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谷胱甘肽一Ｓ一转移酶在胃癌领域的研究进展
马艳春，赵亚刚
【关键词】谷胱甘肽一ｓ．转移酶；胃癌；Ｈｐ感染【中图分类号】Ｒ７３５．２
【文献标识码】Ａ
谷胱甘肽一§转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ
Ｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，
ＧＳＴ）是一种多功能的Ⅱ相代谢酶家族，也是一个同源二聚体酶的超基因家族，普遍存在于各种生物体内。在哺
乳动物各组织中均含有不同种类的Ｇ‘汀，其含量和活性
亦不相同。Ｑ汀可分为膜结合微粒体家族和胞质家族
两大类。哺乳动物Ｇ：盯至少具有８类同工酶：ａ８肌ｅ【叩
和内质网膜结合微粒体型，而在人睽汀家族中发现５
种胞浆型同工酶。同工酶Ｑ触℃，主要组织分布分别为
“肝、肾、小肠”，“肝、心脏、肌肉”，“红细胞、胃肠道”，“胎盘、肺”，“肝、外周血”，基因分别位于６ｐ１２、ｌｐｌ３．３、２２ｑ１１．２、１ｌｑｌ３、１４ｑ２４。３，基因位点分别为ＧＳＴＡｌ、Ａ２，ＧＳＴＭｌ—５，ＧＳｌｖｒｌ、Ｔ２，ＧＳＴＰｌ，Ｇ刚眩。由此可见不同的基因表型是由编码基因多态性决定的。目前国内外学者针对ＧＳＴ同工酶和编码基因做了多方研究发现，其同工酶和编码基因的多态性与消化、呼吸、生殖、血液等多系统、多脏器的肿瘤密切相关，本文就ＧＳＴ同工酶和编码基因在胃癌领域方面的研究进展作一综述。
１ＧＳＴ酶家族的多态性
１．１
ＧＳＴ
ＧＳＴ是一种由相同或不同亚基构成的球状二聚体蛋白，每个亚基相对分子质量介于２３０００～２９
０００，
由２００～２４０个氨基酸组成，其晶体结构显示，每个亚基的多肽链形成２个结构域：Ｎ一末端氨基酸结构域，由８（）个氨基酸排列形成Ｂ＿折叠和３股ｔｌ－螺旋，与谷胱甘肽过氧化物酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＳＨ）活性结合位点（Ｇ点）结合，形成一个相对保守的酪氨酸残基（Ｔｒｙ），该Ｔｒｙ－５的－ＯＨ与ＧＳＨ的硫醇化阴离子结合形成氢键来稳定，从而在催化反应中起重要作用。ＧＳＴａ、肚、７ｒ的晶体结构与上大致相同，三者的晶体结构具有相似性。其余氨基酸以５～６股ａ．螺旋构成Ｇ
【作者单位】５１００１（Ｉ广东广州，广州军区广州总医院消化内科（马艳春、赵亚刚）
【通讯作者】赵亚刚，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｇ＠ｐｕｂ．ｇｕａｎｇｚｈｏｕ．ｇｄ．ｃｎ
万方数据
１．２
ＧＳＴ一７【
在ＧＳＴ家族中ＧＳＴ－７ｃ占９０％以上，主要分布在型ＧＳＴ（ＧＳＴ－丌）和大鼠胎盘型ＧＳＴ（ＧＳＴ—Ｐ）。１９７９Ｓ转移酶。１９９１年Ｒｅｉｎｅｍｅｒ等首先从猪肺中获得ｋｂ，与其他ＧＳＴＨ位点和Ｌｕｉｓａ等发现的第３个底物结合位点［１］，其氨基酸序列尚未确定。
１．３
ＧＳＴ的生物学特性
催化ＧＳＨ的巯基与各种亲电分子（化学致癌物
和烷化剂）和巯水性分子结合，产生一种硫醚连接的谷胱甘肽结合物，使其更具极性和更易溶于水，经胆汁和尿液排出体外。通过非酶结合的方式将机体内各种潜在毒性化学物质及致癌剂及亲脂性化合物等从体内排出，从而达到清除毒性物质、致癌物质，达到解毒和保护ＤＮＡ遗传物质稳定性的目的。当ＧＳＴ表达增强或活性增强，ＧＳＴ通过抑制ｃ－ｊｕｎ氨基末端激酶（叫ｕｎ
Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ１，ＪＮＫｌ）和细胞凋亡信号调节激酶
（ａｐｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ
１，ＡＳＫｌ）来调节
ｐｒｏ－
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）通路，该通路通过蛋白质和蛋白
ＧｓＴ基因家族的多；鑫性
在ＧＳＴ诸多基因位点中，ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴＴｌ
末端氨基酸结构域，是亲电物质结合位点（Ｈ位点）。
胎盘、泌尿系统、消化系统上皮，丌的基因包括人胎盘年Ｍａｒｎｅｒｖｉｋ等首次从胎盘组织中分离出一种酶，并命名为谷胱甘肽一孓转移酶一７ｃ，又称为胎盘型谷胱甘肽一ＧＳＴ一７ｒ的晶体结构，随后确定了人胎盘ＧＳＴ一７ｃ的晶体结构。ＧＳＴ一兀是由２个多肽亚基折叠而成的一种酸性蛋白，相对分子量为８０×１０３，每个亚基由２０９个氨基酸构成，编码基因位于第１１号染色体上（１１ｑ１３），包含７个外显子和６个内含子，全长２．８不同的是，ＧＳＴ－７ｃ至少有３个底物结合点，即Ｇ位点、促细胞分裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｔｅｉｎ
质的相互作用参与细胞生存和死亡的信号传导，从而使ＪＮＫｌ和ＡＳＫｌ等诱导细胞凋亡的通路被抑制，细胞化疗药物潴留量明显减少，产生耐药性［２］。
２
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ＧＳＴＰｌ具有人群多态性。ＧＳＴ超基因家族具有保护细胞免受亲电子细胞毒物质的作用，这提示基因纯合缺失导致的解毒功能的损伤，往往增加了个体对疾病的易感性，尤其是肿瘤的发生。Ｋｉｍ等［３］通过免疫组化法，原位杂交法、Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹法、聚合酶链反应对１０８１个病理黏膜和正常黏膜组织的ＧＳＴＰｌ表达的研究发现，ＧＳＴＰｌ表达缺失与ＥＶＢ胃癌发生密切相关。
３
Ｈｐ感染和胃癌
１９８２年澳大利亚学者Ｗａｒｒｅｎ和Ｍａｒｓｈａｌｌ从人
胃黏膜中培养出幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉ，
Ｈｐ）并断定其与胃十二指肠疾病相关以来，此后２０多
年研究人员从流行病学、基础到临床方面对其进行了大量的研究，并取得丰硕的成果。公认Ｈｐ是慢性胃炎、消化性溃疡的重要致病因素，与胃黏膜相关性淋巴组织瘤（ＭＡＬＴ）和胃腺癌的发生密切相关［４｛］。流行病学显示Ｈｐ感染与胃癌的发生存在显著相关，Ｈｐ感染后胃癌发生率增加４－－－９倍，关于Ｈｐ与胃癌的Ｍｅ—ｔａ分析结果显示Ｈｐ与胃癌关系ＯＲ值一般在２～４之间。世界卫生组织国际癌症研究机构（ＩＡＲＣ）于１９９４年基于大量的流行资料将Ｈｐ列为胃癌的第一致癌因素。
Ｈｐ确切致病机制尚不明确，流行病学及组织病理学表明，慢性胃炎一黏膜萎缩一肠上皮化生一异型增生一胃癌，是多因素共同作用的结果。肿瘤的发生是由于基因表达异常，细胞内蛋白质合成紊乱，从而造成细胞的生长、分化和调节失控所致。
４
ｕｐ感染与ＧＳＴ表达
在Ｈｐ致癌机制的过程中，Ｈｐ感染时胃黏膜上皮
氧自由基明显增多，而氧自由基又与细胞的生长、分化、增值、转化等密切相关，故可推测氧自由基直接参与介导了Ｈｐ所致的胃黏膜上皮细胞恶变的发生和发展。在肿瘤癌变之前细胞形态和结构并未发生明显变化，但细胞的功能和代谢酶却出现异常，研究发现ＧＳＴ的保护作用表现为通过酶蛋白自身的氧化清除活性氧和自由基。近些年来，ＧＳＴ正在成为一种新型肿瘤标志物，并且其与Ｈｐ和胃癌的关系受到各国学者的关注。
