1病例资料
患者，男，62岁，因“发热伴咳嗽、咳痰10天余”入院。入院10余天前无明显诱因出现畏寒、发热，体温最高达41℃，平均波动在38.5℃左右，伴有咳嗽、咳少量白痰，及乏力、纳差。既往无疾病史。患者曾于当地医院就诊，查血常规为：WBC 1.9*109/L，N 51%，HB 109g/L，PLT 23*109/L；肝功能检查为：ALT 119U/L，AST 218U/L，白蛋白31.8g/L；血C反应蛋白13.71mg/L；铁蛋白>1500ng/ml；肾功能、血沉、凝血功能、血抗核抗体、血结核抗体、免疫球蛋白等化验指标未见异常。胸部X片显示：未见明显异常。B超检查显示：脾肿大，脾内多发低回声占位；左侧锁骨上、双侧腋下、颈部及腹股沟可见多个淋巴结。骨髓常规检查显示：巨噬细胞增多，嗜血现象明显；偶见多核细胞增多，考虑为嗜血细胞综合征（感染相关）。当地医院给予哌拉西林他唑巴坦针、替考拉宁针抗感染及对症处理，患者发热等症状无明显缓解。
本院诊疗经过：入院后查血常规：WBC 1.9*10^9/L，N 62.3%，HB 125g/L，PLT 40*10^9/L；肝功能：ALT 151U/L，AST 275U/L，白蛋白26g/L；凝血功能：纤维蛋白原0.9g/L，APTT 51.6秒，凝血酶原时间13.0秒，D-二聚体 690ug/L；铁蛋白22683.3ng/ml。血脂：甘油三酯2.33mmol/L，总胆固醇1.68mmol/L。腹部增强CT：脾大伴脾内多发占位；肝门部、后腹膜及系膜内、右心膈角多发淋巴结，部分肿大；中腹部部分小肠肠壁增厚伴周围系膜模糊；综合考虑淋巴瘤可能性大。少量腹水。胆囊壁水肿；右肝小囊肿。外院骨髓片我院会诊结果：嗜血细胞综合征，见少量异常细胞，淋巴瘤待排。我院查骨髓常规：骨髓象见吞噬网状细胞嗜血现象，考虑嗜血细胞综合征，淋巴瘤不能排除。骨髓免疫分型：未见明显异常原始或异常幼稚淋巴细胞群。骨髓活检病理报告：骨髓造血组织增生伴异型T淋巴细胞浸润，CD3(+)，CD20(-)，CD45(LCA)(+)，MPO(-)。
患者住院期间反复高热，予哌拉西林、莫西沙星、美罗培南等药物抗感染，地塞米松针抗炎，输血浆、补充白蛋白等对症处理。患者于入院后第7天出现消化道出血，皮肤瘀斑，凝血功能恶化，第9天出现循环不稳定，并突发意识不清，呼吸困难，患者家属放弃进一步诊治后签字出院。出院诊断：1、发热待查：嗜血细胞综合征；淋巴瘤首先考虑 2、颅内出血？
2讨论及文献回顾
嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS），又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlpmphohistocytosis, HLH），是因多种因素导致的以单核巨噬细胞异常活化并吞噬大量自身血细胞为特征，引起严重的甚至是致命的过度炎症反应综合征[1]。临床表现及实验室特征包括：持续发热、肝脾肿大、淋巴结病、中枢神经系统症状、血细胞减少、凝血功能紊乱、肝功能异常、低纤维蛋白血症、高铁蛋白血症和高甘油三酯血症。HLH的组织学特征是可在骨髓、脾脏或肝脏中发现嗜血现象的存在[2]。
