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中国感染与化疗杂志２０１０年５月２０日第１０卷第３期ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｍａｙ．２０１０，Ｖ０１．１０，Ｎｏ・３
・综述・
肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的研究进展
陈
蓉，赵根明
大环内酯类抗生素；耐药
文献标志码：Ａ
文章编号：１００９—７７０８（２０１０）０３—０２３０—０４
关键词：肺炎链球菌；
中图分类号：Ｒ３７８；Ｒ９７８．１５
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍａｃｒｏｌｉｄｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＳｆ，．ｅｐｆｏｃｏｃｃＨｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
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Ｈｅａｌｔｈ，ＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＨｅａｌｔｈ，Ｓｈａｎｇｈａｉ
２０００３２，Ｃｈｉｎａ）
肺炎链球菌是儿童社区获得性感染的主要病原菌。作为一种条件致病菌，它常定植于鼻咽部黏膜，３岁以内的婴幼儿携带率最高。随着机体免疫力下降，有致病力的肺炎链球菌乘机侵入，引起儿童中耳炎、肺炎、脑膜炎和菌血症等疾病。据估计，发展中国家每年约有８１４０００名５岁以下的儿童死于肺炎链球菌感染Ｌ１］。２０世纪９０年代以来，由于肺炎链球菌对Ｂ内酰胺类抗生素，主要是青霉素的耐药逐年增加，再加上大环内酯类抗生素对非典型病原体也有效，因此大环内酯类抗生素被广泛应用于治疗肺炎链球菌感染的疾病托剖。近年来，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药问题逐年加重，尤其是亚洲地区最为严重［４］。本文就肺炎链球菌对大环类酯类抗生素的耐药情况、耐药机制、传播途径以及临床意义作一简要综述，以期能更全面地了解大环内酯类抗生素在治疗肺炎链球菌感染方面的作用，有效地预防和控制耐药菌株的传播。
一、肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药现状
随着大环内酯类抗生素的广泛应用，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药呈逐年增加的趋势。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ项目显示美国及西欧１４个中心分离的肺炎链球菌对红霉素的耐药率１９９２、１９９３年分别为８．３％、１２．２％［５］，１９９６、１９９７年的耐药率增加到
基金项目：上海市公共卫生重点学科（０８ＧＷＺＸ０２０１）。
作者单位：复旦大学公共Ｊ三生学院，教育部公共卫生安全重点实验
室，上海２０００３２。
作者简介：陈蓉（１９８２一），女，在读博士研究生，主要从事传染性
疾病的流行病学研究。
通信作者：赵根明．Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｍｚｈａｏ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。
１６．５％、２１．９蛤６。，到１９９８－－２０００年对红霉素耐药
率为２４．６％Ｅ７３。ＰＲＯＴＥＫＴ（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｔａｎｔ
Ｒｅｓｉｓ—
ｔｈｅ
ＯｒｇａｎｉｓｍＴｒａｃｋｉｎｇａｎｄＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｆｏｒ
ＫｅｔｏｌｉｄｅＴｅｌｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）（１９９９－－２００３年）∞ｏ对全
球３９个国家和地区２０７５０株肺炎链球菌耐药性分析显示对阿奇霉素的耐药率（ＭＩＣ≥２ｒａｇ／Ｌ）从３１％上升到３６．３％。２００３年各国对阿奇霉素的耐药率分别为：意大利４１．８％、法国５４．２％、西班牙３０．８％、南非５２．２％、美国３５．４％。亚洲地区耐药程度比欧美国家更为严重，ＰＲＯＴＥＫＴ研究显示韩国分离菌对阿奇霉素的耐药率为７６．５０Ａ，日本为７９．３％，中国大陆为８６．５％、香港地区为８２．９０Ａ、台湾地区更是高达９１．２％。对亚洲８个国家感染社区获得性肺炎成人的监测结果显示，肺炎链球菌对红霉素的耐药率为５６．１％［９］。我国分离的肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药情况更为严重。上海地区１９９６—１９９９年间不连续的监测资料表明肺炎链球菌对红霉素的耐药率为５０％【１０｜。杨永弘等ｎ¨对北京、上海、广州和西安等地上呼吸道感染儿童鼻咽部肺炎链球菌抗生素耐药监测（２０００～２００１年），对红霉素耐药率分别为８７．９％、８４％、７８％和９６．７％。２００２－－２００３年我国多中心调查显示肺炎链球菌７５％以上菌株对大环内酯类抗生素高水平耐药［１引。卫生部全国细菌耐药监测网（Ｍｏｈｎａｒｉｎ）２００６－－２００７年对临床１４岁以下感染患儿肺炎链球菌对红霉素的耐药率为９４．２％［Ｉ
３｜。
上述结果显示，虽然国内耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌的分布情况有所差别，但是可以看出我国临床分离肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药逐年上升，且多为高水平耐药。
万方数据
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二、肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐
药机制
肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的机制主要为核糖体靶位改变、主动外排系统和核糖体蛋白
突变３种。
（一）ｅｒｍ基因介导的靶位点修饰ｅｒｍ基因编码的核糖体甲基化酶，可使位于肺炎链球菌核糖体
的５０Ｓ大亚基的２３ＳｒＲＮＡ的Ｖ区的Ａ２０５８位点
的腺嘌呤残基Ｎ－６位二甲基化，从而使大环内酯类抗生素与核糖体作用位点的亲和力显著下降而产生耐药。由于林可霉素（１ｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ，Ｌ）、链阳菌素复合物（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎＢ，ＳＢ）、大环内酯类（ｍａｃｒｏｌｉ—ｄｅ，Ｍ）３类抗生素与细菌ｒＲＮＡ的结合位点存在较大的重叠区域且关键位点均为Ａ２０５８，因此ｅｒｍ基因可以引起林可霉素一大环内酯类一链阳菌素复合物联合耐药，成为ＭＬＳ。耐药表型［１４｜。ｅｒｍ基因介导的ＭＬＳＨ耐药表型分为结构型（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ，ｃＭＬＳ８）和诱导型（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ，ｉＭＬＳＨ）２种。结构型主要是由于翻译弱化系统的碱基发生改变，使ｅｒｒｎ基因的ＲＮＡ有活性，经翻译合成结构性甲基化的核糖体而产生耐药。对１４元环、１５元环、１６元环大环内酯类、林可霉素和链阳菌素Ｂ均耐药，属于高水平耐药（ＭＩＣ≥６４ｒａｇ／Ｌ）。诱导型ｅｒｍ基因的ｍＲＮＡ无活性，表现为低水平耐药。当被１４元环，１５元环大环内酯类诱导激活后，大环内酯类抗生素与上游的转录衰减基因结合，导致ｍＲＮＡ的二级结构发生改变，暴露出核糖体的结合位点，翻译ｅｒｍ甲基化酶，从而表现为对大环内酯类抗生素的耐药［１“。内在型和诱导型耐药与ｅｒｍ基因的种类无关，而是由甲基化酶结构基因上游的调节区序列决定的‘１引。
