维普讯资h tt:p//ww.cwvip.cqom
２０
０３ 年 １ 月０
重
庆大学 学 报
Ｊｕ ａ ｆ ｈＣ ｎｑ ｎ ｉ ｓｔ ｅｏ ｒｌｏ ｏ ｇ ｉｇ Ｕｎ ｖｒｉ ｎｙ
Ｏｃ ．ｏ２ ｔｏ３ ｏＶ＿ ｏＮ ． ０ｌ ２ ６１
２第６ 卷 第１０ 期
文 章
编 号：０ — ８ Ｘ（ ００３ ０—０）７ １ ５０２ ２ ０ １ ０ —２ ４０
肿
瘤 新 血 管生抑 制
剂血
管 抑 素 和 内 抑 素皮
吴 扬兰 ，王 远 亮（
庆 学大生 工程物 学院生 物力 学及 组 织 程工 教育 部 重 点实验 室 ， 庆 重 重４ ４ ０ ０ ４）０
摘
： 管要 素抑和 内 皮 素抑 两是 种 内源 性肿 新 瘤生血 管 抑 剂制， 血 主 要 通过抑 制肿 瘤内皮细 胞的 生
达 长到抑 制肿 瘤血 生 管 成 、 导肿 瘤 胞 凋细 亡、 肿止 瘤 侵和袭转 移的 目的 。作 为 两 种 最有 前 的 途肿 瘤 诱
新 防 血生 管抑 制 克服 剂肿了瘤 化 过疗 中产程生 的 耐 抗 药药性。 文 中对这 两 抑种制 的剂结 构与 能 及 应 用功
研 最新究进 作展一 综 述 。
关 键 词： 抑管素 ； 抑皮 ；素瘤 新 生 血 管 ； 构 与 功能 ； 瘤治 疗血内 肿结 中 肿分图 类 号： Ｇ１ ６Ｔ ４ 献标文码识： Ａ
肿
瘤 是 一种环 境因 素 与 传 因遗素 互 相 作 用 产而生
的 类 一 病 疾， 细 胞中多 种 基因 突变 累积 的结 果 肿 。
是
易变 异 血 管的 内 细皮胞 是肿 瘤 研究 领 域 的 一 个 热点 ，
大量的研 究 明 表 过，抑 制 瘤 肿皮内 细 胞 生的长 ， 通达 可 到抑制 肿 瘤 血管 生 成 和 诱 导 瘤肿 胞 凋细 亡 目的的 血
。
瘤实体 瘤由瘤 细 胞 和 质间构 成，间 质主 要 包 括 血 管 、 淋
管巴 、 缔 织 和组 胞 外细 质基等 成 份 结，肿瘤 内 通 过血管 新 生 ｅ （ｓｖａｉｕ ｔｎ 实现 肿 瘤 间质 管血化 新 生 ｎ 。 ａｃｏｌｒ ｉａ） ｚ
ｏ管
抑素 （ ｉｓ ｎ ， Ｓｔ与 内 皮抑 素 （ ｎ ｔｔｏ ， Ｓ ａ作ｇｔ ｉＡ） ｏａ ｎｅ ｓ ｄ ｉＥ ） ｎａ为
两 特种异 性 内 皮细胞抑 制 剂 是前 公目 的 认两种 最 强 肿 的 瘤血 管成生抑 制剂 ，者 这 两就 种 物 质的应 用 研笔
血 管 于 肿 瘤 对 生 长的、 袭 和 转 起移 到了 分 十 要 重的 作浸 用， 肿瘤是 细胞营 养 谢、 、和袭移 的通转 道 ， 它代 浸 肿瘤 的侵 袭 和 移转 是恶 性 肿瘤 威 胁 者患健 康 至 生命乃的 主要原 因 肿 。瘤的 生 长 依 赖 血 提 管 供氧 养 及 、排泄 营
废 物 ， 发生和 发
展
可 分 ２期 ： ）为 血 期管 肿。 瘤其 无
究 １进作展综一 述。
Ａ １ 和Ｓ ＳＥ的 发 及其现结 与构 功能
１１ ． ＡＳ和 Ｅ 的Ｓ 发 现 肿 瘤 血 生管成 的发 生 一是 个复 杂 过 的 程， 到 受 许多因 素 调 控 ，的调 节 作用 有 进 生 促长 与 制抑 生长 两 个 方
面 ， 种 两因子的 平 预 示 着 衡血 管生 成 的程 度。起 这
细
胞 处 于休眠 状 态 ；有 管血期 。 肿 瘤 胞细 分裂 生 ２）
长 。 早在１ ６ ８年３， ｉ ｏ 已 注 到 恶意 肿性瘤 组 织中 Ｖ ￣ｈ ｗ血管 绝对 数 量急 剧 增 多 的 现象 ； ９５ Ａ 年 ｅ提 出ｇ肿 １４ ｌ ｉｒ
瘤血 管 形 的成 概 念０；世 纪 ７ ２０年 代ｏｋ ， … ａ 提出 Ｆｌ ｎ ｍ了肿 瘤 诱 导血 管生 成 的 概 念 ，： 瘤 细胞 分泌 一 种或 即 肿 几 种 物 质 刺 激新生 血 管的 生 成 ，而假 设 通过 抑 制血 进 管 生 成便 抑 制能肿 瘤 生的长 ， 得到 了极 好 验的
且 Ｊ 证在。肿 瘤 细 胞的转 过移 中 ，程 细 与 血胞 管的 内 瘤
进作用 促调节的子主因是要 ：
血 管内皮 细胞 长 因生 子 （ Ｅ ：Ｆ ｓａ ｕｎ ｈ ｏ Ｖ — ＶＧｃａｌ ｅ ｄｒ ｅ ｔ ｌｇｏ ｔｌ ａｔ 成）纤 维 细 胞 生 长因 子 （ Ｆ Ｆ、 Ｆ ｉ ｒｗ ｈｆ ｃｒ、 ａ ｏ ａ ｂ Ｇ Ｇ ）、ｎ ｉ－ ｐｔｎ ａ ｇｇｎｎ、Ｇ Ｆ ａ ｇｒｏｉ ｎ、 ｉ ｅ ｉＴ Ｆ 等 ；肿瘤 血 管 成 生 ｏ ｏ
对
起抑 制 作 用 的 子 主因 要有 Ａ、 Ｓ ＴＰ ４ 一０、 Ｇ一 Ｓ 、Ｎ ７ ＡＥＭ １ ７４ ０等 ， 的瘤消 长取决 于 这 些 节 调因 素的 最 平终衡
肿 细皮 胞发 生 粘 附 是 转 移形 成过 中至 程 关重要 的一 步 ，实 体
瘤 （ ｏｉ ｕ ｓｅ的 生 长 取 决于 肿 细瘤胞 和 肿瘤血 Ｓ ｌ ｔ ｎ ） ｒ
ｄ结 果在。 床上临 常可 观察 到 原 发肿 瘤 切 后除 短在 期
内 出现 复 发 或 转 移 灶 迅的 速 成 生 ，表明 原 肿 发 瘤
这生的 长状 态 可 影响到 远 处转 灶 的移血 管 成 生， 肿 明 说
管
内 皮 胞细的 数 量， 者相互依 存 何 ，一种 细 胞 群的 两 任增
减都 会 导 致 另 一 细胞 的群 相应增 减 Ｊ 年 来近 不 。
・
稿 日期收： ０ —０ ２０３ —１ ５
９基
项金 目： 国 家 自 科然学基 金助资（ ０ ３７ ５ ３２０９ ）
者 简作介 ：扬 兰 （９ ３一 ）女 ， 州思 南 人 庆 ，学博 士 大究 研生 ， 从 事生要物 医学 工程 及 物合药成与 分析的研 究 吴。 １
７ ， 贵 重主
维资普 讯ttph://ww.cqvwpi.ocm
２ ６卷第 第１ ０期
扬吴兰 等 肿： 新瘤生 血管 抑 制剂—— 管血抑 和素 内抑 素 皮
７ ３
瘤 中可能在存抑制 管血 生再调的节 子因 。了为明肿 证瘤
中能 够 产生 具 抑有 血 管 生制成 活 性 的 衰半 期 长 的较