HLH分为原发和继发2种类型：原发性HLH中有50％患者有家族阳性史，称为FHLH，多为常染色体隐性遗传病，婴儿中发病率为1.2/10万，多数在2岁内发病[3]。继发性HLH常继发于感染性疾病、血液系统恶性肿瘤、自身免疫病、器官或造血干细胞移植后等，而部分继发性HLH并没有明确诱发原因[4] 。虽然继发性HLH较原发性更为常见，但是因为变化多端的生物临床特点和实验室数据异常，往往该病没有被认识到或者被误诊，因此有很高的死亡率。EB病毒感染是导致感染相关HLH最常见的原因，而淋巴瘤则是恶性肿瘤相关HLH最常见的原因。据报道，在日本，EB病毒阳性NK/T淋巴瘤相关HLH（LA-HLH）主要发生在年轻的成年人，而EB病毒阴性B细胞淋巴瘤相关HLH则主要见于40岁以上的成年人，成人HLH大多是继发性的，而其中最主要原因是LA-HLH，并且预后很差[5]。
目前HLH的诊断仍然沿用2004年国际组织细胞学协会制定的HLH／HPS诊断标准[1]：符合HLH／HPS分子学诊断或者符合以下8项标准中的5项①发热；②脾大；③全血细胞减少（至少两系减少）：血红蛋白10000μg/mL对HLH诊断有93%的特异性，而在自身免疫病、病毒感染、细菌感染等疾病中，铁蛋白平均水平在1000μg/mL左右[6]。另有学者指出[7]：Th1/Th2细胞因子模式（IFN-γ和IL-10的显著增高而IL-6正常或轻微升高）是有意义的生物学指标，对于HLH早期诊断有帮助，并能够将HLH与其他过度炎症反应疾病相区别，诸如脓毒血症、SIRS和MODS。在他们的研究中[7]，设定了如下HLH诊断指标：IFN-γ ≥100 pg/ml，IL-10 ≥60 pg/ml，同时IFN-γ表达水平高于 IL-6。此外，sCD163（巨噬细胞活化的标志物）与sCD25（产生于活化的T细胞及树突细胞）的联合检测可能对HLH的诊断和疾病的随访有帮助[8]。而Jordan MB等人[9]则根据导致HLH的免疫缺陷、该病引起的免疫激活反应及异常的免疫病理学将HLH的特点进行细化分类。
目前HLH的初始治疗包括免疫抑制治疗与促进细胞凋亡的化疗的结合。国际组织细胞学协会在HLH-2004中推荐的治疗为使用大剂量的地塞米松、依托泊苷、环孢素A，对于应用2周激素治疗未缓解的中枢神经系统受累的HLH患者，可联合鞘内注射氨甲喋呤（MTX）治疗[1]。所有原发的HLH患者均需要通过造血干细胞移植治疗才能治愈本病。风湿病相关的HLH（MAS）患者可仅接受激素治疗或者激素、环孢素A和/或IVIG的联合治疗。对于一些继发性的HPS患者，单一的激素治疗也是一种有效的治疗方法，但是如果患者对激素治疗无反应或疾病进展迅速，则需立即将治疗方案改为系统的化学治疗[10]。
本例患者在临床上出现发热、脾大、淋巴结肿大等症状，化验结果可见血二系减少、肝功能损害、凝血功能紊乱、低纤维蛋白原血症及高铁蛋白血症，并且骨髓检查可见嗜血现象。故诊断嗜血细胞综合征明确。根据患者的腹部CT检查、我院骨髓常规及活检病理报告均提示淋巴瘤可能。故考虑嗜血细胞综合征：淋巴瘤相关可能。嗜血细胞综合征引起的中枢神经系统脑病并不多见，包括癫痫、颅神经麻痹、假性脑膜炎、意识障碍及共济失调等[11]。本例患者在入院后出现凝血功能紊乱，消化道出血，后出现意识不清，因为家属放弃治疗，而未行头颅CT及脑脊液等检查，因此不能判断为颅内出血或HLH引起的中枢性脑病。
HLH在临床上虽不少见，但因疾病本身凶险，可并发感染性休克、多器官功能衰竭、颅内及内脏大出血而危及生命，死亡率较高。疾病的临床表现无特异性，容易误诊及漏诊。临床医生对该病需要高度警惕，早期识别，并及时给予治疗，可能会收到好的治疗效果[12]。
参考文献
[1]Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007. 48(2): 124-31.
