乳腺癌性激素受体与HER2

乳腺癌性激素受体与HER2

检测的意义及研究进展

乳腺癌是与性激素相关的肿瘤之一，性激素介导的信号途径在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。随着雌激素受体的发现与功能的阐明，人们对性激素受体在乳腺癌发生发展中分子机制有了深刻的认识，并为乳腺癌的内分泌治疗奠定了基础

性激素受体

• 性激素受体属于甾体激素受体, 是核受体超家族的成员

• 雌激素受体（ER---ER α, ERβ）

• 孕激素受体（PR---PRA, PRB)

• 雄激素受体 ( AR)

雌激素受体

ER 有α和β两种亚型, 由两个不同的基因编码组成, ER α和ER β的结构、功能存在差异, 在乳腺癌的发生发展中发挥着不同作用

雌激素受体的组织分布

• ER α：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势

• ER β：睾丸、前列腺、卵巢等占优势

雌激素受体的组织分布

• ER α：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势

• ER β：睾丸、前列腺、卵巢等占优势

ER α在乳腺组织中的表达

• 正常乳腺组织大约有7％～10％的上皮细胞表达ER α

• ER α的表达随月经周期波动，表达水平随着年龄的增加而逐渐增加

• 从正常乳腺组织到普通性增生、不典型增生至原位癌的演进过程中ER α的表达水平逐渐

增加

ER β在乳腺组织中的表达

• 正常乳腺组织中大约有80％～85％的上皮细胞表达ER β

• ER β表达水平不随月经周期变化

• 从正常乳腺组织到非典型增生、导管原位癌至浸润癌发展过程ER β表达逐渐降低

• ER β抑制细胞的分裂增殖，对正常乳腺组织有保护作用

正常乳腺上皮

• 雌激素

ER α---旁分泌---导管上皮增生

ER α ---PR---细胞分化

乳腺癌

雄激素---芳香化酶--雌激素—ER α-c-Myc, cyclinD1---细胞过渡生长

ER α--：不产生“细胞分化”„„

ER α表达在乳腺癌中的临床意义

（1）乳腺癌内分泌治疗敏感性的预测指标病例 有效率

• 非选择性 30%

• ER+/PR+ 50%~75%;

• ER+/PR- 28%

• ER-/PR+ 46%

• ER-/PR-

• ER 水平愈高, 内分泌治疗效果越明显

ER α在乳腺癌中表达的临床意义

（2）预测乳腺癌患者预后

时间依赖性参数，短期随访与患者预后有关，长期随访其相关性逐渐降低，直至消失 ( 3 )肿瘤转移特性

ER α+ 转移部位多在骨骼、皮肤或软组织

ER α- 肺、肝和脑等内脏器官转移多见

ER β表达在乳腺癌中的临床意义

• ER β表达丧失是乳腺上皮细胞癌变的重要标志之一

• ER β表达与乳腺癌三苯氧胺耐药相关

• 是否能作为一个预后指标尚不清楚

PR 表达与乳腺癌

• PR 是独立的预后指标

• ER+/PR –的乳腺癌过度表达 HER2

• PTEN 表达丧失与PR-有关

• ER+/PR-乳腺癌对选择性雌激素受体调节剂治疗反应差，但对芳香化酶抑制剂的治疗较敏

感。因此，PR 可以作为临床上内分泌治疗选择的预测因子, 对ER(+)/PR(-)乳腺癌应采用芳香化酶抑制剂，或同时采用抑制生长因子受体的治疗方案

PR 丧失表达的分子机制

• 1. ER无功能

• 2. 血循环中雌激素水平降低

• 3. PR启动子甲基化

• 4. PR等位基因缺失

• 5. 生长因子通过(PI3K)/Akt/mTOR信号传导通路下调 PR 的表达 （HER2

性激素受体的检测方法

• 生化法

• 亲和组化法

• 免疫组化法

• 流式细胞仪技术

乳腺癌ER 、PR 免疫组化染色结果判定标准

阳性细胞百分比（%） 级别判定

0 阴性

1-9 弱阳性

10-100 阳性

激素受体检测的标准化

• 标本处理

• 抗原修复

• 设立对照

• 商品化试剂

• 严格操作规程---自动染色机

ER 阳性乳腺癌生物学行为不同

乳腺癌分子病理学亚型

• 1. 腔型A---luminal A (ER+）

• 2. 腔型B,C---luminal B，C (ER+)