目前对Ｈｐ与ＧＳＴ的关系研究尚少，国内外学者的共识是：慢性胃炎到胃癌的发生的不同阶段以ＧＳＴ所代表的人体解毒系统与Ｈｐ感染关系密切。Ｈｐ感染影响胃黏膜ＧＳＴ的表达，削弱其对胃黏膜损伤的保
万方数据
护作用，促进胃内致癌物质的形成和致突变作用，但其在胃黏膜中的表达是上调、下调或不表达，国内外学者意见不一致，并且其具体的致病机制尚不明确。
有研究表明Ｈｐ感染拮抗ＧＳＴ的表达，其机制可能是由于Ｈｐ感染导致ＧＳＴ基因缺失或其中某种致病因素抑制ＧＳＴ的活性部位的激活有关，从而削弱了ＧＳＴ的保护作用，有利于各种致毒物质对胃黏膜屏障的破坏。Ｖｅｒｈｕｌｓｔ等两］检测ＧＳＴ在Ｈｐ（一）无溃疡性消化不良、Ｈｐ（＋）感染根治后、Ｈｐ（＋）三组胃黏膜标本中的表达情况，提示ＧＳＴ在Ｈｐ（＋）组中的表达显著低于其他两组。Ｋｉｍ等［７］通过对２１１例胃腺癌病人的胃癌组织和癌旁组织同１１３例正常人胃组织ＧＳＴ活性的研究发现，Ｈｐ感染在胃癌组织、癌旁组织、正常组织的发生率分别为４５％、６９％、４４％，在Ｈｐ感染组织中，ＧＳＴ表达较Ｈｐ（一）组织明显降低，表明ＧＳＴ活性降低可能由于Ｈｐ感染有关。国内学者高
会斌的研究也得出同样的结论８｜。
然而有的学者发现Ｈｐ阳性组在肠上皮化生一不典型增生一胃癌发生过程中，ＧＳＴ的表达呈由高到低的动态变化且明显高于Ｈｐ阴性组，究其原因可能是因为肠化黏膜分泌的酸性黏液易于Ｈｐ的粘着，Ｈｐ粘着时间越长，对胃黏膜的损害程度越严重，同时其产生的氧自由基。会刺激ＧＳＴ的大量产生，来清除这些氧自由基，从而保护胃黏膜的完整性，而ＧＳＴ在不同胃黏膜组织中由高到低的表达，可以理解为ＧＳＴ的保护功能由部分丧失到完全丧失，无法抵抗Ｈｐ的致毒作
用所致‘州］。
ＧＳＴ的遗传多态性使其在不同人群中的表达不一致。Ｉｚｚｏｔｔｉ等［１１１在胃黏膜中诱导氧化ＤＮＡ损伤，Ｈｐ和宿主基因多态性的相互关系方面的研究中，通过培养和聚合酶链反应检测１１９名消化不良患者的胃黏膜组织发现，Ｈｐ携带者ＧＳＴＭｌ在胃黏膜的表达没有显著升高，从而解释了细菌和宿主基因多态性的相互作用可能使得胃癌只发生在在Ｈｐ感染的部分人群。
５
ＧＳＴ表达与胃癌
Ｈｐ启动自由基反应链，产生大量活性氧物质进
一步加重胃黏膜屏障的破坏，引起细胞膜及胞内大分子物质的过氧化损伤。同时Ｈｐ激活胃上皮细胞及固有膜炎症细胞，导致炎症介质释放，使细胞增值动力加速，遗传物质的稳定性降低，所以氧化应激和ＤＮＡ破坏是胃癌发病中的重要机理。ＧＳＴ作为自身保护酶，能减少氧化应激，清除氧自由基，稳定遗传物质，其在
堡卣围堕匿堂盘查型业生！旦；！旦笙丝鲞筮！塑丛女丛鲤』墨ｇｂｉ翌！进！：丝：堕竖！！垒！ｇ！盟垫！垫！Ｑ・３２７・
生物体内的正常表达是胃癌发生的保护因子。Ｒｕｚｚｏ等¨２一通过对１２６例Ｈｐ（一）转移胃癌患者和１４４例来自意大利胃癌高发区Ｍａｒｃｈｅ市Ｈｐ（一）对照样本的研究发现，ＧＳＴＰｌ、ＧＳＴＴｌ可能与降低转移型胃癌风险相关。
由于ＧＳＴ酶和基因家族的多态性，其在胃癌发生、发展中的致病机理尚不明确。目前，在ＧＳＴ基础与临床的研究过程中通过免疫组化和生化检测发现，ＧＳＴ在多种人类肿瘤细胞系、肿瘤细胞及癌前病变细胞中表达异常，相对与正常组织在胃癌中表达上调。印度学者Ｔｒｉｐａｔｈｉ等［１３］收集７６例胃肿瘤、６７例非溃疡性消化不良、４４例消化性溃疡的病例和１（）（）例健康对照组，对其ＧＳＴＴｌ、ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴＰｌ作为致癌一解毒酶的基因分型在胃肿瘤中的作用进行研究，ＧＳＴＴｌ、ＧＳＴＭｌ采用聚合酶链反应（ＰＣＲ），ＧＳＴＰｌ采用限制性酶切片段长度多态性（ＰＣＲ—ＲＦＩ，Ｐ）技术，结果发现ＧＳＴＴｌ
Ｘ
０基因型在胃肿瘤患者［３０／７６
（４０％）］的比例比消化性溃疡［５／４４（１１％）］；Ｐ＝
