可以与FAK
[1][3]
FAK 由Scha ller 等在转染的V 2Src 鸡胚成纤竞争结合在黏着斑的结合位点, 阻止FAK 活化。维细胞中首次被发现, 它是一种进化上高度保守的2 FAK 活性的调节蛋白质, 在体内分布广泛。对鸟、鼠、人、非洲蟾蜍的FA K 的激活主要依赖于整合素聚集成簇, 整合FAK 氨基酸序列进行比较, 发现其同源性高达90%, 素B 胞浆区是F AK 活化所必需的。整合素与基质蛋编码鼠和人的FAK 基因分别位于15号和8号染色白的聚集调节FAK 活性, 配体诱导的整合素聚集可体上。导致FAK 酪氨酸激酶的活化。整合素聚集或胞浆区
3
FAK 相对分子质量为125@10, 由1028个氨基构象的改变可能与增强F AK 的N 2末端结构域和B 酸组成, 结构上可分为3个功能域:N 2端功能域、激整合素尾的结合有关, 这种FAK 构象的变化使FAK 活区和C 2端功能域, 每个区域包含大约400个氨基活化位点Tyr 2397暴露出来, 整合素依赖的FAK 寡酸。中间部分自390~650位为高度保守的催化区聚化使Tyr 2397位点自身磷酸化, 继而通过磷酸化域, 两翼分别为氨基端和羧基端。FAK 的羧基端存Src 2家族激酶, 导致Tyr576、Tyr577及整个酶区的在多个可与细胞骨架蛋白和信号转导蛋白结合的位FAK 活化。点, 其功能可能是将多种蛋白聚集在一起。在FAK 整合素刺激的FAK 活化依赖于acti n 骨架蛋白羧基末端的150个氨基酸中包含一个黏着斑定位序的完整性, 细胞actin 骨架蛋白的收缩可进一步增强列(f ocal adhensi o n targeting sequence , FAT ), 对于整合素受体的聚集和FAK 酪氨酸磷酸化, 从而将信FAK 与黏着斑相连是充分而且又必要的序列。N 2端号传递至其他信号分子, 如骨架蛋白Paxilli n 、Tensi n 区域可连接到B 整合素胞浆区。C 2端区域含有2个和Ta li n 可使FAK 激活。, 摘要:黏着斑激酶(FAK ) 是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶, 起介导细胞外信号由整合素向细胞
#1780#医学综述2010年6月第16卷第12期M ed i calRecap it u l ate , J un 2010, V o. l 16, No . 12
诱导体内酪氨酸磷酸化具有重要作用, 这表明仅仅
是整合素与FAK 结合不足以产生FAK 活化。
许多生长因子、神经肽等参与调节FAK 活化, 尽管其机制尚不清楚, 但是内皮素、溶血磷脂酸、铃蟾肽等诱导FAK 酪氨酸磷酸化是通过G 蛋白受体或其他机制增强FAK 酪氨酸磷酸化水平而实现的。一些因素直接影响FAK 激酶活性, 而另一些可能通过活化其他酪氨酸间接提高FAK 酪氨酸磷酸化水平。G 蛋白受体刺激因子提高FAK 酪氨酸磷酸化活性依赖于小G TP 结合蛋白p21Rho 。Rho 与FAK 之间连接通路以及Rho 是否是通过肌动蛋白导致F AK 酪氨酸磷酸化目前尚不清楚, 但在非整合素刺激的FAK 酪氨酸磷酸化事件中, 应用细胞松弛素D 处理对
[4]
FAK 酪氨酸磷酸化亦有抑制作用。
Pyk2是FA K 家族的新成员, 是一种富含脯氨的酪氨酸激酶, 其激活机制不同于FAK , 其主要是通过
2+
提高细胞内Ca 内流信号而介导的, 因此又称为
2+
CAD TK 2钙依赖酪氨酸激酶。Ca 介导的信号也可
2+
以刺激FAK 酪氨酸磷酸化, 但水平较Pyk2低。Ca 信号系统激活Pyk2的机制还不完全清楚, 可能与调
[5]
节Pyk2N 2末端与钙结合蛋白的反应有关。
FAK 活性的调节主要发生在翻译后阶段, 其转录水平的调节机制目前尚不清楚。F AK 的失活主要
[6]
是通过蛋白酶水解作用完成。此外, R ic hardson 等认为, FRNK 可以作为FA K 的一种内源性抑制因子, 通过与FAK 竞争FAT 位点而参与体内FAK 激活功能的负向调节。