• 3. HER2过表达型---HER2 overexpressing

• 4. 正常乳腺样型---normal breast-like

• 5. 基底细胞样型---basal-like

乳腺癌分子病理学亚型

• ER 阳性乳腺癌至少分为两型：

• 腔型A ： 预后好

• 腔型B,C ： 预后差

• 基底细胞样型：占乳腺浸润性癌15%，

• BRCA1 携带者，ER(-),PR(-),HER2(-） ”triple negative”，预后差

HER-2概况

• HER-2: 又名C-erbB-2, Her-2/neu

• 人HER-2基因定位于17号染色体长臂2区1带（17q21）

• HER-2属于EGFR 家族成员

• 原癌基因, 具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体---表皮生长因子受体

• 25~30%的乳腺癌HER-2基因的扩增/过度表达

何谓HER2扩增和过度表达

乳腺癌HER-2扩增/过度表达的临床意义

HER-2是目前公认的乳腺癌重要的预后/预测因子

HER-2的过度表达与患者无病生存期和总生存期短相关,

HER-2是肿瘤复发和总生存期的独立预后因素

HER2阳性状态的患者无病生存期缩短

HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上

转移性乳腺癌患者的中位生存期

HER2 阳性 8-10个月

HER2 阴性 17-22个月

2) HER2状态可以预示肿瘤对常规治疗的反应

• 内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 (PR-)

• CMF 方案 HER2阳性患者相对耐药

• 蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感(A,E)

• 紫杉类药物 相对敏感

(3)针对HER-2的特异性靶点的治疗

赫赛汀是目前唯一针对HER2受体的人源化单克隆抗体，为HER2阳性的病人提供了靶向性治疗.

赫赛汀靶向HER2的人源化单抗

具有高度亲和性、特异性

用于治疗HER2阳性乳腺癌

生存率提高达45%

疗效改善

生活质量提高

HER2状态是选择赫赛汀的重要指标

作用机制：

1 抑制与细胞生长有关的信号传递

2 导致ADCC(抗体依赖的细胞媒介而产生的细胞毒素的免疫反应)

3 抑制VEGF 释放及肿瘤血管形成

4 增强乳腺癌细胞对化疗的敏感性, 诱导某些肿瘤细胞凋亡

检测乳腺癌中HER-2是否扩增及过度表达具有十分重要的意义!!!

免疫组化法

Immunohistochemistry

(IHC)

免疫组织化学法原理Immunohistochemistry (IHC

一抗结合于Her-2受体 二抗结合并激活底物反应显色

结果判读

判读结果时要注意以下几点：

• 1. 计数胞膜完全着色的细胞比例及着色强度

• 2. 胞浆着色忽略不计

• 3. 评定浸润癌着色情况

• 4. 正常上皮细胞不应着色，如果着色则检测作废

乳腺癌性激素受体与HER2

乳腺癌性激素受体与HER2

检测的意义及研究进展

乳腺癌是与性激素相关的肿瘤之一，性激素介导的信号途径在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。随着雌激素受体的发现与功能的阐明，人们对性激素受体在乳腺癌发生发展中分子机制有了深刻的认识，并为乳腺癌的内分泌治疗奠定了基础

性激素受体

• 性激素受体属于甾体激素受体, 是核受体超家族的成员

• 雌激素受体（ER---ER α, ERβ）

• 孕激素受体（PR---PRA, PRB)

• 雄激素受体 ( AR)

雌激素受体

ER 有α和β两种亚型, 由两个不同的基因编码组成, ER α和ER β的结构、功能存在差异, 在乳腺癌的发生发展中发挥着不同作用

雌激素受体的组织分布

• ER α：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势

• ER β：睾丸、前列腺、卵巢等占优势

雌激素受体的组织分布

• ER α：子宫、乳腺和肝脏组织中占优势

• ER β：睾丸、前列腺、卵巢等占优势

ER α在乳腺组织中的表达

• 正常乳腺组织大约有7％～10％的上皮细胞表达ER α

• ER α的表达随月经周期波动，表达水平随着年龄的增加而逐渐增加

• 从正常乳腺组织到普通性增生、不典型增生至原位癌的演进过程中ER α的表达水平逐渐

增加

ER β在乳腺组织中的表达

• 正常乳腺组织中大约有80％～85％的上皮细胞表达ER β

• ER β表达水平不随月经周期变化

• 从正常乳腺组织到非典型增生、导管原位癌至浸润癌发展过程ER β表达逐渐降低

• ER β抑制细胞的分裂增殖，对正常乳腺组织有保护作用

正常乳腺上皮

• 雌激素

ER α---旁分泌---导管上皮增生

ER α ---PR---细胞分化

乳腺癌

雄激素---芳香化酶--雌激素—ER α-c-Myc, cyclinD1---细胞过渡生长

ER α--：不产生“细胞分化”„„

ER α表达在乳腺癌中的临床意义

（1）乳腺癌内分泌治疗敏感性的预测指标病例 有效率

• 非选择性 30%

• ER+/PR+ 50%~75%;