[2]Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S. Hypercytokinemia in hemophagocytic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993. 15(1): 92-8.
[3]Allen M, De Fusco C, Legrand F, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: how late can the onset be. Haematologica. 2001. 86(5): 499-503.
[4]Freeman HR, Ramanan AV. Review of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Arch Dis Child. 2011. 96(7): 688-93.
[5]Janke G, Henter JI, Imashuku S. Clinical aspects and therapy of hemophagocytic lymphohistiocytosis. In: Weitzman S, Egler RM, eds. Histiocytic Disorders of Children and Adults. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2005:353-379.
[6]Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008. 50(6): 1227-35.
[7]Tang YM, Xu XJ. Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, earlydiagnosis/differential diagnosis, and treatment. Scientific World Journal. 2011. 11: 697-708.
[8]Bleesing J, Prada A, Siegel DM, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptoralpha-chain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemicjuvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2007. 56(3): 965-71.
[9]Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011. 118(15): 4041-52.
[10]Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011. 2011: 178-83.
[11]Horne A, Trottestam H, Arico M, et al. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children withhaemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2008. 140(3): 327-35.
[12]Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K. Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in asingle institution and a review of literature. Hematol Oncol. 2011. 29(2): 100-6.
作者简介：
王浩如，女，（1984.2-），汉族，天津，天津南开大学医学院，导师：解放军总医院消化科令狐恩强教授，内科学硕士（消化），现就职于浙江大学医学院附属第一医院，急诊科，住院医师
1病例资料
患者，男，62岁，因“发热伴咳嗽、咳痰10天余”入院。入院10余天前无明显诱因出现畏寒、发热，体温最高达41℃，平均波动在38.5℃左右，伴有咳嗽、咳少量白痰，及乏力、纳差。既往无疾病史。患者曾于当地医院就诊，查血常规为：WBC 1.9*109/L，N 51%，HB 109g/L，PLT 23*109/L；肝功能检查为：ALT 119U/L，AST 218U/L，白蛋白31.8g/L；血C反应蛋白13.71mg/L；铁蛋白>1500ng/ml；肾功能、血沉、凝血功能、血抗核抗体、血结核抗体、免疫球蛋白等化验指标未见异常。胸部X片显示：未见明显异常。B超检查显示：脾肿大，脾内多发低回声占位；左侧锁骨上、双侧腋下、颈部及腹股沟可见多个淋巴结。骨髓常规检查显示：巨噬细胞增多，嗜血现象明显；偶见多核细胞增多，考虑为嗜血细胞综合征（感染相关）。当地医院给予哌拉西林他唑巴坦针、替考拉宁针抗感染及对症处理，患者发热等症状无明显缓解。