3 FAK 相关信号转导途径3. 1 整合素介导的信号转导 整合素受体与细胞外基质(extracell u lar m atrixc , EC M ) 蛋白结合后产生的细胞内信号通过增加FAK 酪氨酸磷酸化调节细胞的生长、生存、迁移与增殖等功能。F AK 可与不同的信号蛋白结合, 已经证明的有Src 2家族PT K 、p130cas 、Shc 、G rb2、肌醇三磷酸(i n ositol tri p hosphate , PI 3) 激酶、Paxillin 等, 这种结合导致c 2Jun 氨基端激酶(C 2Jun N 2ter m i n al k i n ase , J NK ) /促分裂原活化蛋白激酶(mitogen 2acti v ated pr ote i n k i n ase , MAPK ) 途径的活化。3. 1. 1 FAK 和M APK 途径 FAK 在Tyr925位点被磷酸化后出现一个G r b2结合位点, 并且募集G r b2/SOS 复合物的形成, 这是FAK 活化Ras /M AP K 途径的机制之一。FAK 含有p130CAS 接头蛋白的结合位点, p130CAS 酪氨酸磷酸化能导致Crk 和Nck 接头蛋白的聚集, 因为这些蛋白可以和S OS 结合, 提供了刺激R as/MAPK信号途径的第二个机制。另外, G r b2/SOS 复合物的形成, 增强Ras/M APK 活化。因此, FAK 可通过多种机制诱导MAPK 信号转导途径,
[7]
作用于转录因子C 2f os 、C 2j u n , 最终影响基因表达。
然而, FAK 并不是诱导活化MAPK 的惟一途径, 在某些情况下, 还有其他信号通路使整合素诱导活化MAPK 。进一步研究显示, FAK 对MAP K 活化的诱导是整合素信号转导通路的晚期事件, 不依赖FA K 的信号转导仅导致短暂的M APK 活化, 而FAK
[8]
依赖的MAP K 将产生长时程的MAPK 活化反应。3. 1. 2 J N K 通路 除了M APK 通路, 有研究表明, 整合素依赖的黏附可导致J NK 通路的活化, FAK 在此通路中也起主要作用。FAK 利用不同的机制活化MAP K 和J NK , 因为突变的F AK 不活化M APK 却始终活化J NK 。FAK 活化J N K 的机制有二, 其一是活化的FAK 通过募集Paxili n 以及Rho 家族相关蛋白交换因子所形成的复合物与FAK 相连, 而使J NK 活化, 该机制与酪氨酸磷酸化有关; 其二是非依赖性酪氨酸磷酸化, 通过p130Cas/Crk /Dock180和Rac 活
[9]
化J NK 。3. 2 酪氨酸激酶受体信号转导 酪氨酸激酶受体是一种跨膜受体, 其膜内侧具有PT K , 配体和受体结合后, 生成同源或异源二聚体, 使PT K 活化。研究表明, FAK 在酪氨酸激酶受体信号转导途径中也发挥一定作用。有资料显示, 随PDGF 浓度的升高, FAK 酪氨酸磷酸化水平也升高, 这种变化可能与PI 3激酶的活化有关。
研究表明, FAK 还参与生长因子受体介导的
-/-MAP K 信号传递途径。FAK 细胞显示了PDGF 和血清诱导的MAPK 活化的缺失。突变的FAK 在N I H 3T3细胞可以阻止血清诱导的M APK 活化。FA K 也参与尿激酶型纤溶酶原激活物受体刺激的
[11][12]
MAP K 活化。Vadali 等认为, FAK 在整合素和生长因子刺激M APK 信号中有协同作用, 整合素和生长因子受体同时受刺激时, 可通过不同的途径活化MAPK , 而F AK 则是这两条途径的交汇点。3. 3 G 蛋白耦联受体介导的信号转导 G 蛋白耦联受体是一种穿膜七次的受体, 可以和小分子神经递质、多肽和糖蛋白等配体结合, 在Rho 的作用下对细胞骨架蛋白的聚集/解聚和FAK 磷酸化产生影响。抑制Rho 的功能, 可以使FAK 磷酸化水平降低。
在G 蛋白耦联受体介导的MAPK 活化的过程中, Pyk2/CAKB 可能起关键作用, 其402位点磷酸化后成为Src 激酶的结合位点。在G 蛋白受体配体复合物的作用下Src 激活, 催化Pyk2/CAKB 磷酸化, 产生多个与信号蛋白的结合位点, G r b2/SOS 直接或在, [10]
医学综述2010年6月第16卷第12期M ed icalR ecapitulate , Jun 2010, Vo. l 16, N o . 12#1781#
合体作用下激活Ras /M AP K 。
4 FAK 信号转导途径引发的生物学效应
FAK 与细胞多种信号转导有关, 因此对细胞的多种生物学功能具有调节作用。研究表明, FAK 对于胚胎发育有重要作用, 对细胞的黏附、伸展、迁移、
[14]
增殖和凋亡具有调节作用。4. 1 调节发育 早期胚胎中即可检测到FAK 表达, 并分布于神经胚形成阶段的所有细胞类型。FA K 在发育的血管中表达也增高。FAK 基因剔除可导致中胚层的缺乏。FAK 基因剔除小鼠有早期胚胎致死性突变, 不能形成完全的血管和心脏。有研究表明, FAK 可能与胎盘植入和胎盘建成的关键环节有关, 应用反义核酸及FAK 抗体可以抑制外胎盘锥黏附、扩展及滋养细胞的迁移和铺展, 因而证明FAK 和胚
[15]