（二）主动外排机制
大环内酯类抗生素需要在
肺炎链球菌菌体内蓄积足够的浓度，才能结合足够的核糖体，达到抑制或杀灭细菌的作用。由ｒｅｅｆ基因及其编码的外排泵膜相关蛋白构成外排泵，可以将进入细胞内的大环内酯类抗生素泵出细胞外而产生耐药。因为只有１４环、１５元环大环内酯类抗生素可以激活外排泵，而１６元环大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素类抗生素则不能激活外排泵。这种机制介导产生Ｍ型耐药，属于低水平耐药（红霉素
ＭＩＣ在１～３２ｒａｇ／Ｌ）ｃ¨］。临床上可以通过增加大
环内酯类抗生素的剂量来克服耐药。ｒｅｅｆ基因主要
有ｍｅｆａ和ｍｅｆＥ２个亚型，两者在核酸水平约有
９０％相同序列，在蛋白质水平也具有８８％同源性。
万方数据
但是２个基因在定位、基因序列的相关结构等方面仍存在不少差异，而且有学者统计了ｍｅｆ基因的耐药水平，发现ｍｅｆａ介导的耐药水平明显高于
ｍｅｆＥ‘１引。
（三）２３ＳｒＲＮＡ和（或）核糖体蛋白突变
有些
临床耐药株既不含ｅｒｍ基因，也没有ｍｅｆ基因，主
要是由于２３ＳｒＲＮＡ突变或者编码核糖体蛋白Ｌ４、
Ｌ２２的基因突变。２３Ｓ
ｒＲＮＡ
１Ｉ区和Ｖ区以下任何
一个位点（７５２，２０５７，２０５８，２０５９，２０６２，２６０９和２６１１）发生突变，都会导致抗生素和核糖体结合能力下降，表现为ＭＬｓＢ耐药¨７。。核糖体蛋白Ｌ２２和Ｌ４结合于２３ＳｒＲＮＡ的工区，参与维持２３ＳｒＲＮＡ的立体构象。Ｌ４核糖体蛋白发生改变导致大环内酯类抗生素的结合位点远离该通道而失效有２种方式：①关键区域３个氨基酸的突变使多肽通道变窄，明显降低甚至完全阻碍大环内酯类抗生素的通过而导致耐药，通常为ＭＳ。耐药。②Ｌ４核糖体蛋白基因序列有１８个氨基酸插入，导致ＭＫＳａ耐药（Ｋｅｔｏｌｉｄｅｓ，酮内酯类抗生素）。反之，Ｌ２２核糖体蛋白通过点突变能扩大多肽通道，通过无效的方式结合大环内酯类抗生素而导致耐药【１引。
研究发现，不同的耐药机制导致的耐药表型不同，而且存在明显的地区差异。北美的耐药菌株主要以ｍｅｙａ基因介导的，而除德国的大部分欧洲国家耐药菌株ｅｒｍＢ基因检出率高达８０％以上。在中国香港、新加坡、泰国、马来西亚，以ｍｅｆＡ基因介导的主动外排机制最为常见，而在中国台湾、斯里兰卡、韩国、越南，由ｅｒｍＢ基因介导的核糖体靶位改变和（或）ｍｅｆＡ基因介导的主动外排机制是主要的耐药机制【１９。。我国温州地区的研究显示７４．４％耐药菌株只检测到ｅｒｍＢ基因，５．１％检测到ｍｅｆＡ基因，２０．５％同时检测到ｅｒｍＢ基因和ｍｅｆＡ基因［２
０｜。
烟台地区研究发现７５．６％耐药菌株检测到ｅｒｍＢ基因，２２．０％同时检测到ｅｒｍＢ和ｍｅｆＥ基因，２．４％只检测到ｍｅｆＥ基因［２１３。上海地区ｅｒｍＢ基因检出率高达８８．１％［２引，这些均表明ｅｒｍＢ基因介导的核糖体靶位改变是我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制。由核糖体突变导致耐药的肺炎链球菌约占临床耐药菌株的２％左右，在加拿大［２３］、欧洲、北美ｆ２４１等地均发现此类菌株。国内目前尚未见核糖体突变的报道。
三、肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐药传播
在世界范围内，肺炎链球菌对大环内酯类抗生