• ER+/PR- 28%

• ER-/PR+ 46%

• ER-/PR-

• ER 水平愈高, 内分泌治疗效果越明显

ER α在乳腺癌中表达的临床意义

（2）预测乳腺癌患者预后

时间依赖性参数，短期随访与患者预后有关，长期随访其相关性逐渐降低，直至消失 ( 3 )肿瘤转移特性

ER α+ 转移部位多在骨骼、皮肤或软组织

ER α- 肺、肝和脑等内脏器官转移多见

ER β表达在乳腺癌中的临床意义

• ER β表达丧失是乳腺上皮细胞癌变的重要标志之一

• ER β表达与乳腺癌三苯氧胺耐药相关

• 是否能作为一个预后指标尚不清楚

PR 表达与乳腺癌

• PR 是独立的预后指标

• ER+/PR –的乳腺癌过度表达 HER2

• PTEN 表达丧失与PR-有关

• ER+/PR-乳腺癌对选择性雌激素受体调节剂治疗反应差，但对芳香化酶抑制剂的治疗较敏

感。因此，PR 可以作为临床上内分泌治疗选择的预测因子, 对ER(+)/PR(-)乳腺癌应采用芳香化酶抑制剂，或同时采用抑制生长因子受体的治疗方案

PR 丧失表达的分子机制

• 1. ER无功能

• 2. 血循环中雌激素水平降低

• 3. PR启动子甲基化

• 4. PR等位基因缺失

• 5. 生长因子通过(PI3K)/Akt/mTOR信号传导通路下调 PR 的表达 （HER2

性激素受体的检测方法

• 生化法

• 亲和组化法

• 免疫组化法

• 流式细胞仪技术

乳腺癌ER 、PR 免疫组化染色结果判定标准

阳性细胞百分比（%） 级别判定

0 阴性

1-9 弱阳性

10-100 阳性

激素受体检测的标准化

• 标本处理

• 抗原修复

• 设立对照

• 商品化试剂

• 严格操作规程---自动染色机

ER 阳性乳腺癌生物学行为不同

乳腺癌分子病理学亚型

• 1. 腔型A---luminal A (ER+）

• 2. 腔型B,C---luminal B，C (ER+)

• 3. HER2过表达型---HER2 overexpressing

• 4. 正常乳腺样型---normal breast-like

• 5. 基底细胞样型---basal-like

乳腺癌分子病理学亚型

• ER 阳性乳腺癌至少分为两型：

• 腔型A ： 预后好

• 腔型B,C ： 预后差

• 基底细胞样型：占乳腺浸润性癌15%，

• BRCA1 携带者，ER(-),PR(-),HER2(-） ”triple negative”，预后差

HER-2概况

• HER-2: 又名C-erbB-2, Her-2/neu

• 人HER-2基因定位于17号染色体长臂2区1带（17q21）

• HER-2属于EGFR 家族成员

• 原癌基因, 具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体---表皮生长因子受体

• 25~30%的乳腺癌HER-2基因的扩增/过度表达

何谓HER2扩增和过度表达

乳腺癌HER-2扩增/过度表达的临床意义

HER-2是目前公认的乳腺癌重要的预后/预测因子

HER-2的过度表达与患者无病生存期和总生存期短相关,

HER-2是肿瘤复发和总生存期的独立预后因素

HER2阳性状态的患者无病生存期缩短

HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上

转移性乳腺癌患者的中位生存期

HER2 阳性 8-10个月

HER2 阴性 17-22个月

2) HER2状态可以预示肿瘤对常规治疗的反应

• 内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 (PR-)

• CMF 方案 HER2阳性患者相对耐药

• 蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感(A,E)

• 紫杉类药物 相对敏感

(3)针对HER-2的特异性靶点的治疗

赫赛汀是目前唯一针对HER2受体的人源化单克隆抗体，为HER2阳性的病人提供了靶向性治疗.

赫赛汀靶向HER2的人源化单抗

具有高度亲和性、特异性

用于治疗HER2阳性乳腺癌

生存率提高达45%

疗效改善

生活质量提高

HER2状态是选择赫赛汀的重要指标

作用机制：

1 抑制与细胞生长有关的信号传递

2 导致ADCC(抗体依赖的细胞媒介而产生的细胞毒素的免疫反应)

3 抑制VEGF 释放及肿瘤血管形成

4 增强乳腺癌细胞对化疗的敏感性, 诱导某些肿瘤细胞凋亡

检测乳腺癌中HER-2是否扩增及过度表达具有十分重要的意义!!!

免疫组化法

Immunohistochemistry

(IHC)

免疫组织化学法原理Immunohistochemistry (IHC

一抗结合于Her-2受体 二抗结合并激活底物反应显色

结果判读

判读结果时要注意以下几点：

• 1. 计数胞膜完全着色的细胞比例及着色强度

• 2. 胞浆着色忽略不计

• 3. 评定浸润癌着色情况

• 4. 正常上皮细胞不应着色，如果着色则检测作废

乳腺癌性激素受体与HER2