胎发育密切相关。4. 2 FAK 和细胞黏附 细胞在整合素介导下与EC M 黏附后, FAK 磷酸化水平升高, 抑制FAK 磷酸化水平则显示降低细胞的黏附和伸展。导入FRNK 减少内源性FA K 磷酸化, 细胞伸展也减少, 说明FAK 在细胞黏附和伸展中有重要作用。目前对FAK 在黏着斑形成及解聚中作用的认识已有了很大变化, FAK 以前被认为与黏着斑构成有关, 但应用V 2Src 转化的
[16]
成纤维细胞显示, F AK 可能起相反作用。
FAK 控制黏着斑解聚可能是通过下调Rho 活性实现的, 细胞黏附到纤维结合蛋白时伴有短暂的Rho
-/-活性降低, FAK 成纤维细胞Rho 活性不降低, 而抑制Rho 可负反馈调节FA K 和活化。进一步形态学观察结果也支持FAK 调节黏着斑活性是通过调节Rho 实现的。FA K 抑制Rho 信号通路原因还未明确, 可能与FAK 结合伙伴蛋白GRAK , 一个Rho 负向
[17]
调节因子有关。4. 3 调节细胞迁移 FAK 在细胞迁移中起重要作[18]
用。对FAK 缺陷鼠研究显示, 该鼠细胞在纤维结合蛋白上的迁移性显著降低, 进一步的突变分析证明, Tyr397位点是介导细胞迁移的关键部位; 在C HO 细胞中的研究发现, 增加F AK 表达可促进细胞迁移, 说明F AK 与细胞迁移密切相关。
FAK 影响细胞迁移的机制目前尚不清楚, 可能与FAK /Src复合体对细胞内骨架蛋白聚集/解聚的调节以及黏着斑的形成、解离有关, 此外, p130Cas 与FAK 引起的细胞迁移有关, FAK 影响细胞迁移可能还与PI 3激酶有关。整合素与配体结合后激活FAK , 通过Ras /M APK 的活化, 使金属蛋白酶的表达增加, 也有利于细胞的迁移。此外, F AK 也参与控制细胞的化学趋化反应, F AK 过度表达增加MDC K 细
[13]
4. 4 FA K 与细胞周期和细胞增殖 FAK 是细胞周
[19]
期的正向调节因子, 当饥饿的成纤维细胞用血清刺激时, 过度表达的FAK 可以增加DNA 的合成, 突变的FAK 抑制细胞周期进程。FAK 调节细胞周期进程的机制还不完全清楚。FA K 可能通过调节Cycli n 和CD K I P21的表达而发挥此作用。在N I H 3T3细胞研究显示, 细胞发生黏附时Cyc li n A 表达增加, 它是细胞内G 1期进入S 期所必需的, G 1期的两种蛋白D 和E 以及相关CD K 在细胞黏附后表达也增加。整合素与EC M 结合后在生长因子的共同作用下激活FAK , 通过Ras 2MAPK 或PI 3激酶促进细胞增殖。4. 5 FA K 与细胞凋亡 细胞需要黏附于EC M 才能存活, 一旦与EC M 脱离将发生凋亡, 细胞黏附于EC M 时伴有FAK 磷酸化的增加, 是抑制细胞凋亡的
[21]
关键因素。FAK 持续活化可抑制悬浮生长的细胞发生凋亡。将FAK 与整合素B 1胞内域结合的SP1肽或抑制FAK 与黏着斑结合的F AK 单抗用微注射技术注入成纤维细胞, 终导致细胞凋亡, 此外, 用转染技术使细胞过度表达F AK , 也直接证明FAK 可抑制细胞凋亡, 应用反义核酸技术抑制F AK 表达
[22]
可诱导肿瘤细胞凋亡。
研究显示, FAK 是caspase 的底物之一, 多种caspase 可以作用于FAK , 去除FAK 抑制细胞凋亡的
[23]
作用, 使细胞最终发生凋亡。由此可见, FAK 活性的调控直接影响细胞凋亡, 是细胞凋亡环节中又一值得重视的环节。
FA K 与PI 3激酶的连接提供了一个非常重要的锚定依赖的生存信号, 对于防止细胞凋亡具有重要作用。FAK 诱导细胞凋亡还可能与J N K /SAPK 途径
[24]
有关, FAK 可能通过募集p130cas 酪氨酸磷酸化, 将信号传至Rac 、Pak1和MKK4, 刺激J N K 活化。FA K 过度表达可以增加核因子J B 活化刺激凋亡抑制蛋白(i n h i b itor of apoptosis prote i n , I A P) CI A P 21、CI AP 22、X 2I A P 的表达, 而这些都是caspase 的抑制因子, 具有抑制凋亡作用, 因此FAK 过度表达抑制细胞凋亡。4. 6 FA K 与肿瘤 F AK 表达和活化与人类多种恶
[25]
性肿瘤的发病有关, 包括肺癌、鳞状细胞喉癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等。在肿瘤细胞中FAK 过度表达并与肿瘤的浸润、转移相关联, 这可能与F AK 表达增加使细胞迁移和增殖能力增强有关。应用反义核酸技术抑制FAK 表达可以抑制肿瘤细胞增殖, 诱导细胞凋亡。F AK 有可能成为肿瘤发生和转移的标志物, 并有望成为肿瘤治疗新的靶位点之一。[20]
#1782#医学综述2010年6月第16卷第12期M ed i calRecap it u l ate , J un 2010, V o. l 16, No . 12
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:201 :204衍生生长因子(plate let derived gro w th f actor , PDGF) 、血管紧张素Ò、内皮素、纤粘连蛋白、骨桥蛋白可通过多种信号转导机制引起血管平滑肌细胞(vascular s mooth muscle cel, l VS MC) F AK 表达升高与活化, 促
[26228]
进VS MC 的表型转换、迁移与增殖, 而VS MC 的迁移、增殖和血管重塑是心血管疾病的共同病理基础, 最终可以导致血管腔的狭窄, 进而影响靶器官的功能。FAK 还参与导致心肌肥大细胞信号转导调[29]控。反义核酸可抑制VS MC 迁移和增殖, 诱导细胞凋亡; 中药黄芪、当归通过抑制FAK 表达对血管内皮
[30]
剥脱后再狭窄具有抑制作用。奥美沙坦通过抑制局部F AK 活化对大鼠移植静脉再狭窄具有治疗作[31]
用。FAK 处于多种因素引起心血管疾病的多条信号转导通路的交汇点, 因此, 进一步研究FAK 的信号转导机制, 不仅将会使人们对心血管疾病发病机制有进一步的了解, 也将为其防治提供新的靶点。5 小 结
近年来, 尽管对FAK 信号转导机制及其引发的细胞生物学行为进行了一些研究, 但详细机制尚不清楚。一些FAK 信号转导通路已经被证实, 另一些尚在研究之中。FAK 已经被证实与肿瘤和血管增生性疾病的发病密切相关, 与其他疾病发生的关系也正在成为研究的热点。进一步研究FAK 及其与其他信号转导分子的相互作用, 应用现代分子生物学技术调控FAK 表达与活性, 将会对疾病的诊断与治疗提供新的方法与手段, 具有重要意义。参考文献
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医学综述2010年6月第16卷第12期M ed icalR ecapitulate , Jun 2010, Vo. l 16, N o . 12#1779#
黏着斑激酶信号转导及生物学效应
杨长春
1x
(综述), 马增春(审校)
2
(1. 武警总医院南楼一科, 北京100039; 2. 军事医学科学院放射医学研究所, 北京100850) 中图分类号:Q555. 7 文献标识码:A 文章编号:100622084(2010) 1221779204
部位。FAK 在功能上不同内转导的作用, FAK 的磷酸化激活以及由此所产生的一系列下游蛋白质的磷酸化, 是细胞外基质与
于其他非受体酪氨酸蛋白激
细胞相互作用并产生一系列生物学效应的关键环节, 参与细胞增殖、迁移与凋亡的调节过程。研究
酶(protein tyrosine k i n ase ,
显示, 黏着斑激酶表达及活化与肿瘤、心血管疾病密切相关, 已成为生物学领域研究的热点及治疗的
PTK ), 不含S H 2和S H 3功新靶点。
关键词:黏着斑激酶; 信号转导; 生物学效应能域。已知FA K 有6个可Fo cal Adh es i on K i na s e Signa lT ran s d ucti on and Its B i o l og i cal E ffects Y A NG Chang 2c hun 1, MA Z e ng 2以被磷酸化的位点, Tyr 3972
chun . (1. The F irs t De part men t of Na lou, t he Ge nera lH os pit a l of Ch i neseP eople c s Armed P oli ce F orces , Bei 2
是主要的自身磷酸化位点, jing 100039, Ch i na; 2. Beiji ng In s tit u t e of Rad iation M ed i ci ne , Beijing 100850, Ch i na )
Ab stract :I n creasi ng st ud ies have de m on strated that f ocal adhes i on k i nase(F AK), a non 2recep t or t yro 2与Src 家族直接作用, si n e k i n ase , i nvol ves i n the i ntracell u l ar si gnal transducti on m ed i ated by i ntegri n. Phosphoryl ati on of F AK it 2