分 子， ９１９ ４年 ０ ｉＲ５从 携 ｙ带Ｌ ｗｓ 癌 小 鼠血的 ｅｌ 【 ｌ ｅ ｉ肺
ＡＳ 功的 能 ：ＳＡ 能 异特 性地 抑制 内 皮细 胞 增 和殖 迁 移 ， 止 管 发血生 进 实， 动 验 荷 物 瘤小 鼠肿瘤 发原 阻 促
灶 消退， 可 进 血人液 循 环 对 远离 肿 瘤 部 位的产 生 作 并 用 ，止 防转移 的灶血 管 生 成及 瘤 肿生长 。ＡＳ 会 导致 内皮 细
胞 凋亡 ， 不 影 响 细胞 进 人 复 制 Ｓ期 的的情 下况 在 少 减内皮细 的胞数 目 测，其 抗 血管 生 作成用 可 能 通 推
清
中 过 肝经素 亲 和层 析 、 胶 层 析 次 、ＣＨＰ Ｃ 反 凝 三 ４Ｌ
相
层 终析 于离分 出３ Ｐ ８ｋ ａ的 蛋白 ，命 并 名为 ａ ｇｓ・ ｎｉ ｔ ｏａ ｔ
管（抑 素 ）； ９ ７ ， 年 血ｉｎ １ ９ＲＯｌ ｅｉｙ 同 用 的样 法方在 患血 ｌ 管 内皮 瘤 （Ｏ ＥＭＡ）的 小血 清鼠 分中区 内 出 皮 抑素 ｎ（ ｅ ・ｄｓ ｔ ） Ａ ｔｏｉ ， Ｓ Ｅ ａ和ｎＳ能 特 异 地性抑 制内 皮细 胞 增殖 和
过 细胞 毒来 实 现 Ｊ Ａ。 Ｓ 可 与 只以 于存内 皮 细胞 表 面 的 异特性 附 分粘子 受 体 （ 整 合素 ） 互 作 ， 用 而阻 如 相从
迁
移 此。 时 们人才 进 一 步 认 到识 发原肿 瘤 的 管 血再生 不是孤立 的事件 ， 是 与瘤肿转有关移 。而 １２ ＡＳ 结 的构与 功能 ． Ａ
Ｓ 是 血 浆纤维 蛋 白溶酶 原 （ ｍｌｉｏｅ ）部内 Ｐ ａｎ ｇ 的 ｎ ｓ片段 ， 对分子 质 量为 ３ ， 常 生 Ｄ 理 状 下态并 不 相 ｋ ８ ａ
正
其断 介 异的Ｖ Ｇ，ＦＦ等 促皮细内胞增 生 血和管生 Ｅ Ｆ Ｇｂ成
因子 作用 共的 同 出路 。 Ｓ还Ａ 降能 由 低ＶＥＧ ＦＦ，Ｆ ｂＧ 诱 导 的 Ｅ活Ｋ 性 Ｅ Ｋ ，在 内 皮 胞细 侵袭 过 程 中 Ｒ 而 Ｒ起 重 作要 ， 推用测 血 管 抑素能 抑 内 皮制 胞 细增 的故殖
Ｊ 。美 国 杜 大克 学的Ｄｒ Ｍ ｖｍ ｉ ９ｏ ￣ Ｖ ｏｚＰ ９ ３月 年Ｓ ｚ
生 产 发 肿，瘤 存 在 时 ， 性 蛋 酶白 水 解活性 增高 ， 原 弹通
过 不同的切 方式断 水 解血浆 纤维 蛋 溶白酶原产生 ＡＳ 片段 ， 人 纤 酶 溶 Ｎ原 一 ９ 与端８～４ ０位氨
基 酸 残 基片 ４ 段有 ９％的 源同性 半，衰 期 为２ ５天 ，实 验肿 瘤 ８ 其 ．对
发
现癌 细 血胞管 的 壁 有 内一 Ａ种Ｐｓ Ｔ ａｅ的水 解 素酵， 这
酵个素 显 是 明 用来供 癌 胞细血 管新 生 营的养 ， Ｓ是因 Ａ
为
与 Ａ Ｐ ｓ 合来 达 抑 制 到新生 血 管 生 长 。 另 外 ， 的Ｔａｅ结 Ａ 可Ｓ 用来治疗 介 导 的血管 原 性疾 病 及 抑制 肿 瘤 的血
管 生增 引
有 强 烈。 的 制抑作 用 。此由 可 ：见Ａ Ｓ 非并 肿 由瘤 本 产 身 ，生是肿 瘤 生或活 化某产些 蛋白 酶 使溶纤 酶原分 而
而 解 成。纤 维 白 蛋溶 酶原 有 ５ 个三 环 结构 ， 叫 ｋｎ 也 ｄ￣
ｅ
１ Ｅ ３． ｓ的 结与功构
Ｅ能 是Ｓ一 种 由 约 １４ 个 基 酸氨 成组的 多 ，肽 ９ １８ 由 ９ ７，年ＯＲ ｅ ｌ Ｉ患 血 管内 皮 瘤 （ＯＭ ）Ａ 小鼠血 清 ｙ ９ｉ在 ｌＥ 的 分中离 出来 的 。Ｅ 由 胶原 蛋 白ＸＶ Ｉ 羧 基末 端 Ｓ非Ｉ 的 胶 Ｉ原 区 的 内１４个 氨 基酸残 基 成 构， 由 要Ｂ片层 与 ８主
区
， 由隔 一 个 内 子含 两 的个外 子 编显 码 管， 抑素 则 血各是 ｉｇ ｒｋｌ 一３区 ｌ 或 ｎ ｋ ｎｅ ｉ ｆ￣ ｅｌ４ ～ 和 部 分区ｋｉｇ ５ ｅｒｌ ｎ 区。ｋ ｉ ｆ ｎｅ￣通 过 三 区个 二 硫键 组 成三 个 环的 区 ，域
简称三环 域， 约 ８ 长个 氨 基 酸 Ｏ残 基， 列相 性似３ ． 序
茎 环 ２ 成组， 两 个 旋螺 中，含 ４ 半 胱个 氨 酸， 水 有 其 氨疏 基酸 占４％ ， 分 子 折叠 成 形球结 构 。 ， 其 。０个６ 酸 性 氨基
，酸９个碱 性 氨 酸 残 基 基 中， ８ 个精氨 酸残 基 ２
其
。５ 维 纤 白蛋溶酶 和 血原 管 素 （抑Ｓ 的 分子 构 草结 ％ Ａ ）
图 参 图见 １
。组 成 性 碱 出突， 素 肝 高 度 亲有和 力 ，分 子量 由还 原 与 其 凝 胶性 泳电 测 为 定２ ａＤ 胶 蛋原白 ＸＩ在胚 胎 和 ０ ｋ。 Ｉ Ｖ
Ｉ成
年 鼠的种组 织各的 底膜 上均基 存 ， 主要在 在一些厚 度
血 管化 的 组 织表达 ， 与血 管 周边 基 质 的 组装 和 参 结构。 脑如的脉 络 膜 、 小肾 动 脉 壁、血 管 、 肤 基底 膜 肠
等皮 胶。 蛋原白 Ｘ Ｉ Ｖ ＩＩ由 １ ３个５氨 基 酸组成 ， 括 １个 １ 包
２ ５
个氨酸 的信号基肽 ； １组 个特异 织的Ｎ端 胶非 原蛋
１ 图纤维 蛋溶白酶原和 管抑 血素 分 的子 结 构 草图
白特
征 结 域 构 ， 同组 织不 长 中 度 不同； 在 １个 ４个６氨
７基 酸 组成 的 原 胶蛋 特白征 结 构 域 ； 端 的 １ ４ 个氨 Ｃ基
Ｋ ８ｉｅ区ｇ还存 在许 于多 与血 液有 关 的 酶 ，中纤 ｒ ｌ ｎ
溶如 酶 原激 活 因 子 和凝 血 原 Ｎ酶 各端 含２ 个 Ｋｉ ｅｇ区， ｒｌ ｎ
酸
组成 非 的 胶 的原 特 征 结构域 一 结 构，域 内有４ 个这
保 守 的 胱 半 酸胺， Ｓ 即位 于这 一 结 构 域。 胶 原 蛋 白
尿 Ｅ 激酶含 一 个Ｋｉｅｇ 。区 一Ｐ前 ３列 腺 细癌胞 可 产 ｎｒ ｌＣ
生丝 氨 酸蛋白 酶（ 尿 酶激 纤型溶 酶 激原活 物 和 硫巯 如
Ｘ Ｉ 和内抑皮素的分 子结构草参图 图 见２ ＶＩ Ｉ。
Ｅ Ｓ的 功 ：能Ｓ 异 特性地 抑制 内 细皮胞 增 殖作 用 Ｅ比 Ａ Ｓ更强 ， 静 止的 细胞 常， 的细 胞， 生 转 化 的对 正 发细