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素的耐药形势日益严峻，控制耐药性增加的重要措施就是控制耐药基因的传播。肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药性的主要传播方式有：①水平传播。耐药基因经转化、转导或接合转座子接合转移给敏感菌。耐药基因可来自耐药性肺炎链球菌或其他种属细菌，肺炎链球菌的耐药基因常由转座子携带。如Ｔｎ９１６—１５４５家族。Ｔｎｌ５４５的作用机制是通过Ｔｎｌ５４５携带红霉素耐药基因（ｅｒｍＢ）、四环素耐药基因（ｔｅｔＭ）、氯霉素耐药基因（Ｃａｔｐｃｌ９４）以及卡那霉素耐药基因（ａｐｈ３７一Ⅲ）等，通过切除整合机制，在无质粒带动下直接在同种或不同种的细菌间进行接合转移并整合到受体染色体或质粒的不同位点上，使抗生素的耐药得以传播［２引。Ｍｏｎｔａｎａｒｉ等１２６１发现在红霉素和四环素多重耐药的临床肺炎链球菌中，同时携带ｉｎｔＴｎ、ｔｅｔＭ和ｅｒｍＢ的菌株占ＭＩ。Ｓ。耐药表型菌株的８５％以上，说明耐药基因可以在菌株间传播而导致耐药。同时有报道显示７ｉ。②克隆传播。通过旅游、接触等途径，一些高耐药克隆株在不同国家和地区播散，形成世界范围内对大环内酯类抗生素耐药的传播。西班牙克隆株（血清型区的１９Ｆ、２３Ｆ菌株，同时对青霉素、红霉素、头孢菌ｓｅｑｕｅｎｃｅ
ｔｙｐｅ，ＭＬＳＴ）方法发
９｜。
四、临床意义
目前评价抗生素对病原体的疗效的方法常用体ｍｇ／Ｌ，而阿奇霉素ｍｇ／Ｌ为耐ｍｇ／Ｌ为敏感，而阿奇霉素或地红霉素对肺炎
ｍｇ／Ｌ为敏感。大部分大环内ａｂｏｖｅＭＩＣ，Ｔ＞ＭＩＣ）。
万方数据
为获得最理想的疗效，其血药浓度必须超过病原菌
ＭＩＣ的维持时间应为给药间隔时间的４０％～
５０％［１４３。但是新一代的大环内酯类抗生素如阿奇霉素，血清浓度较低，组织和体液中的浓度很高，因此ＡＵＣ／ＭＩＣ更适合用来评价其疗效。虽然大环内酯类抗生素耐药率很高，但是很多国家仍然把大环内酯类抗生素作为经验性治疗药物心８｜。有些研究也表明其仍然有良好的疗效。１９９７－－２００３年的研究表明克拉霉素治疗呼吸道感染有很好的疗效，临床治愈率高达８０％～９７％，细菌清除率达７１％～
９８％［２９｜。日本最近的研究也显示阿奇霉素对于耐
大环内酯类抗生素的肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎也有着很好的疗效Ｌ３引。但也有大环内酯类抗生素进行经验性治疗失败的报道ｒ３¨，影响临床疗效还有以下因素：患者的全身状况、年龄、基础状况以及优势耐药基因等。因此如何正确评价体外药敏试验与临床疗效的关系尚需进一步研究。
大环内酯类抗生素一直被广泛的应用于肺炎链球菌感染的经验治疗，但是随着肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药逐年增加，已经引起世界范围的广泛关注。各国均在密切监测其流行病学情况，深入研究其耐药机制。目前已知的大环内酯类抗生素的耐药机制包括核糖体甲基化作用、外排机制、ｒＲＮＡ和（或）核糖体蛋白突变等。由于不同的耐药机制导致的耐药表型不同，而且存在明显的地区差异，因此临床上应用大环内酯类抗生素治疗肺炎链步研究。虽然目前大环内酯类抗生素治疗肺炎链球菌感染仍可能取得良好疗效，但是控制危险因素、严１
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球菌导致的感染应参考当地的流行病学监测资料选择药物。大环内酯类抗生素的临床疗效与多种因素有关，体外药敏试验与临床疗效的关系还需要进一格掌握抗生素应用指征、选择高效价的抗生素（如克拉霉素）对于控制和预防耐药菌株的产生和传播非
常重要。
参考文献：
ｒＬ现与来自我国台湾的菌株１９Ｆ一１４克隆非常相似。耐药株克隆传播可能为亚洲地区红霉素耐药率迅速增加的主要原因之一［１
外细菌药敏试验。判断标准通常以ＣＬＳＩ颁布的敏感、耐药折点为依据，以ＭＩＣ表示。目前ＣＬＳＩ的最新肺炎链球菌耐药及敏感标准是：红霉素或克拉霉素对肺炎链球菌的ＭＩＣ≥１或地红霉素对肺炎链球菌的ＭＩＣ≥２药。红霉素或克拉霉素对肺炎链球菌的ＭＩＣ≤
０．２５
ｒＬｒＬ链球菌的ＭＩＣ≤０。５酯类抗生素为时间依赖型抗生素，预测其细菌学疗效的参数为血药浓度超过ＭＩＣ的维持时间占给药间隔和时间的比值（ｔｉｍｅ
ｒＬ