Tyr 577是Src 家族self and follo w i ng protei n s is the key li nk in t h e interactions bet w een extracell u l ar m atri x and cell s wh ich i n Tyr576、
turn s h o w a series of b i ological effects , i ncl ud i ng cell p roliferati on, m i grati on and apop t osis . M any researches
激酶磷酸化的主要部位。被h ave reported t hat the exp res s i on and acti vati on ofFAK has correlat ed with t um or and cardiovascu l ar d isease ,
FAK has been t h e hot spot i n b i ol ogy fiel d and i t w ill be a ne w target i n therapy . 磷酸化的Tyr 925可以与接
K ey word s :Focal adh es i on k i nase ; Si gnal transdu cti on; Bi ological effects
头蛋白G rb2结合, Tyr397、
黏着斑激酶(f ocal adhesion kinase , FA K ), 是一Tyr407和Tyr861可能是与其他S H 2蛋白结合的部种非受体型酪氨酸蛋白激酶, 在细胞内信号转导中位, 位于C 2端的2个富含Pr o 的区域, PR1和PR2是具有重要作用, 是细胞内多条信号转导通路的交汇含有S H 3结构域的蛋白质, 如Cas 是相对分子质量
3
点, 与细胞迁移、增殖、凋亡等生物学过程的调节密为130@10的Cr k 相关底物焦点黏附蛋白的结合
[2]
切相关。近年, 黏着斑激酶信号转导机制的研究越部位。来越受到重视, 已经成为生物学领域研究的热点问FA K 基因通过不同的剪接产生的不具催化功能题之一。现就黏着斑激酶信号转导及生物学效应研活性的羧基端功能域称为FAK 依赖的非激酶(FAK 2究进展进行综述。re l a ted non k i n ase , FRN K ), 相对分子质量为41/43@
3
1 FAK 的结构10, 在结构上具有与黏着斑结合的FAT , 可以与FAK
[1][3]
FAK 由Scha ller 等在转染的V 2Src 鸡胚成纤竞争结合在黏着斑的结合位点, 阻止FAK 活化。维细胞中首次被发现, 它是一种进化上高度保守的2 FAK 活性的调节蛋白质, 在体内分布广泛。对鸟、鼠、人、非洲蟾蜍的FA K 的激活主要依赖于整合素聚集成簇, 整合FAK 氨基酸序列进行比较, 发现其同源性高达90%, 素B 胞浆区是F AK 活化所必需的。整合素与基质蛋编码鼠和人的FAK 基因分别位于15号和8号染色白的聚集调节FAK 活性, 配体诱导的整合素聚集可体上。导致FAK 酪氨酸激酶的活化。整合素聚集或胞浆区
3
FAK 相对分子质量为125@10, 由1028个氨基构象的改变可能与增强F AK 的N 2末端结构域和B 酸组成, 结构上可分为3个功能域:N 2端功能域、激整合素尾的结合有关, 这种FAK 构象的变化使FAK 活区和C 2端功能域, 每个区域包含大约400个氨基活化位点Tyr 2397暴露出来, 整合素依赖的FAK 寡酸。中间部分自390~650位为高度保守的催化区聚化使Tyr 2397位点自身磷酸化, 继而通过磷酸化域, 两翼分别为氨基端和羧基端。FAK 的羧基端存Src 2家族激酶, 导致Tyr576、Tyr577及整个酶区的在多个可与细胞骨架蛋白和信号转导蛋白结合的位FAK 活化。点, 其功能可能是将多种蛋白聚集在一起。在FAK 整合素刺激的FAK 活化依赖于acti n 骨架蛋白羧基末端的150个氨基酸中包含一个黏着斑定位序的完整性, 细胞actin 骨架蛋白的收缩可进一步增强列(f ocal adhensi o n targeting sequence , FAT ), 对于整合素受体的聚集和FAK 酪氨酸磷酸化, 从而将信FAK 与黏着斑相连是充分而且又必要的序列。N 2端号传递至其他信号分子, 如骨架蛋白Paxilli n 、Tensi n 区域可连接到B 整合素胞浆区。C 2端区域含有2个和Ta li n 可使FAK 激活。, 摘要:黏着斑激酶(FAK ) 是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶, 起介导细胞外信号由整合素向细胞