及胞瘤 细 胞无 明显 影 响 。在小 鼠 ｗ Ｌｓ肺 癌、 维 ｅ 纤ｉ
基 供 酶 ）体能 特 地异裂 纤 解维蛋 白 溶 酶 原 体 前产 ，
生ＡＳ。
维普资讯 htpt:/w/w.cwqvi.pocm
７４
Ｎ 列 序端
重
羧基 末端
庆
大
学
学报
２００ ３盎
略
了 些 中一间骤 步 ，制使备法方更加 简省 单时并高效
。
● １ …
Ｈ 二
斗＿口—圃 ］ ＿［ 卜…
…… …… 一
１４●
。’ … ８氨基酸 ： 个一
……
即一 用法 从步人 浆血中 制 备 天 出 然管血生 成 抑制
素 — — ¨Ａ 们他 用利亲 和层 从析 人血 浆 中 纯化 纤 Ｓ 引 ：溶 酶 原 在原，位 进行 弹 蛋 性酶有 限白化 产 消 Ａ 并生 Ｓ片 段 ，过经 涤洗 ， 后然用 ． ０ｏ ／ ｍ ｌ２氨 Ｌ基己 酸 液 将溶
胶
原 蛋 白 × ｌ …ｌｖ Ｉ １ １ 个３氨 基 酸 ５
Ａ 特Ｓ异性洗 脱此。改使进整制 个备程 变得过简单 、
速快和 高 效。体 外 对 牛 主 动脉内 皮细 的 生 长 抑胞制 实 验
图
２胶 原 蛩 白 ＸＩ 和内 皮 抑 素 分 的 结 子 草构图 ＶＩ Ｉ
肉瘤及 色黑素 瘤 的研 究发中 现 ， 可 ｓ使３ ０～ ５ ＪＥ ５ ４
ｍ ｍ
０以体 及内鸡胚尿囊膜血 管成生抑 制分结果析 实证制所
备 ＡＳ有 的较 强 抑 制的 血 管生 成 活性 。 第四军 医大 学 生 物 化 学 与分 子 生物 学 教 研室的 杨 辉 、英 起张等 ¨ 利用 ＲＴＰ Ｒ技— 术 人从 肺 癌细 胞 Ａ系 ４ ＤＡ 片 段 ， ５ ９ＣｃＮ 并 隆人 克 达表 体 进 行载 表达 ，化 后 的 体 外 实 验能 够 纯 有效 刺地激 鸡胚绒尿毛囊膜的 血管成 。形 目 前， ｔ ｍｅ 由 Ｅｒｎｄ公 司 支 哈 助佛大 学 ｌ
Ｆ
ｍａｅ ｏ ｋｎ实 验 室首先研开制发 并道 报【的 和 Ａ ３Ｅ Ｓ Ｓ进已人 Ｉ期 Ｉ 临 床 验 试 全【世 界 癌症 医 疗 界都拭 目 以待 ， 急 焦 ｌ引 ， 正期 待 着
这 一群 新 的 药试 验 果 结 。
’ 瘤肿缩 小到 ５～ ５ ｌ ， 且 停 观止察 ５—１ 的 ０ｍ ｉ 而ｌ ０
１５ ６ 天 ， 瘤后 进一步灶小缩 ０到 ０．～６０１ ２ ２ｍ， ． ～ ０３ｍ．
下镜 观 察瘤灶 内仅 有 数少薄 壁 的 管 血 结构， 静 止 的
为
内 皮胞 细 有活 ，性 血 动管 生成 在。使 剂用 量 ，上 ｓ没 Ｅ 在
１０ｕ／ ｏ开始 出 现 明显 的抑 制 活 性； ０ ｇ ０ ｇ ｍ时ｌ ０６ ｕ／ ｍ ｌ到达大抑制 最活 ，性抑制 发原瘤 的生长 ， 肿ｏ 时能 阻 止
转灶移的形 成
。Ｅ Ｓ
结构 中有一 肝 结素 部 位 合，此 ，与Ｓ纤 维 母 由 Ｅ细 胞 生 长 因 子竞争 而， 阻止 皮内细 胞 生 长 。 Ｅ从 抗Ｓ血 管生 活 性 完 成 依 全赖 金于属 辅 助 因 子ｚ¨ ， 能 与ｎ 可
３结束语
虽 然 Ｓ和 ＥＡ Ｓ都 具 有抑 血 制管生 的长 用 ，作 是
ｚ但 的结 合 能够保 护 蛋末 白 端不 被 蛋白酶水 解 及 ｎ
加强 皮内抑 素 与血 管 内 皮 细 胞 体 受 间的作 用 。
血纤维 蛋白溶酶 却原没有 种这 性活 ， 比Ｅ 长 ｓ的胶 原
蛋 白Ｖ ＩＸＩ 的 ＩＣ端片 段 也 没有 抑制 皮内细 胞 活 性 ［ ３， 】 因 此 何，用 简 便 可 行 的方 法分 离 纯 化 出价 格 适 中 的如 Ｓ和ＥＡ ？ 应 用ＰＲ 技术 克 隆出来 的 ＡＳ Ｃ Ｓ和Ｅ Ｓ是 否 具有 足 高够 的性活？ 为作血 管 成生抑 因制 子的 Ｓ和 ＡＥ 对 Ｓ 绝大部 分 器官 里的 常正 血 内管 皮 细 （胞 均 平
２一 Ａ Ｓ 和Ｅ 的药 学 Ｓ 究 进研展
Ａ Ｓ和Ｅ Ｓ 的主要 力 魅在于 会 导不致 药 耐 象 现 ，它
们是利
饿死用癌细胞 的方 法 抗来癌， 使 用 全无安 作副
用 ， 已 经被 验 实所 证 实。由 化于 疗 药 物攻 击 的是癌 这 胞细身本， 癌而 细胞 基 的因组具 有不 定 稳 ，性随 时 分 裂 产可生 新 耐 的 细药胞 抗拒 药 的物 进 ， 攻而 药 克 耐隆 进
才年 增一殖 次， 属分裂 活跃 不细的胞） 发生 抑 制 作 用 ， 不巢里的卵卵泡 生 、长 子但宫内膜 的增 殖 、 胚胎 发育 以及伤 愈口合过程也等是需 局部 要的管血 皮 细胞内
速迅增 殖 的 因此， 血抗管 成 生 治疗有 可 能出 现 另 的 一 类
出耐
细胞群药 使，化疗 终最无效 。 而 Ａ Ｓ 和
Ｅ 是 击 攻ｓ
的肿瘤 血 管 内皮 细胞 ， 皮细 胞 基 的因稳定 性高 ，会 内不 产 生 新的 隆抗 克 ， 体 而 不 产 会生耐 药 现 。研象 表 因究明 ：和 ＳＥ ＡＳ 抑 制内 皮 细 胞 增殖 作用 强烈 、 异 特 多疗， 程 用 药 未 见 药 耐现 象 发生 川 ， Ｓ和 Ｅ ＡＳ 有具协 同 效
作用就副 是经月 紊乱 、闭经、 胚胎 发育 障 碍 、 愈口 合伤
延 迟 等纤。 溶酶 水原 成 解血 管生 抑成 必素 然竞争 性 抑 制 溶纤酶 生的成 ， 么， 症 病 人中是 否更容 易 成 血形 癌 栓那？ 安徽 医 科 学大临 床 药 研理究 的所陈 飞虎 等 在 对 ＳＥ毒的 性 研 中究发 现 【 ： 剂量 组 的 少数动 中 出 物 ｌ 大
， 两者应 用可合肿瘤使原 灶完 全发消 退，而 且终在 止 投药时
见未 复¨ 发。 ¨Ａ 和 Ｓ ＳＥ都来 源 于 本 身 没 有抗 血
管生活性 成大的分 子物质 明血，管生成 是 创伤修 复 说
中的间 步骤， 需当要 时， 的在前体 经蛋 白水 解 而 激 潜活 。 由于 Ａ 和 ＳＥＳ 是 前 公 目认 的 种 两 最 的强肿 瘤 血
现 肝脏状点 死 坏因。此有要必 对这药物进类行 一进 的 步 动物实 验 及 以 相 应的 防治 研究工 作 。