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收稿日期：２００９—１２－２５
２３０
中国感染与化疗杂志２０１０年５月２０日第１０卷第３期ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｍａｙ．２０１０，Ｖ０１．１０，Ｎｏ・３
・综述・
肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的研究进展
陈
蓉，赵根明
大环内酯类抗生素；耐药
文献标志码：Ａ
文章编号：１００９—７７０８（２０１０）０３—０２３０—０４
关键词：肺炎链球菌；
中图分类号：Ｒ３７８；Ｒ９７８．１５
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｍａｃｒｏｌｉｄｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＳｆ，．ｅｐｆｏｃｏｃｃＨｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ
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２０００３２，Ｃｈｉｎａ）
肺炎链球菌是儿童社区获得性感染的主要病原菌。作为一种条件致病菌，它常定植于鼻咽部黏膜，３岁以内的婴幼儿携带率最高。随着机体免疫力下降，有致病力的肺炎链球菌乘机侵入，引起儿童中耳炎、肺炎、脑膜炎和菌血症等疾病。据估计，发展中国家每年约有８１４０００名５岁以下的儿童死于肺炎链球菌感染Ｌ１］。２０世纪９０年代以来，由于肺炎链球菌对Ｂ内酰胺类抗生素，主要是青霉素的耐药逐年增加，再加上大环内酯类抗生素对非典型病原体也有效，因此大环内酯类抗生素被广泛应用于治疗肺炎链球菌感染的疾病托剖。近年来，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药问题逐年加重，尤其是亚洲地区最为严重［４］。本文就肺炎链球菌对大环类酯类抗生素的耐药情况、耐药机制、传播途径以及临床意义作一简要综述，以期能更全面地了解大环内酯类抗生素在治疗肺炎链球菌感染方面的作用，有效地预防和控制耐药菌株的传播。
一、肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药现状
随着大环内酯类抗生素的广泛应用，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药呈逐年增加的趋势。Ａｌｅｘａｎｄｅｒ项目显示美国及西欧１４个中心分离的肺炎链球菌对红霉素的耐药率１９９２、１９９３年分别为８．３％、１２．２％［５］，１９９６、１９９７年的耐药率增加到
基金项目：上海市公共卫生重点学科（０８ＧＷＺＸ０２０１）。
作者单位：复旦大学公共Ｊ三生学院，教育部公共卫生安全重点实验
室，上海２０００３２。
作者简介：陈蓉（１９８２一），女，在读博士研究生，主要从事传染性
疾病的流行病学研究。
通信作者：赵根明．Ｅ－ｍａｉｌ：ｇｍｚｈａｏ＠ｓｈｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ。
１６．５％、２１．９蛤６。，到１９９８－－２０００年对红霉素耐药
率为２４．６％Ｅ７３。ＰＲＯＴＥＫＴ（Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