#1780#医学综述2010年6月第16卷第12期M ed i calRecap it u l ate , J un 2010, V o. l 16, No . 12
诱导体内酪氨酸磷酸化具有重要作用, 这表明仅仅
是整合素与FAK 结合不足以产生FAK 活化。
许多生长因子、神经肽等参与调节FAK 活化, 尽管其机制尚不清楚, 但是内皮素、溶血磷脂酸、铃蟾肽等诱导FAK 酪氨酸磷酸化是通过G 蛋白受体或其他机制增强FAK 酪氨酸磷酸化水平而实现的。一些因素直接影响FAK 激酶活性, 而另一些可能通过活化其他酪氨酸间接提高FAK 酪氨酸磷酸化水平。G 蛋白受体刺激因子提高FAK 酪氨酸磷酸化活性依赖于小G TP 结合蛋白p21Rho 。Rho 与FAK 之间连接通路以及Rho 是否是通过肌动蛋白导致F AK 酪氨酸磷酸化目前尚不清楚, 但在非整合素刺激的FAK 酪氨酸磷酸化事件中, 应用细胞松弛素D 处理对
[4]
FAK 酪氨酸磷酸化亦有抑制作用。
Pyk2是FA K 家族的新成员, 是一种富含脯氨的酪氨酸激酶, 其激活机制不同于FAK , 其主要是通过
2+
提高细胞内Ca 内流信号而介导的, 因此又称为
2+
CAD TK 2钙依赖酪氨酸激酶。Ca 介导的信号也可
2+
以刺激FAK 酪氨酸磷酸化, 但水平较Pyk2低。Ca 信号系统激活Pyk2的机制还不完全清楚, 可能与调
[5]
节Pyk2N 2末端与钙结合蛋白的反应有关。
FAK 活性的调节主要发生在翻译后阶段, 其转录水平的调节机制目前尚不清楚。F AK 的失活主要
[6]
是通过蛋白酶水解作用完成。此外, R ic hardson 等认为, FRNK 可以作为FA K 的一种内源性抑制因子, 通过与FAK 竞争FAT 位点而参与体内FAK 激活功能的负向调节。
3 FAK 相关信号转导途径3. 1 整合素介导的信号转导 整合素受体与细胞外基质(extracell u lar m atrixc , EC M ) 蛋白结合后产生的细胞内信号通过增加FAK 酪氨酸磷酸化调节细胞的生长、生存、迁移与增殖等功能。F AK 可与不同的信号蛋白结合, 已经证明的有Src 2家族PT K 、p130cas 、Shc 、G rb2、肌醇三磷酸(i n ositol tri p hosphate , PI 3) 激酶、Paxillin 等, 这种结合导致c 2Jun 氨基端激酶(C 2Jun N 2ter m i n al k i n ase , J NK ) /促分裂原活化蛋白激酶(mitogen 2acti v ated pr ote i n k i n ase , MAPK ) 途径的活化。3. 1. 1 FAK 和M APK 途径 FAK 在Tyr925位点被磷酸化后出现一个G r b2结合位点, 并且募集G r b2/SOS 复合物的形成, 这是FAK 活化Ras /M AP K 途径的机制之一。FAK 含有p130CAS 接头蛋白的结合位点, p130CAS 酪氨酸磷酸化能导致Crk 和Nck 接头蛋白的聚集, 因为这些蛋白可以和S OS 结合, 提供了刺激R as/MAPK信号途径的第二个机制。另外, G r b2/SOS 复合物的形成, 增强Ras/M APK 活化。因此, FAK 可通过多种机制诱导MAPK 信号转导途径,
[7]
作用于转录因子C 2f os 、C 2j u n , 最终影响基因表达。
然而, FAK 并不是诱导活化MAPK 的惟一途径, 在某些情况下, 还有其他信号通路使整合素诱导活化MAPK 。进一步研究显示, FAK 对MAP K 活化的诱导是整合素信号转导通路的晚期事件, 不依赖FA K 的信号转导仅导致短暂的M APK 活化, 而FAK
[8]
依赖的MAP K 将产生长时程的MAPK 活化反应。3. 1. 2 J N K 通路 除了M APK 通路, 有研究表明, 整合素依赖的黏附可导致J NK 通路的活化, FAK 在此通路中也起主要作用。FAK 利用不同的机制活化MAP K 和J NK , 因为突变的F AK 不活化M APK 却始终活化J NK 。FAK 活化J N K 的机制有二, 其一是活化的FAK 通过募集Paxili n 以及Rho 家族相关蛋白交换因子所形成的复合物与FAK 相连, 而使J NK 活化, 该机制与酪氨酸磷酸化有关; 其二是非依赖性酪氨酸磷酸化, 通过p130Cas/Crk /Dock180和Rac 活