考参文献 ：
［］ ＬＦＭＡ ，（ Ｒ Ｎ Ｒ ＳＲ ｌ ｉ ｓ ｕａ ｐｏ ｆ － Ｏ１ ＫＮ ＭｃＹ ＪＡ ． ｅ ｎｏｖ ｃｌｔ ｒ ｉ ｒ ｒｏａ ｆａ ｒ ｌ ｅ
ｏ ｍｏ ￣ｗｈａ ＪＩ．ｔｅ ｘ ａ ｌ１７ ，６ｈ２ ７ｉｏ ｔｕｎ ｔ ｒｔｇ ［ｔ ］ ｎ ｖ ｐＥＰ ｔ ｏ， ９６ １：０ ｏ
—
Ｒ管成生抑制剂， 国内 外许 有多 学科家从 事 该域领 的工
作，国第 四 军 医 大 学 生物 化 学 与 分子 生 物 学教 研 室 的中福洋李 、鹏 等 何¨ 利 用 曾 步 亲两 层 析 法 和从 人血 浆 制中 备 纯和 化天 然 Ａ在 此 基 础 上 又 进行 了 改 进 ，Ｓ， 省
２１ ５
．维普资
讯http//:www.qcvip.om
c第２６ 卷第 １ Ｏ
吴扬 期 兰等： 肿 新 生瘤 血 抑制 管剂—— 血 管抑 素 内和抑素皮
７
５
［］２ ＬＦＭＡ Ｍ． ｉ ｈｇｉｃｎ ｅａｔｙｉｃｇｉ ｌ ｄ ｕ－ Ｋ ＮＯ ＪＦ ｇ ｔ ｃａｒ ｔ ｋｎ ｂｏ ｓｓ ｓｐ ｎ ｂ ａ ｔ ｐｏｙ Ｊ ． ｃ ｍ９ ，６ ５５ ｌ［ ］ ：Ｓ Ａ １９ ２ｉ １０—７１ ４ ．５［ ］ ＯＢ ＬＥＹ ＭＳ，Ｂ Ｃ３ ＩＬ Ｏ ＨＭ ＳＮ ｅ Ｅ ｄ１ ｔ ：ｔ ｎ，ＨＩＴＧ Ｙ，ｔ．ａ ｎｅ ａｉ Ａ ｓ ｎ ｅ ｅ ０ｏｓｈｂｉ
ｔｒｏ ｎｉｇ ｓｓａ ｄｔｎｏｌｒ ｈｗＪ ｌ Ｉ ｎ．ｕｎ ｉｉ ｆａ ｇｏ ｅｉｅｎ ｎ ｒｏｇｔ ［ ］ １ 弓 ｏｕ Ｃ
ｌ １ ， ｅ９ｌ ９７ ８，８：２ ７ — ２５ ７． ８
ｎ ｉ ａｉ ｃａ ｇ ｔ ｅ ｔ Ｄ ＮＡ ｎａ ｕｍｉ ｅｆ ｂｅ ａ ｃｍａｓ ｐｒ ｓｅ ｒ ｎｓ ｉ ｒ ｒ ｒ ｕ ｐｏ ｅｓ ｓ ｐｉ ｎ ｉ ｓ・
ａ ｍ ｔｙ ｍ ｏ ｒ ｗｔ ｄ ｒ ｄ ｓｃｌ ｎ — ｔ ｒ ｒ ｒｕ ｇｏ ｈ ａｐ ｏ ｕ ｅ ｏ ｇ ｎ ｅ ｍ ｒｄｎ ｙ ｏ ｏｍａｃ ｆ
ｅａｍｔｓ［ ＪＣ］ ｖ ｉｓ， ９ ８ １１５ ５： ｔ ｓｅＪ ． ｌ Ｉｅ１９ ｔ， （０ ）１ ０５１０— ３ｓ ｎｎ ａ６． ０［］ Ｏ ＥＨＦ ＥＥ ，Ａ ＩＡ，ＯＴ Ｓ Ｎ ＢＲ，ｔ ａ． ｙＣｔ １ Ｈ Ｎ Ｔ ￣Ｒ Ｓ ＫＳ Ｌ Ｅ ｅ １ｒｓ ｌ ａ
ｓｒｃｕ ｅ ｏ ｎｉｇｎ ｓｓｈｉｉ ｒｅｉ ｄｔｔ １ｔ ５Ａ Ｉｏ ｔ ｔ ａ ｒｇｏｅ ｅｉｎ ｂｔ ｎ ｅ ａｉ ａ ．ｒｓ’ ｕ ｆ ｏ ｓ ｎ
［ Ｐ Ｒ Ａ Ｓ Ｇ３ Ａ４ Ｎ Ｉ，ＲＥ Ｌ ＹＯＭ ，ＣＲ ＳＯＦ Ｒ． Ｇｅ， １ｎ ＬＩ Ｈ Ｉ ＴＯ ｔＩ ．Ａ— ａ
ｔ ｏ ｇ ｉｅｈ ｒｐ ｎ ｍｇｎ ｍｃｉ ｉ ｅａ ｒ ｅｏ ｏｕ ｒ ｉ ｉｇｎ ｃ ｔｅ ａｙ ｏ ｔ ｓ ｉｅ ｃ ｍｐ ｓ ｉｄｎ ｖ ｍｏ ｔ ａｎ
ｆｔｌｎ ＪＥ Ｏ．Ｊ ９８ ７ ｕ ｏ６［ ］ Ｍ Ｂ １ ，８ ，１（ ）：１６ ６— ６ １ ４ｉ ５ ６ ［．１ Ｂ ＫＡ ＷＡＮ Ｒ ＣＲ ｏ ｒｒｇｕｓｅ ｎ ａｅ ｎ１ ］ Ｌ Ｃ ，Ｒ ＧＥ Ｔ．ｍ ｕ ｒｅｉ ｓ ｒｆｅ． ｏｔ ｄ ｔ ｔ ａｅｙ［ Ｎ．ｔ ｒ ，９１ ， ６ ９６ ｎｓ ｈｅａｉ ｒｔｐ ］ Ｊｕａｅ９ ８ ３ １ （ ６６， ）５ ４０
—
ｇ ｔｏ ［］ ｒｃ Ｎｌ Ａ ａ ｅ Ｕ，１９ ９Ａ （ ２）０２ ｗ ｈＪ ．Ｐｏ ａｔ ｃｄＳ ｉ Ｓ ９， ３６５ ：
Ｏ—
２
００．７
４
５ ０．
［
ＩＯ Ｌ ，ＪＯ ＭＡＧ ＥＨ ］５Ｗ＿ ＹＳ ＬＭＬ Ｒ ＬＮ， Ｉ Ｇ ＳＹｅ ，ａＡ － ．Ｈ Ｎ ｔ ｎ１
ｅｇｔ ｔ ｉ ａｉ ｓｎ ： ａ ｖ ｎ ｎｌ ｏ ｅ ｇ ｉ ｉｅ ｂｈｔ ｒ ｔ ａ ｄ ａ ｅｈ ｅｏ ｅ ｉａｇｎ ｓ ｓｎｉ ｉ ｈ ｔ ｍｅ ｉ ｔ ｔ ｏ
２［１ ］ Ｌ Ｕ —ＹＧ ， ＨＥＧ， Ｉ Ｎ Ｐ—Ｎ ｅ １ ｅ ．Ｉ ＡＮ ＦＥＰ Ｎ Ｕ ＸＬＩＩ Ｇ ， ａ ｔ Ｔｈ
ｐ ｅ ａａ
ｉｎ ｎｆｇ ｏ ｔｔ ｎ ｎｉ Ａｎ ｉ ｇ ｏ ｅ ｉ ｅ ｅｔ ｐｒｒ ｔ ｏ ａｉｓａ ａ ｄ ｏ ｔｉ ｓｔ ｎａ ｉ ｎｇｃ ｆ ｃ
ｓｐ ｓｓｒｉ ｆｅ ｍａｓｅ ａ ｌｙｓｌｎ ｗ ａｃｎ ｍ ａ［］ ｕ ｐｓｅ ｎ ｏ ｔｔｓ ｂｓ ｅ ｉ ｕｇ ｃ ｒｏｉ ｏ ａ ．
ｃＪｌ ， １ ｅ９ ｌ９ ４ ，７ ３ ５３ ８— ９： ２１．
［］ ｏ ｒ ｄ １ ９ （ ２０ ３ ：Ｊ ＪＦ ｕｔ． ｅＭ， ９ ，９０１ ） ８ ２—８ ４ ｈ ３
． ［ ３ 李福洋， ］１何鹏 ， 新 ， 平 步一 法从人 血 中浆制 备 天 然 刘． 血等管 生成 抑 制 素［ 生 物 化］ 学与 物生物 理 进 ，展 ００，Ｊ． ２
０ （２） ３ ５ ３７：２ ．
［］
６Ｌ
Ｃ Ｕ Ａ Ｓ ＲＨ， ＯＧＭ Ｅ ，ＧＲ Ｉ ，Ｌ ｅ １Ｍｕｔ ｌ Ｌ Ｎ ＲＬ ＡＣＡ ｔ ａ．ｌ ｐｅｉ
ｆｒ ｆ ａｇ ｏａ ｌ ｎ ｕ ｅｐ ｐ ｏｉ ｎ ｎｏ ｈ ａ ｌｃ ｌ ｏｍｓ ０ ｉｎａ ｉ ｔｄ ｓ ｃ ａｏｔ６ ｓ ｅ ｄｉｔ ｅ ｉ ｌｅ ｌｔ ｓｎ
［ ］
ｏｌ，１９ ， ２４ ７ — ４０． Ｊ ．Ｂｏｄ ９８ ： ９ ３４ １ ７ ［］ Ｒ ＤＺＡ，Ｉ Ｍ ＤＳ Ｇ ７Ｅ Ｌ Ｔ ＡＵ ， ＧＡＥ ＥＨ．Ａ ｅｇｔｉｉ ｎ ｓｅ ｎ ｌ ａ ｎｄ ｉｍｈｉ ｓｓ ｔ
ｔ ａａ ｏ ｔ ｅ ｍ ｇ ｉ— ｎ ｔ ａａｅ ｒ ｔ ｉ ｎ ｓｓ Ｒ —ＥＩ ｃ ｔｖ ｎｏｈ ｅ — ｃ ｔ ｖｄ ｔｐｏｅ ｎ ｋｅ ｅ Ｋ — ｉ ｉ ｏ ｉｆｉ ｎ Ｋ Ｒ一２ ｕ ｎ ｄｉ ｒｌ ａ ｄＥ ｎｈ ｍ ａ ｅ ｍ ａｍｉ ｖｒ ｕ ａｓ ｏ ｅｎ ｌ ｅｉ ｏａ ｅ ｌｒ ｅｄ ｔ ｌ ａ
ｈ
［４ ］ １辉 杨，张英 起， 真， ． 血管生 成 素ｃＡ的 克 与隆 颜 等 人 ＮＤ表达 ［ ］ 中国生 物 学化与 子分 生 物学 ，报 ００，６４） Ｊ ．０ ２ （１