０．００１，ＯＲ＝５；９５
ｏＡＣＩ＝１—４）和健康对照组Ｅ２３／ｌＯＯ
（２３％）；Ｐ＝０．０２，ＯＲ＝２；９５％ＣＩ＝１—４Ｉ要高。Ｓａａ—
ｄａｔＬｌ４ｊ运用Ｍｅｔａ分析再次证实了ＧＳＴＭｌＸ
０和
ＧＳＴＴｌ×０表达上调是胃癌的危险因子。
在胃癌的发生机制中，肿瘤相关基因肩动区的异常甲基化与胃癌关系密切［１５｜。ＧＳＴＰＩ启动区ＣｐＧ岛的超甲基化是ＧＳＴ基因失活的重要因素，从而使ＧＳＴ的解毒功能减弱，促使胃癌的发生和发展。Ｈｏｎｇ等。１６］通过分析细胞修复基因（ＧＳＴＰｌ）的甲基化水平及胃癌特异甲基化ＤＮＡ片段（ＭＩＮｌ２５）发现，在胃癌组（行＝１００）ＧＳＴＰｌ超甲基化水平相对与健康对照组（咒＝２３８）显著升高（Ｐ＜０．０００１），Ｋｉｍ等山］在对早期胃癌ＧＳＴＰｌ启动区甲基化的研究中也发现存在超甲基化现象。
研究发现。ＧＳＴ过度表达与多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）机制有关，多药耐药是指肿瘤细胞对某一种化疗药物产生耐药性后，对其他化学结构及机理不同的化疗药物也产生交叉耐药性Ｊ８］。化疗在胃癌的综合治疗中占重要地位，多药耐药严重影响肿瘤病人的化疗效果和生存质量，甚至导致化疗失败。ＧＳＴ的表达与胃癌的组织学类型有关，在低、中、高分化腺癌中，ＧＳＴ的表达呈梯度上调，并且ＧＳＴ的高表达与胃癌淋巴结转移有关，说明高中分化腺癌比低分化腺癌，有淋巴结转移比没有淋巴结转移更易产生耐药性，与Ｉ临床低分化腺癌、无淋巴结转移的腺癌化疗效果较好相吻合。在Ｓｈｉ等－¨ｊ对６９例胃腺癌患者的组
万方数据
织切片进行免疫组化分析证实了这一结论。然而，部分学者的观点相反，ＧＳＴ在转移型胃癌中的表达比原发型胃癌要低口”ｊ。通过对原发胃癌和转移胃癌蛋白表达的研究发现，肿瘤的组织类型、有无淋巴结转移是影响胃癌患者预后的重要因素，由于ＧＳＴ能反应肿瘤的这些生物学特性，所以ＧＳＴ可以作为判断胃癌预后和肿瘤对化疗药物敏感性的重要指标，从而指导临床制定个性化的化疗方案，提高化疗效果。６问题与展望
人类肿瘤的发生、发展是多种因素共同作用的结果，包括环境、饮食、遗传、炎症介质的释放、原癌基因的激活、抑癌基因的失活、酶学的变化等。目前对ＧＳＴ家族的研究还处于初步阶段，由于ＧＳＴ家族的遗传多态性和复杂性，其在肿瘤领域的研究还存在争议，具体的作用机理尚不明确。通过对ＧＳＴ基因家族与肿瘤易感性、特异性的深入研究，可以为肿瘤的治疗提供多角度、多层次的全新思路。
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（上接第３２７页）
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ＣａｎｅｅｒＳｃｉ，２００６．９７（６）：５０５—５０９
５收稿）
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Ｋ，ＧａｌｉｃｋｉＭ，ｅｔａ１．Ｐｒｏｍｏｔｅｒｍｅｔｈｙｌ—
万方数据
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・３２５・
谷胱甘肽一Ｓ一转移酶在胃癌领域的研究进展
马艳春，赵亚刚
【关键词】谷胱甘肽一ｓ．转移酶；胃癌；Ｈｐ感染【中图分类号】Ｒ７３５．２
【文献标识码】Ａ
谷胱甘肽一§转移酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ
Ｓ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ，
ＧＳＴ）是一种多功能的Ⅱ相代谢酶家族，也是一个同源二聚体酶的超基因家族，普遍存在于各种生物体内。在哺