[9]
化J NK 。3. 2 酪氨酸激酶受体信号转导 酪氨酸激酶受体是一种跨膜受体, 其膜内侧具有PT K , 配体和受体结合后, 生成同源或异源二聚体, 使PT K 活化。研究表明, FAK 在酪氨酸激酶受体信号转导途径中也发挥一定作用。有资料显示, 随PDGF 浓度的升高, FAK 酪氨酸磷酸化水平也升高, 这种变化可能与PI 3激酶的活化有关。
研究表明, FAK 还参与生长因子受体介导的
-/-MAP K 信号传递途径。FAK 细胞显示了PDGF 和血清诱导的MAPK 活化的缺失。突变的FAK 在N I H 3T3细胞可以阻止血清诱导的M APK 活化。FA K 也参与尿激酶型纤溶酶原激活物受体刺激的
[11][12]
MAP K 活化。Vadali 等认为, FAK 在整合素和生长因子刺激M APK 信号中有协同作用, 整合素和生长因子受体同时受刺激时, 可通过不同的途径活化MAPK , 而F AK 则是这两条途径的交汇点。3. 3 G 蛋白耦联受体介导的信号转导 G 蛋白耦联受体是一种穿膜七次的受体, 可以和小分子神经递质、多肽和糖蛋白等配体结合, 在Rho 的作用下对细胞骨架蛋白的聚集/解聚和FAK 磷酸化产生影响。抑制Rho 的功能, 可以使FAK 磷酸化水平降低。
在G 蛋白耦联受体介导的MAPK 活化的过程中, Pyk2/CAKB 可能起关键作用, 其402位点磷酸化后成为Src 激酶的结合位点。在G 蛋白受体配体复合物的作用下Src 激活, 催化Pyk2/CAKB 磷酸化, 产生多个与信号蛋白的结合位点, G r b2/SOS 直接或在, [10]
医学综述2010年6月第16卷第12期M ed icalR ecapitulate , Jun 2010, Vo. l 16, N o . 12#1781#
合体作用下激活Ras /M AP K 。
4 FAK 信号转导途径引发的生物学效应
FAK 与细胞多种信号转导有关, 因此对细胞的多种生物学功能具有调节作用。研究表明, FAK 对于胚胎发育有重要作用, 对细胞的黏附、伸展、迁移、
[14]
增殖和凋亡具有调节作用。4. 1 调节发育 早期胚胎中即可检测到FAK 表达, 并分布于神经胚形成阶段的所有细胞类型。FA K 在发育的血管中表达也增高。FAK 基因剔除可导致中胚层的缺乏。FAK 基因剔除小鼠有早期胚胎致死性突变, 不能形成完全的血管和心脏。有研究表明, FAK 可能与胎盘植入和胎盘建成的关键环节有关, 应用反义核酸及FAK 抗体可以抑制外胎盘锥黏附、扩展及滋养细胞的迁移和铺展, 因而证明FAK 和胚
[15]
胎发育密切相关。4. 2 FAK 和细胞黏附 细胞在整合素介导下与EC M 黏附后, FAK 磷酸化水平升高, 抑制FAK 磷酸化水平则显示降低细胞的黏附和伸展。导入FRNK 减少内源性FA K 磷酸化, 细胞伸展也减少, 说明FAK 在细胞黏附和伸展中有重要作用。目前对FAK 在黏着斑形成及解聚中作用的认识已有了很大变化, FAK 以前被认为与黏着斑构成有关, 但应用V 2Src 转化的
[16]
成纤维细胞显示, F AK 可能起相反作用。
FAK 控制黏着斑解聚可能是通过下调Rho 活性实现的, 细胞黏附到纤维结合蛋白时伴有短暂的Rho
-/-活性降低, FAK 成纤维细胞Rho 活性不降低, 而抑制Rho 可负反馈调节FA K 和活化。进一步形态学观察结果也支持FAK 调节黏着斑活性是通过调节Rho 实现的。FA K 抑制Rho 信号通路原因还未明确, 可能与FAK 结合伙伴蛋白GRAK , 一个Rho 负向
[17]
调节因子有关。4. 3 调节细胞迁移 FAK 在细胞迁移中起重要作[18]
用。对FAK 缺陷鼠研究显示, 该鼠细胞在纤维结合蛋白上的迁移性显著降低, 进一步的突变分析证明, Tyr397位点是介导细胞迁移的关键部位; 在C HO 细胞中的研究发现, 增加F AK 表达可促进细胞迁移, 说明F AK 与细胞迁移密切相关。
FAK 影响细胞迁移的机制目前尚不清楚, 可能与FAK /Src复合体对细胞内骨架蛋白聚集/解聚的调节以及黏着斑的形成、解离有关, 此外, p130Cas 与FAK 引起的细胞迁移有关, FAK 影响细胞迁移可能还与PI 3激酶有关。整合素与配体结合后激活FAK , 通过Ras /M APK 的活化, 使金属蛋白酶的表达增加, 也有利于细胞的迁移。此外, F AK 也参与控制细胞的化学趋化反应, F AK 过度表达增加MDC K 细