４： ３７ —４７ ７ ．
［］ ５Ｖ Ｃ Ｉ ＯＢＲ ． Ｅｄ ｔｔ１ Ｉ Ｋ ＲＷ ｎＥ ｅａ ｉ ｓｎ伽
ｆ ｒ ｔ ｈ ｋｉ ｒｄｎ ｃ ａ ｉ ｏｒｓ ｏｅ ｔｓ ｅ ｎ
［
］ ｌｅ ，Ｖ ｅ． ｓ９９ ３ ２ Ｊｃ．ｌ Ｊａ ｃＲｓ １ ９，６８—：３ ． ｓ ４ ８］ ０Ｙ［ＬＬ Ｓ Ｆ Ｋ ＭＮ Ｔ Ｊａ ｅｅ ｔ ｇｔｅｏｉ ￣３Ｙ Ｍ ，ＬＯＭ Ａ ． ｈｒｐ ｕ ｃ ａｉ ｉ ｃ ｉｎ ｎａｇ ｎ
ｃ ｍｐ ｓｔ ｎ ｍｄ ｈ ｅｄ ． ＳＵ８ ，２４ ５１９ —１ ｏ ｉｏ ｓｏａｉ ｎ ｔ ｓ ５５ ０ｏ ． ，９８ ２－２ ９
ｂ
ａｎｔｍｒ ［ ］ＴＥ
Ｓ
ｉ ｌ ｕｒＭｅ ｉｅｉ，０ １ ７ｒｉ ｏｓ ．ＪＲ Ｄ Ｎ Ｍ ｏｃ ｌ ｄｎ ２ ｃ０， ｕ ｎｅ ａ
（） ７—： ８ ３ ９ ９
．［ ６
陈飞 虎 ， 强 ， 军 ，． 瘤 疗治 思 路新— 抗—血 管生 ］１智 杨 等 肿
［
９］ Ｃ Ｏ ＢＥＬ Ｙ ＭＳ ＭＡ Ｓ Ａ Ｌ Ｂ Ｔ Ｌ ｐｅＥ ｎ ｏ Ａｓ Ｏ， ＩＬ ， Ｙ ＨＲ Ｌ ＡＥ． ｘ ｓｉｒ ｆ ｏ
来成 治 实疗体 瘤 ［］ 学医 与学 ，哲９９ ， ０ ９：ｏ ．Ｊ１ ９２ （） ４ ．
ＷＵ ａ ｇ －ｎ Ｗａ ｇ， ＡＵ－Ｎ ｇａ Ｙ ｎ ｌ ａ Ｙｎｌ ｎ
ｉ（
ｅ ．ｏ ｏＭｅｙ ｈｎｃ ｎ ｉ ｕ ｎ ｉｒｅ ｕ ｇｄ ｈ ｔｒ ｔｉＭｉ ｒ ｄ ｆｃ ｔ ， Ｋｎｙ １ｂ ｍｔｒ ｃ ａ ｉｓ ａｄ ＴｓｅＥ ｇ ｎ ｅｉ ｎ ｅ ｅ ｅＳｎ ｓ ｙ ｏ ｕ ｉ ａｑ ｓ ｔ ｎａ ｔ ｏ
Ｅ
Ｃ ｇｏｉ ｇ ｉＵｅ ｓｙ Ｃｏ ｇｉｇ４ Ｏ ４ ｉａＣ ｈ ｎｑｎ ｎｖ ｒ ｉ ， ｎ ｈｎｑ Ｏ ４，Ｏ ｎｈ ）ｔ
Ａ ｓｒ ： ｃｎｏ ｔｎａ ｄ ｅ ｄ ｓ ｔｒ ｏ ｔｌ ｅｏａ ｇｏ ｅｉｅ ｉｂｈｒｔｂ ｔ ｔＡａｇ ｓａ ｎ ｏｔ ｉ ａｔｅ ｕ ｒｎ ｏ ｎ ｇｎ ｎ ｓ ｎ ｉ ｓｉＴ ．ｅ ｌ ａ ｕｐ ｅｅｏｇ ｆ ｎ ｏ ｔｉ ｉ ｆ ａｎｎ ｗｉｓ ｏ ｈ ｙ ｌＣ ｓｐ ｒｓ ｔ ｒ ｈ ｏ ｗｄ－ ｈｅ ｔ
ｅ ｉ ｃｌｌ ｏ ｎｅｗ ｙ ｒ ｆ ｄ ｏｂ ｖ ｓ ｅｄｓ ｉ ｍ ．ｉｏ ｄｃ ｐ ｐ ｏ ｉ ｐｄ ｖ ｎｉ ｕ ｎ ａ ｉ ｎ，ｍ ｅ ａ ｔ ｉ ．ｔｅｔ ｈｌ ｅ ｌ ｆ ｅ ｌ ｍ ｅ ｌｏ ｅ ｓｌ ｔ ａ ｔ ｏｈｎ ｕ ｎ ｕ ｅ ａｒｏ ｔｓｓａ ｒ ｅ ｔ ｔ ｎｅ ｓｅ ｉ ｖｏ ｓ ｓｔｓａｓＰａ ｉ ｎｓ
ｄ ｅｏｏ ｅｓ ｔｒ ｎ ｏ ｔｎ ｎａ ｄｅ ｄ ｓ ｔ ｅｐ ｔｏ ｔｕ ｒ ｍｅａ ｔ ｈ ｏｍｅａ ｉｓｐ ｏｅ ｄＴｅ ｐ ｐ ｒ ｏ ｎｔ ｍｃ ｉ ａ ｔｏ ａ ｇ ｓ ｔ ｎｏｉ ｔ ｄｓ ｉ ｃ ｎｎ ｔ ｔ ｅｎ ｃ ｅ ｔ ｐｅ ｒ ｒ ｅｃ． ａ ｅｂ ｓｅ ｉ ｔ ｎ ｉ ａｎａｅ ｉ ｄ ｅ ｓ ａ ｈ ｈｅ ａｎ ｐｎ ｏ ｔ ｉｄ ｅ ｓｄｔ ｔ ｃ ｅ ｕｃ ｏ ｆｒｕ ｈ ｓｈ ｃｄｍａｒ ｄ， ｎｅｒ ｔｓｅｉ ｌｒａ ｏ ｓｆ ｍ ｅｘ ｉｌａ ｇ ｓ ｔ ａｓ ｎ ｏｔ ｉｓ ｕ ｔ ，ｒ ｔ ｎ ｔｏ ｇ ｃ ｅ ｉｉ ａ ａ ｉ ａｎｎ ｎ ｒａｕ ｉｈ ｇ ｓｍ ｎ ｅｗ ｉ ｐｍｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｈ ｉ ｃｒ
ｈ ｔｓｌ 】 ｅ ｓ ａ ｔｅｐ
［ Ｄｓ． 、
Ｋ ｅ ｒｓ ａ ｇｏｔｔ ｅ ｄ ｓｔ；ｎ ｏ ｎ ｇｉ ｎ ｓｂｔｒｈ；ｓｕ ｔ ｒｄ ｆ ｃ ｏｃ；ｃ ｒ ｅａ ｙｙ ｗｏ ｄ： ｉ ｓｉ ｎ ａ ｎ；ｎ ｔｉｏａ ｎ ｅ ａ ｇｏ ｅ ｅｉ ｉ ｉｉｓ ｔｕｃｅａ ｔ ｎ ｅ ａｐｒ ｓｎ ｏ ｒ ｎ ｕ ｉ ｎ ｔｈ
（
辑
编陈
移峰 ）
维普讯资h tt:p//ww.cwvip.cqom
２０
０３ 年 １ 月０
重
庆大学 学 报
Ｊｕ ａ ｆ ｈＣ ｎｑ ｎ ｉ ｓｔ ｅｏ ｒｌｏ ｏ ｇ ｉｇ Ｕｎ ｖｒｉ ｎｙ
Ｏｃ ．ｏ２ ｔｏ３ ｏＶ＿ ｏＮ ． ０ｌ ２ ６１
２第６ 卷 第１０ 期
文 章
编 号：０ — ８ Ｘ（ ００３ ０—０）７ １ ５０２ ２ ０ １ ０ —２ ４０
肿
瘤 新 血 管生抑 制
剂血
管 抑 素 和 内 抑 素皮
吴 扬兰 ，王 远 亮（
庆 学大生 工程物 学院生 物力 学及 组 织 程工 教育 部 重 点实验 室 ， 庆 重 重４ ４ ０ ０ ４）０
摘
： 管要 素抑和 内 皮 素抑 两是 种 内源 性肿 新 瘤生血 管 抑 剂制， 血 主 要 通过抑 制肿 瘤内皮细 胞的 生
达 长到抑 制肿 瘤血 生 管 成 、 导肿 瘤 胞 凋细 亡、 肿止 瘤 侵和袭转 移的 目的 。作 为 两 种 最有 前 的 途肿 瘤 诱
新 防 血生 管抑 制 克服 剂肿了瘤 化 过疗 中产程生 的 耐 抗 药药性。 文 中对这 两 抑种制 的剂结 构与 能 及 应 用功
研 最新究进 作展一 综 述 。
关 键 词： 抑管素 ； 抑皮 ；素瘤 新 生 血 管 ； 构 与 功能 ； 瘤治 疗血内 肿结 中 肿分图 类 号： Ｇ１ ６Ｔ ４ 献标文码识： Ａ
肿
瘤 是 一种环 境因 素 与 传 因遗素 互 相 作 用 产而生
的 类 一 病 疾， 细 胞中多 种 基因 突变 累积 的结 果 肿 。
是
易变 异 血 管的 内 细皮胞 是肿 瘤 研究 领 域 的 一 个 热点 ，
大量的研 究 明 表 过，抑 制 瘤 肿皮内 细 胞 生的长 ， 通达 可 到抑制 肿 瘤 血管 生 成 和 诱 导 瘤肿 胞 凋细 亡 目的的 血
。
瘤实体 瘤由瘤 细 胞 和 质间构 成，间 质主 要 包 括 血 管 、 淋
管巴 、 缔 织 和组 胞 外细 质基等 成 份 结，肿瘤 内 通 过血管 新 生 ｅ （ｓｖａｉｕ ｔｎ 实现 肿 瘤 间质 管血化 新 生 ｎ 。 ａｃｏｌｒ ｉａ） ｚ
ｏ管