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球３９个国家和地区２０７５０株肺炎链球菌耐药性分析显示对阿奇霉素的耐药率（ＭＩＣ≥２ｒａｇ／Ｌ）从３１％上升到３６．３％。２００３年各国对阿奇霉素的耐药率分别为：意大利４１．８％、法国５４．２％、西班牙３０．８％、南非５２．２％、美国３５．４％。亚洲地区耐药程度比欧美国家更为严重，ＰＲＯＴＥＫＴ研究显示韩国分离菌对阿奇霉素的耐药率为７６．５０Ａ，日本为７９．３％，中国大陆为８６．５％、香港地区为８２．９０Ａ、台湾地区更是高达９１．２％。对亚洲８个国家感染社区获得性肺炎成人的监测结果显示，肺炎链球菌对红霉素的耐药率为５６．１％［９］。我国分离的肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药情况更为严重。上海地区１９９６—１９９９年间不连续的监测资料表明肺炎链球菌对红霉素的耐药率为５０％【１０｜。杨永弘等ｎ¨对北京、上海、广州和西安等地上呼吸道感染儿童鼻咽部肺炎链球菌抗生素耐药监测（２０００～２００１年），对红霉素耐药率分别为８７．９％、８４％、７８％和９６．７％。２００２－－２００３年我国多中心调查显示肺炎链球菌７５％以上菌株对大环内酯类抗生素高水平耐药［１引。卫生部全国细菌耐药监测网（Ｍｏｈｎａｒｉｎ）２００６－－２００７年对临床１４岁以下感染患儿肺炎链球菌对红霉素的耐药率为９４．２％［Ｉ
３｜。
上述结果显示，虽然国内耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌的分布情况有所差别，但是可以看出我国临床分离肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药逐年上升，且多为高水平耐药。
万方数据
中国感染与化疗杂志２０１０年５月２０日第１０卷第３期ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｍａｙ．２０１０，Ｖ０１．１０，Ｎｏ．３
２３１
二、肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐
药机制
肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的机制主要为核糖体靶位改变、主动外排系统和核糖体蛋白
突变３种。
（一）ｅｒｍ基因介导的靶位点修饰ｅｒｍ基因编码的核糖体甲基化酶，可使位于肺炎链球菌核糖体
的５０Ｓ大亚基的２３ＳｒＲＮＡ的Ｖ区的Ａ２０５８位点
的腺嘌呤残基Ｎ－６位二甲基化，从而使大环内酯类抗生素与核糖体作用位点的亲和力显著下降而产生耐药。由于林可霉素（１ｉｎｃｏｓａｍｉｄｅ，Ｌ）、链阳菌素复合物（ｓｔｒｅｐｔｏｇｒａｍｉｎＢ，ＳＢ）、大环内酯类（ｍａｃｒｏｌｉ—ｄｅ，Ｍ）３类抗生素与细菌ｒＲＮＡ的结合位点存在较大的重叠区域且关键位点均为Ａ２０５８，因此ｅｒｍ基因可以引起林可霉素一大环内酯类一链阳菌素复合物联合耐药，成为ＭＬＳ。耐药表型［１４｜。ｅｒｍ基因介导的ＭＬＳＨ耐药表型分为结构型（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ，ｃＭＬＳ８）和诱导型（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ，ｉＭＬＳＨ）２种。结构型主要是由于翻译弱化系统的碱基发生改变，使ｅｒｒｎ基因的ＲＮＡ有活性，经翻译合成结构性甲基化的核糖体而产生耐药。对１４元环、１５元环、１６元环大环内酯类、林可霉素和链阳菌素Ｂ均耐药，属于高水平耐药（ＭＩＣ≥６４ｒａｇ／Ｌ）。诱导型ｅｒｍ基因的ｍＲＮＡ无活性，表现为低水平耐药。当被１４元环，１５元环大环内酯类诱导激活后，大环内酯类抗生素与上游的转录衰减基因结合，导致ｍＲＮＡ的二级结构发生改变，暴露出核糖体的结合位点，翻译ｅｒｍ甲基化酶，从而表现为对大环内酯类抗生素的耐药［１“。内在型和诱导型耐药与ｅｒｍ基因的种类无关，而是由甲基化酶结构基因上游的调节区序列决定的‘１引。
（二）主动外排机制
大环内酯类抗生素需要在
肺炎链球菌菌体内蓄积足够的浓度，才能结合足够的核糖体，达到抑制或杀灭细菌的作用。由ｒｅｅｆ基因及其编码的外排泵膜相关蛋白构成外排泵，可以将进入细胞内的大环内酯类抗生素泵出细胞外而产生耐药。因为只有１４环、１５元环大环内酯类抗生素可以激活外排泵，而１６元环大环内酯类、林可酰胺类、链阳菌素类抗生素则不能激活外排泵。这种机制介导产生Ｍ型耐药，属于低水平耐药（红霉素