[13]
4. 4 FA K 与细胞周期和细胞增殖 FAK 是细胞周
[19]
期的正向调节因子, 当饥饿的成纤维细胞用血清刺激时, 过度表达的FAK 可以增加DNA 的合成, 突变的FAK 抑制细胞周期进程。FAK 调节细胞周期进程的机制还不完全清楚。FA K 可能通过调节Cycli n 和CD K I P21的表达而发挥此作用。在N I H 3T3细胞研究显示, 细胞发生黏附时Cyc li n A 表达增加, 它是细胞内G 1期进入S 期所必需的, G 1期的两种蛋白D 和E 以及相关CD K 在细胞黏附后表达也增加。整合素与EC M 结合后在生长因子的共同作用下激活FAK , 通过Ras 2MAPK 或PI 3激酶促进细胞增殖。4. 5 FA K 与细胞凋亡 细胞需要黏附于EC M 才能存活, 一旦与EC M 脱离将发生凋亡, 细胞黏附于EC M 时伴有FAK 磷酸化的增加, 是抑制细胞凋亡的
[21]
关键因素。FAK 持续活化可抑制悬浮生长的细胞发生凋亡。将FAK 与整合素B 1胞内域结合的SP1肽或抑制FAK 与黏着斑结合的F AK 单抗用微注射技术注入成纤维细胞, 终导致细胞凋亡, 此外, 用转染技术使细胞过度表达F AK , 也直接证明FAK 可抑制细胞凋亡, 应用反义核酸技术抑制F AK 表达
[22]
可诱导肿瘤细胞凋亡。
研究显示, FAK 是caspase 的底物之一, 多种caspase 可以作用于FAK , 去除FAK 抑制细胞凋亡的
[23]
作用, 使细胞最终发生凋亡。由此可见, FAK 活性的调控直接影响细胞凋亡, 是细胞凋亡环节中又一值得重视的环节。
FA K 与PI 3激酶的连接提供了一个非常重要的锚定依赖的生存信号, 对于防止细胞凋亡具有重要作用。FAK 诱导细胞凋亡还可能与J N K /SAPK 途径
[24]
有关, FAK 可能通过募集p130cas 酪氨酸磷酸化, 将信号传至Rac 、Pak1和MKK4, 刺激J N K 活化。FA K 过度表达可以增加核因子J B 活化刺激凋亡抑制蛋白(i n h i b itor of apoptosis prote i n , I A P) CI A P 21、CI AP 22、X 2I A P 的表达, 而这些都是caspase 的抑制因子, 具有抑制凋亡作用, 因此FAK 过度表达抑制细胞凋亡。4. 6 FA K 与肿瘤 F AK 表达和活化与人类多种恶
[25]
性肿瘤的发病有关, 包括肺癌、鳞状细胞喉癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等。在肿瘤细胞中FAK 过度表达并与肿瘤的浸润、转移相关联, 这可能与F AK 表达增加使细胞迁移和增殖能力增强有关。应用反义核酸技术抑制FAK 表达可以抑制肿瘤细胞增殖, 诱导细胞凋亡。F AK 有可能成为肿瘤发生和转移的标志物, 并有望成为肿瘤治疗新的靶位点之一。[20]
#1782#医学综述2010年6月第16卷第12期M ed i calRecap it u l ate , J un 2010, V o. l 16, No . 12
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[26228]
进VS MC 的表型转换、迁移与增殖, 而VS MC 的迁移、增殖和血管重塑是心血管疾病的共同病理基础, 最终可以导致血管腔的狭窄, 进而影响靶器官的功能。FAK 还参与导致心肌肥大细胞信号转导调[29]控。反义核酸可抑制VS MC 迁移和增殖, 诱导细胞凋亡; 中药黄芪、当归通过抑制FAK 表达对血管内皮
[30]
剥脱后再狭窄具有抑制作用。奥美沙坦通过抑制局部F AK 活化对大鼠移植静脉再狭窄具有治疗作[31]
用。FAK 处于多种因素引起心血管疾病的多条信号转导通路的交汇点, 因此, 进一步研究FAK 的信号转导机制, 不仅将会使人们对心血管疾病发病机制有进一步的了解, 也将为其防治提供新的靶点。5 小 结
近年来, 尽管对FAK 信号转导机制及其引发的细胞生物学行为进行了一些研究, 但详细机制尚不清楚。一些FAK 信号转导通路已经被证实, 另一些尚在研究之中。FAK 已经被证实与肿瘤和血管增生性疾病的发病密切相关, 与其他疾病发生的关系也正在成为研究的热点。进一步研究FAK 及其与其他信号转导分子的相互作用, 应用现代分子生物学技术调控FAK 表达与活性, 将会对疾病的诊断与治疗提供新的方法与手段, 具有重要意义。参考文献
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