抑素 （ ｉｓ ｎ ， Ｓｔ与 内 皮抑 素 （ ｎ ｔｔｏ ， Ｓ ａ作ｇｔ ｉＡ） ｏａ ｎｅ ｓ ｄ ｉＥ ） ｎａ为
两 特种异 性 内 皮细胞抑 制 剂 是前 公目 的 认两种 最 强 肿 的 瘤血 管成生抑 制剂 ，者 这 两就 种 物 质的应 用 研笔
血 管 于 肿 瘤 对 生 长的、 袭 和 转 起移 到了 分 十 要 重的 作浸 用， 肿瘤是 细胞营 养 谢、 、和袭移 的通转 道 ， 它代 浸 肿瘤 的侵 袭 和 移转 是恶 性 肿瘤 威 胁 者患健 康 至 生命乃的 主要原 因 肿 。瘤的 生 长 依 赖 血 提 管 供氧 养 及 、排泄 营
废 物 ， 发生和 发
展
可 分 ２期 ： ）为 血 期管 肿。 瘤其 无
究 １进作展综一 述。
Ａ １ 和Ｓ ＳＥ的 发 及其现结 与构 功能
１１ ． ＡＳ和 Ｅ 的Ｓ 发 现 肿 瘤 血 生管成 的发 生 一是 个复 杂 过 的 程， 到 受 许多因 素 调 控 ，的调 节 作用 有 进 生 促长 与 制抑 生长 两 个 方
面 ， 种 两因子的 平 预 示 着 衡血 管生 成 的程 度。起 这
细
胞 处 于休眠 状 态 ；有 管血期 。 肿 瘤 胞细 分裂 生 ２）
长 。 早在１ ６ ８年３， ｉ ｏ 已 注 到 恶意 肿性瘤 组 织中 Ｖ ￣ｈ ｗ血管 绝对 数 量急 剧 增 多 的 现象 ； ９５ Ａ 年 ｅ提 出ｇ肿 １４ ｌ ｉｒ
瘤血 管 形 的成 概 念０；世 纪 ７ ２０年 代ｏｋ ， … ａ 提出 Ｆｌ ｎ ｍ了肿 瘤 诱 导血 管生 成 的 概 念 ，： 瘤 细胞 分泌 一 种或 即 肿 几 种 物 质 刺 激新生 血 管的 生 成 ，而假 设 通过 抑 制血 进 管 生 成便 抑 制能肿 瘤 生的长 ， 得到 了极 好 验的
且 Ｊ 证在。肿 瘤 细 胞的转 过移 中 ，程 细 与 血胞 管的 内 瘤
进作用 促调节的子主因是要 ：
血 管内皮 细胞 长 因生 子 （ Ｅ ：Ｆ ｓａ ｕｎ ｈ ｏ Ｖ — ＶＧｃａｌ ｅ ｄｒ ｅ ｔ ｌｇｏ ｔｌ ａｔ 成）纤 维 细 胞 生 长因 子 （ Ｆ Ｆ、 Ｆ ｉ ｒｗ ｈｆ ｃｒ、 ａ ｏ ａ ｂ Ｇ Ｇ ）、ｎ ｉ－ ｐｔｎ ａ ｇｇｎｎ、Ｇ Ｆ ａ ｇｒｏｉ ｎ、 ｉ ｅ ｉＴ Ｆ 等 ；肿瘤 血 管 成 生 ｏ ｏ
对
起抑 制 作 用 的 子 主因 要有 Ａ、 Ｓ ＴＰ ４ 一０、 Ｇ一 Ｓ 、Ｎ ７ ＡＥＭ １ ７４ ０等 ， 的瘤消 长取决 于 这 些 节 调因 素的 最 平终衡
肿 细皮 胞发 生 粘 附 是 转 移形 成过 中至 程 关重要 的一 步 ，实 体
瘤 （ ｏｉ ｕ ｓｅ的 生 长 取 决于 肿 细瘤胞 和 肿瘤血 Ｓ ｌ ｔ ｎ ） ｒ
ｄ结 果在。 床上临 常可 观察 到 原 发肿 瘤 切 后除 短在 期
内 出现 复 发 或 转 移 灶 迅的 速 成 生 ，表明 原 肿 发 瘤
这生的 长状 态 可 影响到 远 处转 灶 的移血 管 成 生， 肿 明 说
管
内 皮 胞细的 数 量， 者相互依 存 何 ，一种 细 胞 群的 两 任增
减都 会 导 致 另 一 细胞 的群 相应增 减 Ｊ 年 来近 不 。
・
稿 日期收： ０ —０ ２０３ —１ ５
９基
项金 目： 国 家 自 科然学基 金助资（ ０ ３７ ５ ３２０９ ）
者 简作介 ：扬 兰 （９ ３一 ）女 ， 州思 南 人 庆 ，学博 士 大究 研生 ， 从 事生要物 医学 工程 及 物合药成与 分析的研 究 吴。 １
７ ， 贵 重主
维资普 讯ttph://ww.cqvwpi.ocm
２ ６卷第 第１ ０期
扬吴兰 等 肿： 新瘤生 血管 抑 制剂—— 管血抑 和素 内抑 素 皮
７ ３
瘤 中可能在存抑制 管血 生再调的节 子因 。了为明肿 证瘤
中能 够 产生 具 抑有 血 管 生制成 活 性 的 衰半 期 长 的较
分 子， ９１９ ４年 ０ ｉＲ５从 携 ｙ带Ｌ ｗｓ 癌 小 鼠血的 ｅｌ 【 ｌ ｅ ｉ肺
ＡＳ 功的 能 ：ＳＡ 能 异特 性地 抑制 内 皮细 胞 增 和殖 迁 移 ， 止 管 发血生 进 实， 动 验 荷 物 瘤小 鼠肿瘤 发原 阻 促
灶 消退， 可 进 血人液 循 环 对 远离 肿 瘤 部 位的产 生 作 并 用 ，止 防转移 的灶血 管 生 成及 瘤 肿生长 。ＡＳ 会 导致 内皮 细
胞 凋亡 ， 不 影 响 细胞 进 人 复 制 Ｓ期 的的情 下况 在 少 减内皮细 的胞数 目 测，其 抗 血管 生 作成用 可 能 通 推
清
中 过 肝经素 亲 和层 析 、 胶 层 析 次 、ＣＨＰ Ｃ 反 凝 三 ４Ｌ
相
层 终析 于离分 出３ Ｐ ８ｋ ａ的 蛋白 ，命 并 名为 ａ ｇｓ・ ｎｉ ｔ ｏａ ｔ
管（抑 素 ）； ９ ７ ， 年 血ｉｎ １ ９ＲＯｌ ｅｉｙ 同 用 的样 法方在 患血 ｌ 管 内皮 瘤 （Ｏ ＥＭＡ）的 小血 清鼠 分中区 内 出 皮 抑素 ｎ（ ｅ ・ｄｓ ｔ ） Ａ ｔｏｉ ， Ｓ Ｅ ａ和ｎＳ能 特 异 地性抑 制内 皮细 胞 增殖 和
过 细胞 毒来 实 现 Ｊ Ａ。 Ｓ 可 与 只以 于存内 皮 细胞 表 面 的 异特性 附 分粘子 受 体 （ 整 合素 ） 互 作 ， 用 而阻 如 相从
迁
移 此。 时 们人才 进 一 步 认 到识 发原肿 瘤 的 管 血再生 不是孤立 的事件 ， 是 与瘤肿转有关移 。而 １２ ＡＳ 结 的构与 功能 ． Ａ
Ｓ 是 血 浆纤维 蛋 白溶酶 原 （ ｍｌｉｏｅ ）部内 Ｐ ａｎ ｇ 的 ｎ ｓ片段 ， 对分子 质 量为 ３ ， 常 生 Ｄ 理 状 下态并 不 相 ｋ ８ ａ
正
其断 介 异的Ｖ Ｇ，ＦＦ等 促皮细内胞增 生 血和管生 Ｅ Ｆ Ｇｂ成
因子 作用 共的 同 出路 。 Ｓ还Ａ 降能 由 低ＶＥＧ ＦＦ，Ｆ ｂＧ 诱 导 的 Ｅ活Ｋ 性 Ｅ Ｋ ，在 内 皮 胞细 侵袭 过 程 中 Ｒ 而 Ｒ起 重 作要 ， 推用测 血 管 抑素能 抑 内 皮制 胞 细增 的故殖
Ｊ 。美 国 杜 大克 学的Ｄｒ Ｍ ｖｍ ｉ ９ｏ ￣ Ｖ ｏｚＰ ９ ３月 年Ｓ ｚ