ＭＩＣ在１～３２ｒａｇ／Ｌ）ｃ¨］。临床上可以通过增加大
环内酯类抗生素的剂量来克服耐药。ｒｅｅｆ基因主要
有ｍｅｆａ和ｍｅｆＥ２个亚型，两者在核酸水平约有
９０％相同序列，在蛋白质水平也具有８８％同源性。
万方数据
但是２个基因在定位、基因序列的相关结构等方面仍存在不少差异，而且有学者统计了ｍｅｆ基因的耐药水平，发现ｍｅｆａ介导的耐药水平明显高于
ｍｅｆＥ‘１引。
（三）２３ＳｒＲＮＡ和（或）核糖体蛋白突变
有些
临床耐药株既不含ｅｒｍ基因，也没有ｍｅｆ基因，主
要是由于２３ＳｒＲＮＡ突变或者编码核糖体蛋白Ｌ４、
Ｌ２２的基因突变。２３Ｓ
ｒＲＮＡ
１Ｉ区和Ｖ区以下任何
一个位点（７５２，２０５７，２０５８，２０５９，２０６２，２６０９和２６１１）发生突变，都会导致抗生素和核糖体结合能力下降，表现为ＭＬｓＢ耐药¨７。。核糖体蛋白Ｌ２２和Ｌ４结合于２３ＳｒＲＮＡ的工区，参与维持２３ＳｒＲＮＡ的立体构象。Ｌ４核糖体蛋白发生改变导致大环内酯类抗生素的结合位点远离该通道而失效有２种方式：①关键区域３个氨基酸的突变使多肽通道变窄，明显降低甚至完全阻碍大环内酯类抗生素的通过而导致耐药，通常为ＭＳ。耐药。②Ｌ４核糖体蛋白基因序列有１８个氨基酸插入，导致ＭＫＳａ耐药（Ｋｅｔｏｌｉｄｅｓ，酮内酯类抗生素）。反之，Ｌ２２核糖体蛋白通过点突变能扩大多肽通道，通过无效的方式结合大环内酯类抗生素而导致耐药【１引。
研究发现，不同的耐药机制导致的耐药表型不同，而且存在明显的地区差异。北美的耐药菌株主要以ｍｅｙａ基因介导的，而除德国的大部分欧洲国家耐药菌株ｅｒｍＢ基因检出率高达８０％以上。在中国香港、新加坡、泰国、马来西亚，以ｍｅｆＡ基因介导的主动外排机制最为常见，而在中国台湾、斯里兰卡、韩国、越南，由ｅｒｍＢ基因介导的核糖体靶位改变和（或）ｍｅｆＡ基因介导的主动外排机制是主要的耐药机制【１９。。我国温州地区的研究显示７４．４％耐药菌株只检测到ｅｒｍＢ基因，５．１％检测到ｍｅｆＡ基因，２０．５％同时检测到ｅｒｍＢ基因和ｍｅｆＡ基因［２
０｜。
烟台地区研究发现７５．６％耐药菌株检测到ｅｒｍＢ基因，２２．０％同时检测到ｅｒｍＢ和ｍｅｆＥ基因，２．４％只检测到ｍｅｆＥ基因［２１３。上海地区ｅｒｍＢ基因检出率高达８８．１％［２引，这些均表明ｅｒｍＢ基因介导的核糖体靶位改变是我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的主要机制。由核糖体突变导致耐药的肺炎链球菌约占临床耐药菌株的２％左右，在加拿大［２３］、欧洲、北美ｆ２４１等地均发现此类菌株。国内目前尚未见核糖体突变的报道。
三、肺炎链球菌对大环内酯类抗生素药物的耐药传播
在世界范围内，肺炎链球菌对大环内酯类抗生
２３２
中国感染与化疗杂志２０１０年５月２０日第１０卷第３期ＣｈｉｎＪＩｎｆｅｃｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，Ｍａｙ．２０１０，Ｖ０１．１０。Ｎｏ．３
素的耐药形势日益严峻，控制耐药性增加的重要措施就是控制耐药基因的传播。肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药性的主要传播方式有：①水平传播。耐药基因经转化、转导或接合转座子接合转移给敏感菌。耐药基因可来自耐药性肺炎链球菌或其他种属细菌，肺炎链球菌的耐药基因常由转座子携带。如Ｔｎ９１６—１５４５家族。Ｔｎｌ５４５的作用机制是通过Ｔｎｌ５４５携带红霉素耐药基因（ｅｒｍＢ）、四环素耐药基因（ｔｅｔＭ）、氯霉素耐药基因（Ｃａｔｐｃｌ９４）以及卡那霉素耐药基因（ａｐｈ３７一Ⅲ）等，通过切除整合机制，在无质粒带动下直接在同种或不同种的细菌间进行接合转移并整合到受体染色体或质粒的不同位点上，使抗生素的耐药得以传播［２引。Ｍｏｎｔａｎａｒｉ等１２６１发现在红霉素和四环素多重耐药的临床肺炎链球菌中，同时携带ｉｎｔＴｎ、ｔｅｔＭ和ｅｒｍＢ的菌株占ＭＩ。Ｓ。耐药表型菌株的８５％以上，说明耐药基因可以在菌株间传播而导致耐药。同时有报道显示７ｉ。②克隆传播。通过旅游、接触等途径，一些高耐药克隆株在不同国家和地区播散，形成世界范围内对大环内酯类抗生素耐药的传播。西班牙克隆株（血清型区的１９Ｆ、２３Ｆ菌株，同时对青霉素、红霉素、头孢菌ｓｅｑｕｅｎｃｅ