乳动物各组织中均含有不同种类的Ｇ‘汀，其含量和活性
亦不相同。Ｑ汀可分为膜结合微粒体家族和胞质家族
两大类。哺乳动物Ｇ：盯至少具有８类同工酶：ａ８肌ｅ【叩
和内质网膜结合微粒体型，而在人睽汀家族中发现５
种胞浆型同工酶。同工酶Ｑ触℃，主要组织分布分别为
“肝、肾、小肠”，“肝、心脏、肌肉”，“红细胞、胃肠道”，“胎盘、肺”，“肝、外周血”，基因分别位于６ｐ１２、ｌｐｌ３．３、２２ｑ１１．２、１ｌｑｌ３、１４ｑ２４。３，基因位点分别为ＧＳＴＡｌ、Ａ２，ＧＳＴＭｌ—５，ＧＳｌｖｒｌ、Ｔ２，ＧＳＴＰｌ，Ｇ刚眩。由此可见不同的基因表型是由编码基因多态性决定的。目前国内外学者针对ＧＳＴ同工酶和编码基因做了多方研究发现，其同工酶和编码基因的多态性与消化、呼吸、生殖、血液等多系统、多脏器的肿瘤密切相关，本文就ＧＳＴ同工酶和编码基因在胃癌领域方面的研究进展作一综述。
１ＧＳＴ酶家族的多态性
１．１
ＧＳＴ
ＧＳＴ是一种由相同或不同亚基构成的球状二聚体蛋白，每个亚基相对分子质量介于２３０００～２９
０００，
由２００～２４０个氨基酸组成，其晶体结构显示，每个亚基的多肽链形成２个结构域：Ｎ一末端氨基酸结构域，由８（）个氨基酸排列形成Ｂ＿折叠和３股ｔｌ－螺旋，与谷胱甘肽过氧化物酶（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ，ＧＳＨ）活性结合位点（Ｇ点）结合，形成一个相对保守的酪氨酸残基（Ｔｒｙ），该Ｔｒｙ－５的－ＯＨ与ＧＳＨ的硫醇化阴离子结合形成氢键来稳定，从而在催化反应中起重要作用。ＧＳＴａ、肚、７ｒ的晶体结构与上大致相同，三者的晶体结构具有相似性。其余氨基酸以５～６股ａ．螺旋构成Ｇ
【作者单位】５１００１（Ｉ广东广州，广州军区广州总医院消化内科（马艳春、赵亚刚）
【通讯作者】赵亚刚，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｇ＠ｐｕｂ．ｇｕａｎｇｚｈｏｕ．ｇｄ．ｃｎ
万方数据
１．２
ＧＳＴ一７【
在ＧＳＴ家族中ＧＳＴ－７ｃ占９０％以上，主要分布在型ＧＳＴ（ＧＳＴ－丌）和大鼠胎盘型ＧＳＴ（ＧＳＴ—Ｐ）。１９７９Ｓ转移酶。１９９１年Ｒｅｉｎｅｍｅｒ等首先从猪肺中获得ｋｂ，与其他ＧＳＴＨ位点和Ｌｕｉｓａ等发现的第３个底物结合位点［１］，其氨基酸序列尚未确定。
１．３
ＧＳＴ的生物学特性
催化ＧＳＨ的巯基与各种亲电分子（化学致癌物
和烷化剂）和巯水性分子结合，产生一种硫醚连接的谷胱甘肽结合物，使其更具极性和更易溶于水，经胆汁和尿液排出体外。通过非酶结合的方式将机体内各种潜在毒性化学物质及致癌剂及亲脂性化合物等从体内排出，从而达到清除毒性物质、致癌物质，达到解毒和保护ＤＮＡ遗传物质稳定性的目的。当ＧＳＴ表达增强或活性增强，ＧＳＴ通过抑制ｃ－ｊｕｎ氨基末端激酶（叫ｕｎ
Ｎ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ１，ＪＮＫｌ）和细胞凋亡信号调节激酶
（ａｐｏｐｔｏｓｉｓｓｉｇｎａｌ—ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｋｉｎａｓｅ
１，ＡＳＫｌ）来调节
ｐｒｏ－
ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）通路，该通路通过蛋白质和蛋白
ＧｓＴ基因家族的多；鑫性
在ＧＳＴ诸多基因位点中，ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴＴｌ
末端氨基酸结构域，是亲电物质结合位点（Ｈ位点）。