生 产 发 肿，瘤 存 在 时 ， 性 蛋 酶白 水 解活性 增高 ， 原 弹通
过 不同的切 方式断 水 解血浆 纤维 蛋 溶白酶原产生 ＡＳ 片段 ， 人 纤 酶 溶 Ｎ原 一 ９ 与端８～４ ０位氨
基 酸 残 基片 ４ 段有 ９％的 源同性 半，衰 期 为２ ５天 ，实 验肿 瘤 ８ 其 ．对
发
现癌 细 血胞管 的 壁 有 内一 Ａ种Ｐｓ Ｔ ａｅ的水 解 素酵， 这
酵个素 显 是 明 用来供 癌 胞细血 管新 生 营的养 ， Ｓ是因 Ａ
为
与 Ａ Ｐ ｓ 合来 达 抑 制 到新生 血 管 生 长 。 另 外 ， 的Ｔａｅ结 Ａ 可Ｓ 用来治疗 介 导 的血管 原 性疾 病 及 抑制 肿 瘤 的血
管 生增 引
有 强 烈。 的 制抑作 用 。此由 可 ：见Ａ Ｓ 非并 肿 由瘤 本 产 身 ，生是肿 瘤 生或活 化某产些 蛋白 酶 使溶纤 酶原分 而
而 解 成。纤 维 白 蛋溶 酶原 有 ５ 个三 环 结构 ， 叫 ｋｎ 也 ｄ￣
ｅ
１ Ｅ ３． ｓ的 结与功构
Ｅ能 是Ｓ一 种 由 约 １４ 个 基 酸氨 成组的 多 ，肽 ９ １８ 由 ９ ７，年ＯＲ ｅ ｌ Ｉ患 血 管内 皮 瘤 （ＯＭ ）Ａ 小鼠血 清 ｙ ９ｉ在 ｌＥ 的 分中离 出来 的 。Ｅ 由 胶原 蛋 白ＸＶ Ｉ 羧 基末 端 Ｓ非Ｉ 的 胶 Ｉ原 区 的 内１４个 氨 基酸残 基 成 构， 由 要Ｂ片层 与 ８主
区
， 由隔 一 个 内 子含 两 的个外 子 编显 码 管， 抑素 则 血各是 ｉｇ ｒｋｌ 一３区 ｌ 或 ｎ ｋ ｎｅ ｉ ｆ￣ ｅｌ４ ～ 和 部 分区ｋｉｇ ５ ｅｒｌ ｎ 区。ｋ ｉ ｆ ｎｅ￣通 过 三 区个 二 硫键 组 成三 个 环的 区 ，域
简称三环 域， 约 ８ 长个 氨 基 酸 Ｏ残 基， 列相 性似３ ． 序
茎 环 ２ 成组， 两 个 旋螺 中，含 ４ 半 胱个 氨 酸， 水 有 其 氨疏 基酸 占４％ ， 分 子 折叠 成 形球结 构 。 ， 其 。０个６ 酸 性 氨基
，酸９个碱 性 氨 酸 残 基 基 中， ８ 个精氨 酸残 基 ２
其
。５ 维 纤 白蛋溶酶 和 血原 管 素 （抑Ｓ 的 分子 构 草结 ％ Ａ ）
图 参 图见 １
。组 成 性 碱 出突， 素 肝 高 度 亲有和 力 ，分 子量 由还 原 与 其 凝 胶性 泳电 测 为 定２ ａＤ 胶 蛋原白 ＸＩ在胚 胎 和 ０ ｋ。 Ｉ Ｖ
Ｉ成
年 鼠的种组 织各的 底膜 上均基 存 ， 主要在 在一些厚 度
血 管化 的 组 织表达 ， 与血 管 周边 基 质 的 组装 和 参 结构。 脑如的脉 络 膜 、 小肾 动 脉 壁、血 管 、 肤 基底 膜 肠
等皮 胶。 蛋原白 Ｘ Ｉ Ｖ ＩＩ由 １ ３个５氨 基 酸组成 ， 括 １个 １ 包
２ ５
个氨酸 的信号基肽 ； １组 个特异 织的Ｎ端 胶非 原蛋
１ 图纤维 蛋溶白酶原和 管抑 血素 分 的子 结 构 草图
白特
征 结 域 构 ， 同组 织不 长 中 度 不同； 在 １个 ４个６氨
７基 酸 组成 的 原 胶蛋 特白征 结 构 域 ； 端 的 １ ４ 个氨 Ｃ基
Ｋ ８ｉｅ区ｇ还存 在许 于多 与血 液有 关 的 酶 ，中纤 ｒ ｌ ｎ
溶如 酶 原激 活 因 子 和凝 血 原 Ｎ酶 各端 含２ 个 Ｋｉ ｅｇ区， ｒｌ ｎ
酸
组成 非 的 胶 的原 特 征 结构域 一 结 构，域 内有４ 个这
保 守 的 胱 半 酸胺， Ｓ 即位 于这 一 结 构 域。 胶 原 蛋 白
尿 Ｅ 激酶含 一 个Ｋｉｅｇ 。区 一Ｐ前 ３列 腺 细癌胞 可 产 ｎｒ ｌＣ
生丝 氨 酸蛋白 酶（ 尿 酶激 纤型溶 酶 激原活 物 和 硫巯 如
Ｘ Ｉ 和内抑皮素的分 子结构草参图 图 见２ ＶＩ Ｉ。
Ｅ Ｓ的 功 ：能Ｓ 异 特性地 抑制 内 细皮胞 增 殖作 用 Ｅ比 Ａ Ｓ更强 ， 静 止的 细胞 常， 的细 胞， 生 转 化 的对 正 发细
及胞瘤 细 胞无 明显 影 响 。在小 鼠 ｗ Ｌｓ肺 癌、 维 ｅ 纤ｉ
基 供 酶 ）体能 特 地异裂 纤 解维蛋 白 溶 酶 原 体 前产 ，
生ＡＳ。
维普资讯 htpt:/w/w.cwqvi.pocm
７４
Ｎ 列 序端
重
羧基 末端
庆
大
学
学报
２００ ３盎
略
了 些 中一间骤 步 ，制使备法方更加 简省 单时并高效
。
● １ …
Ｈ 二
斗＿口—圃 ］ ＿［ 卜…
…… …… 一
１４●
。’ … ８氨基酸 ： 个一
……
即一 用法 从步人 浆血中 制 备 天 出 然管血生 成 抑制
素 — — ¨Ａ 们他 用利亲 和层 从析 人血 浆 中 纯化 纤 Ｓ 引 ：溶 酶 原 在原，位 进行 弹 蛋 性酶有 限白化 产 消 Ａ 并生 Ｓ片 段 ，过经 涤洗 ， 后然用 ． ０ｏ ／ ｍ ｌ２氨 Ｌ基己 酸 液 将溶
胶
原 蛋 白 × ｌ …ｌｖ Ｉ １ １ 个３氨 基 酸 ５
Ａ 特Ｓ异性洗 脱此。改使进整制 个备程 变得过简单 、
速快和 高 效。体 外 对 牛 主 动脉内 皮细 的 生 长 抑胞制 实 验
图
２胶 原 蛩 白 ＸＩ 和内 皮 抑 素 分 的 结 子 草构图 ＶＩ Ｉ
肉瘤及 色黑素 瘤 的研 究发中 现 ， 可 ｓ使３ ０～ ５ ＪＥ ５ ４
ｍ ｍ
０以体 及内鸡胚尿囊膜血 管成生抑 制分结果析 实证制所
备 ＡＳ有 的较 强 抑 制的 血 管生 成 活性 。 第四军 医大 学 生 物 化 学 与分 子 生物 学 教 研室的 杨 辉 、英 起张等 ¨ 利用 ＲＴＰ Ｒ技— 术 人从 肺 癌细 胞 Ａ系 ４ ＤＡ 片 段 ， ５ ９ＣｃＮ 并 隆人 克 达表 体 进 行载 表达 ，化 后 的 体 外 实 验能 够 纯 有效 刺地激 鸡胚绒尿毛囊膜的 血管成 。形 目 前， ｔ ｍｅ 由 Ｅｒｎｄ公 司 支 哈 助佛大 学 ｌ
Ｆ
ｍａｅ ｏ ｋｎ实 验 室首先研开制发 并道 报【的 和 Ａ ３Ｅ Ｓ Ｓ进已人 Ｉ期 Ｉ 临 床 验 试 全【世 界 癌症 医 疗 界都拭 目 以待 ， 急 焦 ｌ引 ， 正期 待 着