本院诊疗经过：入院后查血常规：WBC 1.9*10^9/L，N 62.3%，HB 125g/L，PLT 40*10^9/L；肝功能：ALT 151U/L，AST 275U/L，白蛋白26g/L；凝血功能：纤维蛋白原0.9g/L，APTT 51.6秒，凝血酶原时间13.0秒，D-二聚体 690ug/L；铁蛋白22683.3ng/ml。血脂：甘油三酯2.33mmol/L，总胆固醇1.68mmol/L。腹部增强CT：脾大伴脾内多发占位；肝门部、后腹膜及系膜内、右心膈角多发淋巴结，部分肿大；中腹部部分小肠肠壁增厚伴周围系膜模糊；综合考虑淋巴瘤可能性大。少量腹水。胆囊壁水肿；右肝小囊肿。外院骨髓片我院会诊结果：嗜血细胞综合征，见少量异常细胞，淋巴瘤待排。我院查骨髓常规：骨髓象见吞噬网状细胞嗜血现象，考虑嗜血细胞综合征，淋巴瘤不能排除。骨髓免疫分型：未见明显异常原始或异常幼稚淋巴细胞群。骨髓活检病理报告：骨髓造血组织增生伴异型T淋巴细胞浸润，CD3(+)，CD20(-)，CD45(LCA)(+)，MPO(-)。
患者住院期间反复高热，予哌拉西林、莫西沙星、美罗培南等药物抗感染，地塞米松针抗炎，输血浆、补充白蛋白等对症处理。患者于入院后第7天出现消化道出血，皮肤瘀斑，凝血功能恶化，第9天出现循环不稳定，并突发意识不清，呼吸困难，患者家属放弃进一步诊治后签字出院。出院诊断：1、发热待查：嗜血细胞综合征；淋巴瘤首先考虑 2、颅内出血？
2讨论及文献回顾
嗜血细胞综合征（hemophagocytic syndrome, HPS），又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlpmphohistocytosis, HLH），是因多种因素导致的以单核巨噬细胞异常活化并吞噬大量自身血细胞为特征，引起严重的甚至是致命的过度炎症反应综合征[1]。临床表现及实验室特征包括：持续发热、肝脾肿大、淋巴结病、中枢神经系统症状、血细胞减少、凝血功能紊乱、肝功能异常、低纤维蛋白血症、高铁蛋白血症和高甘油三酯血症。HLH的组织学特征是可在骨髓、脾脏或肝脏中发现嗜血现象的存在[2]。
HLH分为原发和继发2种类型：原发性HLH中有50％患者有家族阳性史，称为FHLH，多为常染色体隐性遗传病，婴儿中发病率为1.2/10万，多数在2岁内发病[3]。继发性HLH常继发于感染性疾病、血液系统恶性肿瘤、自身免疫病、器官或造血干细胞移植后等，而部分继发性HLH并没有明确诱发原因[4] 。虽然继发性HLH较原发性更为常见，但是因为变化多端的生物临床特点和实验室数据异常，往往该病没有被认识到或者被误诊，因此有很高的死亡率。EB病毒感染是导致感染相关HLH最常见的原因，而淋巴瘤则是恶性肿瘤相关HLH最常见的原因。据报道，在日本，EB病毒阳性NK/T淋巴瘤相关HLH（LA-HLH）主要发生在年轻的成年人，而EB病毒阴性B细胞淋巴瘤相关HLH则主要见于40岁以上的成年人，成人HLH大多是继发性的，而其中最主要原因是LA-HLH，并且预后很差[5]。
目前HLH的诊断仍然沿用2004年国际组织细胞学协会制定的HLH／HPS诊断标准[1]：符合HLH／HPS分子学诊断或者符合以下8项标准中的5项①发热；②脾大；③全血细胞减少（至少两系减少）：血红蛋白10000μg/mL对HLH诊断有93%的特异性，而在自身免疫病、病毒感染、细菌感染等疾病中，铁蛋白平均水平在1000μg/mL左右[6]。另有学者指出[7]：Th1/Th2细胞因子模式（IFN-γ和IL-10的显著增高而IL-6正常或轻微升高）是有意义的生物学指标，对于HLH早期诊断有帮助，并能够将HLH与其他过度炎症反应疾病相区别，诸如脓毒血症、SIRS和MODS。在他们的研究中[7]，设定了如下HLH诊断指标：IFN-γ ≥100 pg/ml，IL-10 ≥60 pg/ml，同时IFN-γ表达水平高于 IL-6。此外，sCD163（巨噬细胞活化的标志物）与sCD25（产生于活化的T细胞及树突细胞）的联合检测可能对HLH的诊断和疾病的随访有帮助[8]。而Jordan MB等人[9]则根据导致HLH的免疫缺陷、该病引起的免疫激活反应及异常的免疫病理学将HLH的特点进行细化分类。
目前HLH的初始治疗包括免疫抑制治疗与促进细胞凋亡的化疗的结合。国际组织细胞学协会在HLH-2004中推荐的治疗为使用大剂量的地塞米松、依托泊苷、环孢素A，对于应用2周激素治疗未缓解的中枢神经系统受累的HLH患者，可联合鞘内注射氨甲喋呤（MTX）治疗[1]。所有原发的HLH患者均需要通过造血干细胞移植治疗才能治愈本病。风湿病相关的HLH（MAS）患者可仅接受激素治疗或者激素、环孢素A和/或IVIG的联合治疗。对于一些继发性的HPS患者，单一的激素治疗也是一种有效的治疗方法，但是如果患者对激素治疗无反应或疾病进展迅速，则需立即将治疗方案改为系统的化学治疗[10]。
本例患者在临床上出现发热、脾大、淋巴结肿大等症状，化验结果可见血二系减少、肝功能损害、凝血功能紊乱、低纤维蛋白原血症及高铁蛋白血症，并且骨髓检查可见嗜血现象。故诊断嗜血细胞综合征明确。根据患者的腹部CT检查、我院骨髓常规及活检病理报告均提示淋巴瘤可能。故考虑嗜血细胞综合征：淋巴瘤相关可能。嗜血细胞综合征引起的中枢神经系统脑病并不多见，包括癫痫、颅神经麻痹、假性脑膜炎、意识障碍及共济失调等[11]。本例患者在入院后出现凝血功能紊乱，消化道出血，后出现意识不清，因为家属放弃治疗，而未行头颅CT及脑脊液等检查，因此不能判断为颅内出血或HLH引起的中枢性脑病。