胎盘、泌尿系统、消化系统上皮，丌的基因包括人胎盘年Ｍａｒｎｅｒｖｉｋ等首次从胎盘组织中分离出一种酶，并命名为谷胱甘肽一孓转移酶一７ｃ，又称为胎盘型谷胱甘肽一ＧＳＴ一７ｒ的晶体结构，随后确定了人胎盘ＧＳＴ一７ｃ的晶体结构。ＧＳＴ一兀是由２个多肽亚基折叠而成的一种酸性蛋白，相对分子量为８０×１０３，每个亚基由２０９个氨基酸构成，编码基因位于第１１号染色体上（１１ｑ１３），包含７个外显子和６个内含子，全长２．８不同的是，ＧＳＴ－７ｃ至少有３个底物结合点，即Ｇ位点、促细胞分裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｔｅｉｎ
质的相互作用参与细胞生存和死亡的信号传导，从而使ＪＮＫｌ和ＡＳＫｌ等诱导细胞凋亡的通路被抑制，细胞化疗药物潴留量明显减少，产生耐药性［２］。
２
・３２６・
堡壶垦堕匡堂苤查垫！！堡§旦垫旦箜丝鲞箜！塑些！丛鱼』璺ｇｈ也！ｙ！！：丝！堕垒！：垒！耻！！垫！垫地
ＧＳＴＰｌ具有人群多态性。ＧＳＴ超基因家族具有保护细胞免受亲电子细胞毒物质的作用，这提示基因纯合缺失导致的解毒功能的损伤，往往增加了个体对疾病的易感性，尤其是肿瘤的发生。Ｋｉｍ等［３］通过免疫组化法，原位杂交法、Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹法、聚合酶链反应对１０８１个病理黏膜和正常黏膜组织的ＧＳＴＰｌ表达的研究发现，ＧＳＴＰｌ表达缺失与ＥＶＢ胃癌发生密切相关。
３
Ｈｐ感染和胃癌
１９８２年澳大利亚学者Ｗａｒｒｅｎ和Ｍａｒｓｈａｌｌ从人
胃黏膜中培养出幽门螺杆菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ
ｐｙｌｏｒｉ，
Ｈｐ）并断定其与胃十二指肠疾病相关以来，此后２０多
年研究人员从流行病学、基础到临床方面对其进行了大量的研究，并取得丰硕的成果。公认Ｈｐ是慢性胃炎、消化性溃疡的重要致病因素，与胃黏膜相关性淋巴组织瘤（ＭＡＬＴ）和胃腺癌的发生密切相关［４｛］。流行病学显示Ｈｐ感染与胃癌的发生存在显著相关，Ｈｐ感染后胃癌发生率增加４－－－９倍，关于Ｈｐ与胃癌的Ｍｅ—ｔａ分析结果显示Ｈｐ与胃癌关系ＯＲ值一般在２～４之间。世界卫生组织国际癌症研究机构（ＩＡＲＣ）于１９９４年基于大量的流行资料将Ｈｐ列为胃癌的第一致癌因素。
Ｈｐ确切致病机制尚不明确，流行病学及组织病理学表明，慢性胃炎一黏膜萎缩一肠上皮化生一异型增生一胃癌，是多因素共同作用的结果。肿瘤的发生是由于基因表达异常，细胞内蛋白质合成紊乱，从而造成细胞的生长、分化和调节失控所致。
４
ｕｐ感染与ＧＳＴ表达
在Ｈｐ致癌机制的过程中，Ｈｐ感染时胃黏膜上皮
氧自由基明显增多，而氧自由基又与细胞的生长、分化、增值、转化等密切相关，故可推测氧自由基直接参与介导了Ｈｐ所致的胃黏膜上皮细胞恶变的发生和发展。在肿瘤癌变之前细胞形态和结构并未发生明显变化，但细胞的功能和代谢酶却出现异常，研究发现ＧＳＴ的保护作用表现为通过酶蛋白自身的氧化清除活性氧和自由基。近些年来，ＧＳＴ正在成为一种新型肿瘤标志物，并且其与Ｈｐ和胃癌的关系受到各国学者的关注。
目前对Ｈｐ与ＧＳＴ的关系研究尚少，国内外学者的共识是：慢性胃炎到胃癌的发生的不同阶段以ＧＳＴ所代表的人体解毒系统与Ｈｐ感染关系密切。Ｈｐ感染影响胃黏膜ＧＳＴ的表达，削弱其对胃黏膜损伤的保
万方数据
护作用，促进胃内致癌物质的形成和致突变作用，但其在胃黏膜中的表达是上调、下调或不表达，国内外学者意见不一致，并且其具体的致病机制尚不明确。