ｔｙｐｅ，ＭＬＳＴ）方法发
９｜。
四、临床意义
目前评价抗生素对病原体的疗效的方法常用体ｍｇ／Ｌ，而阿奇霉素ｍｇ／Ｌ为耐ｍｇ／Ｌ为敏感，而阿奇霉素或地红霉素对肺炎
ｍｇ／Ｌ为敏感。大部分大环内ａｂｏｖｅＭＩＣ，Ｔ＞ＭＩＣ）。
万方数据
为获得最理想的疗效，其血药浓度必须超过病原菌
ＭＩＣ的维持时间应为给药间隔时间的４０％～
５０％［１４３。但是新一代的大环内酯类抗生素如阿奇霉素，血清浓度较低，组织和体液中的浓度很高，因此ＡＵＣ／ＭＩＣ更适合用来评价其疗效。虽然大环内酯类抗生素耐药率很高，但是很多国家仍然把大环内酯类抗生素作为经验性治疗药物心８｜。有些研究也表明其仍然有良好的疗效。１９９７－－２００３年的研究表明克拉霉素治疗呼吸道感染有很好的疗效，临床治愈率高达８０％～９７％，细菌清除率达７１％～
９８％［２９｜。日本最近的研究也显示阿奇霉素对于耐
大环内酯类抗生素的肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎也有着很好的疗效Ｌ３引。但也有大环内酯类抗生素进行经验性治疗失败的报道ｒ３¨，影响临床疗效还有以下因素：患者的全身状况、年龄、基础状况以及优势耐药基因等。因此如何正确评价体外药敏试验与临床疗效的关系尚需进一步研究。
大环内酯类抗生素一直被广泛的应用于肺炎链球菌感染的经验治疗，但是随着肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药逐年增加，已经引起世界范围的广泛关注。各国均在密切监测其流行病学情况，深入研究其耐药机制。目前已知的大环内酯类抗生素的耐药机制包括核糖体甲基化作用、外排机制、ｒＲＮＡ和（或）核糖体蛋白突变等。由于不同的耐药机制导致的耐药表型不同，而且存在明显的地区差异，因此临床上应用大环内酯类抗生素治疗肺炎链步研究。虽然目前大环内酯类抗生素治疗肺炎链球菌感染仍可能取得良好疗效，但是控制危险因素、严１
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ｒｅｅｆ基因在肺炎链球菌中也是可以转移的『２２３Ｆ）对氯霉素、四环素耐药，且７５％菌株对大环内酯类抗生素耐药。在北美、欧洲、亚洲、拉丁美洲和南非均有发现［２引。ＡＮＳＯＲＰ调查显示我国台湾地素耐药。有５０株来自韩国、我国大陆和香港、越南、马来西亚属于血清型１９Ｆ或１９Ａ。通过多位点序列分型（ｍｕｈｉｌｏｅｕｓ
球菌导致的感染应参考当地的流行病学监测资料选择药物。大环内酯类抗生素的临床疗效与多种因素有关，体外药敏试验与临床疗效的关系还需要进一格掌握抗生素应用指征、选择高效价的抗生素（如克拉霉素）对于控制和预防耐药菌株的产生和传播非
常重要。
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外细菌药敏试验。判断标准通常以ＣＬＳＩ颁布的敏感、耐药折点为依据，以ＭＩＣ表示。目前ＣＬＳＩ的最新肺炎链球菌耐药及敏感标准是：红霉素或克拉霉素对肺炎链球菌的ＭＩＣ≥１或地红霉素对肺炎链球菌的ＭＩＣ≥２药。红霉素或克拉霉素对肺炎链球菌的ＭＩＣ≤
０．２５
ｒＬｒＬ链球菌的ＭＩＣ≤０。５酯类抗生素为时间依赖型抗生素，预测其细菌学疗效的参数为血药浓度超过ＭＩＣ的维持时间占给药间隔和时间的比值（ｔｉｍｅ
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ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
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ｉｎ
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收稿日期：２００９—１２－２５