HLH在临床上虽不少见，但因疾病本身凶险，可并发感染性休克、多器官功能衰竭、颅内及内脏大出血而危及生命，死亡率较高。疾病的临床表现无特异性，容易误诊及漏诊。临床医生对该病需要高度警惕，早期识别，并及时给予治疗，可能会收到好的治疗效果[12]。
参考文献
[1]Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2007. 48(2): 124-31.
[2]Fujiwara F, Hibi S, Imashuku S. Hypercytokinemia in hemophagocytic syndrome. Am J Pediatr Hematol Oncol. 1993. 15(1): 92-8.
[3]Allen M, De Fusco C, Legrand F, et al. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis: how late can the onset be. Haematologica. 2001. 86(5): 499-503.
[4]Freeman HR, Ramanan AV. Review of haemophagocytic lymphohistiocytosis. Arch Dis Child. 2011. 96(7): 688-93.
[5]Janke G, Henter JI, Imashuku S. Clinical aspects and therapy of hemophagocytic lymphohistiocytosis. In: Weitzman S, Egler RM, eds. Histiocytic Disorders of Children and Adults. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2005:353-379.
[6]Allen CE, Yu X, Kozinetz CA, McClain KL. Highly elevated ferritin levels and the diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer. 2008. 50(6): 1227-35.
[7]Tang YM, Xu XJ. Advances in hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis, earlydiagnosis/differential diagnosis, and treatment. Scientific World Journal. 2011. 11: 697-708.
[8]Bleesing J, Prada A, Siegel DM, et al. The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptoralpha-chain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemicjuvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2007. 56(3): 965-71.
[9]Jordan MB, Allen CE, Weitzman S, Filipovich AH, McClain KL. How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood. 2011. 118(15): 4041-52.
[10]Weitzman S. Approach to hemophagocytic syndromes. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011. 2011: 178-83.
[11]Horne A, Trottestam H, Arico M, et al. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children withhaemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2008. 140(3): 327-35.
[12]Shabbir M, Lucas J, Lazarchick J, Shirai K. Secondary hemophagocytic syndrome in adults: a case series of 18 patients in asingle institution and a review of literature. Hematol Oncol. 2011. 29(2): 100-6.
作者简介：
王浩如，女，（1984.2-），汉族，天津，天津南开大学医学院，导师：解放军总医院消化科令狐恩强教授，内科学硕士（消化），现就职于浙江大学医学院附属第一医院，急诊科，住院医师