有研究表明Ｈｐ感染拮抗ＧＳＴ的表达，其机制可能是由于Ｈｐ感染导致ＧＳＴ基因缺失或其中某种致病因素抑制ＧＳＴ的活性部位的激活有关，从而削弱了ＧＳＴ的保护作用，有利于各种致毒物质对胃黏膜屏障的破坏。Ｖｅｒｈｕｌｓｔ等两］检测ＧＳＴ在Ｈｐ（一）无溃疡性消化不良、Ｈｐ（＋）感染根治后、Ｈｐ（＋）三组胃黏膜标本中的表达情况，提示ＧＳＴ在Ｈｐ（＋）组中的表达显著低于其他两组。Ｋｉｍ等［７］通过对２１１例胃腺癌病人的胃癌组织和癌旁组织同１１３例正常人胃组织ＧＳＴ活性的研究发现，Ｈｐ感染在胃癌组织、癌旁组织、正常组织的发生率分别为４５％、６９％、４４％，在Ｈｐ感染组织中，ＧＳＴ表达较Ｈｐ（一）组织明显降低，表明ＧＳＴ活性降低可能由于Ｈｐ感染有关。国内学者高
会斌的研究也得出同样的结论８｜。
然而有的学者发现Ｈｐ阳性组在肠上皮化生一不典型增生一胃癌发生过程中，ＧＳＴ的表达呈由高到低的动态变化且明显高于Ｈｐ阴性组，究其原因可能是因为肠化黏膜分泌的酸性黏液易于Ｈｐ的粘着，Ｈｐ粘着时间越长，对胃黏膜的损害程度越严重，同时其产生的氧自由基。会刺激ＧＳＴ的大量产生，来清除这些氧自由基，从而保护胃黏膜的完整性，而ＧＳＴ在不同胃黏膜组织中由高到低的表达，可以理解为ＧＳＴ的保护功能由部分丧失到完全丧失，无法抵抗Ｈｐ的致毒作
用所致‘州］。
ＧＳＴ的遗传多态性使其在不同人群中的表达不一致。Ｉｚｚｏｔｔｉ等［１１１在胃黏膜中诱导氧化ＤＮＡ损伤，Ｈｐ和宿主基因多态性的相互关系方面的研究中，通过培养和聚合酶链反应检测１１９名消化不良患者的胃黏膜组织发现，Ｈｐ携带者ＧＳＴＭｌ在胃黏膜的表达没有显著升高，从而解释了细菌和宿主基因多态性的相互作用可能使得胃癌只发生在在Ｈｐ感染的部分人群。
５
ＧＳＴ表达与胃癌
Ｈｐ启动自由基反应链，产生大量活性氧物质进
一步加重胃黏膜屏障的破坏，引起细胞膜及胞内大分子物质的过氧化损伤。同时Ｈｐ激活胃上皮细胞及固有膜炎症细胞，导致炎症介质释放，使细胞增值动力加速，遗传物质的稳定性降低，所以氧化应激和ＤＮＡ破坏是胃癌发病中的重要机理。ＧＳＴ作为自身保护酶，能减少氧化应激，清除氧自由基，稳定遗传物质，其在
堡卣围堕匿堂盘查型业生！旦；！旦笙丝鲞筮！塑丛女丛鲤』墨ｇｂｉ翌！进！：丝：堕竖！！垒！ｇ！盟垫！垫！Ｑ・３２７・
生物体内的正常表达是胃癌发生的保护因子。Ｒｕｚｚｏ等¨２一通过对１２６例Ｈｐ（一）转移胃癌患者和１４４例来自意大利胃癌高发区Ｍａｒｃｈｅ市Ｈｐ（一）对照样本的研究发现，ＧＳＴＰｌ、ＧＳＴＴｌ可能与降低转移型胃癌风险相关。
由于ＧＳＴ酶和基因家族的多态性，其在胃癌发生、发展中的致病机理尚不明确。目前，在ＧＳＴ基础与临床的研究过程中通过免疫组化和生化检测发现，ＧＳＴ在多种人类肿瘤细胞系、肿瘤细胞及癌前病变细胞中表达异常，相对与正常组织在胃癌中表达上调。印度学者Ｔｒｉｐａｔｈｉ等［１３］收集７６例胃肿瘤、６７例非溃疡性消化不良、４４例消化性溃疡的病例和１（）（）例健康对照组，对其ＧＳＴＴｌ、ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴＰｌ作为致癌一解毒酶的基因分型在胃肿瘤中的作用进行研究，ＧＳＴＴｌ、ＧＳＴＭｌ采用聚合酶链反应（ＰＣＲ），ＧＳＴＰｌ采用限制性酶切片段长度多态性（ＰＣＲ—ＲＦＩ，Ｐ）技术，结果发现ＧＳＴＴｌ
Ｘ
０基因型在胃肿瘤患者［３０／７６
（４０％）］的比例比消化性溃疡［５／４４（１１％）］；Ｐ＝
０．００１，ＯＲ＝５；９５
ｏＡＣＩ＝１—４）和健康对照组Ｅ２３／ｌＯＯ
（２３％）；Ｐ＝０．０２，ＯＲ＝２；９５％ＣＩ＝１—４Ｉ要高。Ｓａａ—
ｄａｔＬｌ４ｊ运用Ｍｅｔａ分析再次证实了ＧＳＴＭｌＸ
０和
ＧＳＴＴｌ×０表达上调是胃癌的危险因子。
在胃癌的发生机制中，肿瘤相关基因肩动区的异常甲基化与胃癌关系密切［１５｜。ＧＳＴＰＩ启动区ＣｐＧ岛的超甲基化是ＧＳＴ基因失活的重要因素，从而使ＧＳＴ的解毒功能减弱，促使胃癌的发生和发展。Ｈｏｎｇ等。１６］通过分析细胞修复基因（ＧＳＴＰｌ）的甲基化水平及胃癌特异甲基化ＤＮＡ片段（ＭＩＮｌ２５）发现，在胃癌组（行＝１００）ＧＳＴＰｌ超甲基化水平相对与健康对照组（咒＝２３８）显著升高（Ｐ＜０．０００１），Ｋｉｍ等山］在对早期胃癌ＧＳＴＰｌ启动区甲基化的研究中也发现存在超甲基化现象。
研究发现。ＧＳＴ过度表达与多药耐药（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）机制有关，多药耐药是指肿瘤细胞对某一种化疗药物产生耐药性后，对其他化学结构及机理不同的化疗药物也产生交叉耐药性Ｊ８］。化疗在胃癌的综合治疗中占重要地位，多药耐药严重影响肿瘤病人的化疗效果和生存质量，甚至导致化疗失败。ＧＳＴ的表达与胃癌的组织学类型有关，在低、中、高分化腺癌中，ＧＳＴ的表达呈梯度上调，并且ＧＳＴ的高表达与胃癌淋巴结转移有关，说明高中分化腺癌比低分化腺癌，有淋巴结转移比没有淋巴结转移更易产生耐药性，与Ｉ临床低分化腺癌、无淋巴结转移的腺癌化疗效果较好相吻合。在Ｓｈｉ等－¨ｊ对６９例胃腺癌患者的组
万方数据
织切片进行免疫组化分析证实了这一结论。然而，部分学者的观点相反，ＧＳＴ在转移型胃癌中的表达比原发型胃癌要低口”ｊ。通过对原发胃癌和转移胃癌蛋白表达的研究发现，肿瘤的组织类型、有无淋巴结转移是影响胃癌患者预后的重要因素，由于ＧＳＴ能反应肿瘤的这些生物学特性，所以ＧＳＴ可以作为判断胃癌预后和肿瘤对化疗药物敏感性的重要指标，从而指导临床制定个性化的化疗方案，提高化疗效果。６问题与展望
人类肿瘤的发生、发展是多种因素共同作用的结果，包括环境、饮食、遗传、炎症介质的释放、原癌基因的激活、抑癌基因的失活、酶学的变化等。目前对ＧＳＴ家族的研究还处于初步阶段，由于ＧＳＴ家族的遗传多态性和复杂性，其在肿瘤领域的研究还存在争议，具体的作用机理尚不明确。通过对ＧＳＴ基因家族与肿瘤易感性、特异性的深入研究，可以为肿瘤的治疗提供多角度、多层次的全新思路。
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ｃｏｎｃｅｐｔｓ
ｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｔｈｅＭａａｓｔｒｉｃｈｔ
ｍＣｏｎｓｅｎｓｕｓＲｅｐｏｒｔ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００７，５６（６）：７７２—７８１［６３
Ｖｅｒｈｕｌｓｔ
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ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ
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［７３
ＫｉｍＨＳ。ＫｗａｃｋｓＪ，ＬｅｅＢＭ．ＡｌｔｅｒａｔｉｏｎｏｆｅｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ－４５０ａｎｄｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＳ－ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅａｃｔｉｖｉｔｙ
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ｍａｌｉｇｎａｎｔｈｕｍａｎ
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・３３０・
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