这 一群 新 的 药试 验 果 结 。
’ 瘤肿缩 小到 ５～ ５ ｌ ， 且 停 观止察 ５—１ 的 ０ｍ ｉ 而ｌ ０
１５ ６ 天 ， 瘤后 进一步灶小缩 ０到 ０．～６０１ ２ ２ｍ， ． ～ ０３ｍ．
下镜 观 察瘤灶 内仅 有 数少薄 壁 的 管 血 结构， 静 止 的
为
内 皮胞 细 有活 ，性 血 动管 生成 在。使 剂用 量 ，上 ｓ没 Ｅ 在
１０ｕ／ ｏ开始 出 现 明显 的抑 制 活 性； ０ ｇ ０ ｇ ｍ时ｌ ０６ ｕ／ ｍ ｌ到达大抑制 最活 ，性抑制 发原瘤 的生长 ， 肿ｏ 时能 阻 止
转灶移的形 成
。Ｅ Ｓ
结构 中有一 肝 结素 部 位 合，此 ，与Ｓ纤 维 母 由 Ｅ细 胞 生 长 因 子竞争 而， 阻止 皮内细 胞 生 长 。 Ｅ从 抗Ｓ血 管生 活 性 完 成 依 全赖 金于属 辅 助 因 子ｚ¨ ， 能 与ｎ 可
３结束语
虽 然 Ｓ和 ＥＡ Ｓ都 具 有抑 血 制管生 的长 用 ，作 是
ｚ但 的结 合 能够保 护 蛋末 白 端不 被 蛋白酶水 解 及 ｎ
加强 皮内抑 素 与血 管 内 皮 细 胞 体 受 间的作 用 。
血纤维 蛋白溶酶 却原没有 种这 性活 ， 比Ｅ 长 ｓ的胶 原
蛋 白Ｖ ＩＸＩ 的 ＩＣ端片 段 也 没有 抑制 皮内细 胞 活 性 ［ ３， 】 因 此 何，用 简 便 可 行 的方 法分 离 纯 化 出价 格 适 中 的如 Ｓ和ＥＡ ？ 应 用ＰＲ 技术 克 隆出来 的 ＡＳ Ｃ Ｓ和Ｅ Ｓ是 否 具有 足 高够 的性活？ 为作血 管 成生抑 因制 子的 Ｓ和 ＡＥ 对 Ｓ 绝大部 分 器官 里的 常正 血 内管 皮 细 （胞 均 平
２一 Ａ Ｓ 和Ｅ 的药 学 Ｓ 究 进研展
Ａ Ｓ和Ｅ Ｓ 的主要 力 魅在于 会 导不致 药 耐 象 现 ，它
们是利
饿死用癌细胞 的方 法 抗来癌， 使 用 全无安 作副
用 ， 已 经被 验 实所 证 实。由 化于 疗 药 物攻 击 的是癌 这 胞细身本， 癌而 细胞 基 的因组具 有不 定 稳 ，性随 时 分 裂 产可生 新 耐 的 细药胞 抗拒 药 的物 进 ， 攻而 药 克 耐隆 进
才年 增一殖 次， 属分裂 活跃 不细的胞） 发生 抑 制 作 用 ， 不巢里的卵卵泡 生 、长 子但宫内膜 的增 殖 、 胚胎 发育 以及伤 愈口合过程也等是需 局部 要的管血 皮 细胞内
速迅增 殖 的 因此， 血抗管 成 生 治疗有 可 能出 现 另 的 一 类
出耐
细胞群药 使，化疗 终最无效 。 而 Ａ Ｓ 和
Ｅ 是 击 攻ｓ
的肿瘤 血 管 内皮 细胞 ， 皮细 胞 基 的因稳定 性高 ，会 内不 产 生 新的 隆抗 克 ， 体 而 不 产 会生耐 药 现 。研象 表 因究明 ：和 ＳＥ ＡＳ 抑 制内 皮 细 胞 增殖 作用 强烈 、 异 特 多疗， 程 用 药 未 见 药 耐现 象 发生 川 ， Ｓ和 Ｅ ＡＳ 有具协 同 效
作用就副 是经月 紊乱 、闭经、 胚胎 发育 障 碍 、 愈口 合伤
延 迟 等纤。 溶酶 水原 成 解血 管生 抑成 必素 然竞争 性 抑 制 溶纤酶 生的成 ， 么， 症 病 人中是 否更容 易 成 血形 癌 栓那？ 安徽 医 科 学大临 床 药 研理究 的所陈 飞虎 等 在 对 ＳＥ毒的 性 研 中究发 现 【 ： 剂量 组 的 少数动 中 出 物 ｌ 大
， 两者应 用可合肿瘤使原 灶完 全发消 退，而 且终在 止 投药时
见未 复¨ 发。 ¨Ａ 和 Ｓ ＳＥ都来 源 于 本 身 没 有抗 血
管生活性 成大的分 子物质 明血，管生成 是 创伤修 复 说
中的间 步骤， 需当要 时， 的在前体 经蛋 白水 解 而 激 潜活 。 由于 Ａ 和 ＳＥＳ 是 前 公 目认 的 种 两 最 的强肿 瘤 血
现 肝脏状点 死 坏因。此有要必 对这药物进类行 一进 的 步 动物实 验 及 以 相 应的 防治 研究工 作 。
考参文献 ：
［］ ＬＦＭＡ ，（ Ｒ Ｎ Ｒ ＳＲ ｌ ｉ ｓ ｕａ ｐｏ ｆ － Ｏ１ ＫＮ ＭｃＹ ＪＡ ． ｅ ｎｏｖ ｃｌｔ ｒ ｉ ｒ ｒｏａ ｆａ ｒ ｌ ｅ
ｏ ｍｏ ￣ｗｈａ ＪＩ．ｔｅ ｘ ａ ｌ１７ ，６ｈ２ ７ｉｏ ｔｕｎ ｔ ｒｔｇ ［ｔ ］ ｎ ｖ ｐＥＰ ｔ ｏ， ９６ １：０ ｏ
—
Ｒ管成生抑制剂， 国内 外许 有多 学科家从 事 该域领 的工
作，国第 四 军 医 大 学 生物 化 学 与 分子 生 物 学教 研 室 的中福洋李 、鹏 等 何¨ 利 用 曾 步 亲两 层 析 法 和从 人血 浆 制中 备 纯和 化天 然 Ａ在 此 基 础 上 又 进行 了 改 进 ，Ｓ， 省
２１ ５
．维普资
讯http//:www.qcvip.om
c第２６ 卷第 １ Ｏ
吴扬 期 兰等： 肿 新 生瘤 血 抑制 管剂—— 血 管抑 素 内和抑素皮
７
５
［］２ ＬＦＭＡ Ｍ． ｉ ｈｇｉｃｎ ｅａｔｙｉｃｇｉ ｌ ｄ ｕ－ Ｋ ＮＯ ＪＦ ｇ ｔ ｃａｒ ｔ ｋｎ ｂｏ ｓｓ ｓｐ ｎ ｂ ａ ｔ ｐｏｙ Ｊ ． ｃ ｍ９ ，６ ５５ ｌ［ ］ ：Ｓ Ａ １９ ２ｉ １０—７１ ４ ．５［ ］ ＯＢ ＬＥＹ ＭＳ，Ｂ Ｃ３ ＩＬ Ｏ ＨＭ ＳＮ ｅ Ｅ ｄ１ ｔ ：ｔ ｎ，ＨＩＴＧ Ｙ，ｔ．ａ ｎｅ ａｉ Ａ ｓ ｎ ｅ ｅ ０ｏｓｈｂｉ
ｔｒｏ ｎｉｇ ｓｓａ ｄｔｎｏｌｒ ｈｗＪ ｌ Ｉ ｎ．ｕｎ ｉｉ ｆａ ｇｏ ｅｉｅｎ ｎ ｒｏｇｔ ［ ］ １ 弓 ｏｕ Ｃ
ｌ １ ， ｅ９ｌ ９７ ８，８：２ ７ — ２５ ７． ８
ｎ ｉ ａｉ ｃａ ｇ ｔ ｅ ｔ Ｄ ＮＡ ｎａ ｕｍｉ ｅｆ ｂｅ ａ ｃｍａｓ ｐｒ ｓｅ ｒ ｎｓ ｉ ｒ ｒ ｒ ｕ ｐｏ ｅｓ ｓ ｐｉ ｎ ｉ ｓ・
ａ ｍ ｔｙ ｍ ｏ ｒ ｗｔ ｄ ｒ ｄ ｓｃｌ ｎ — ｔ ｒ ｒ ｒｕ ｇｏ ｈ ａｐ ｏ ｕ ｅ ｏ ｇ ｎ ｅ ｍ ｒｄｎ ｙ ｏ ｏｍａｃ ｆ
ｅａｍｔｓ［ ＪＣ］ ｖ ｉｓ， ９ ８ １１５ ５： ｔ ｓｅＪ ． ｌ Ｉｅ１９ ｔ， （０ ）１ ０５１０— ３ｓ ｎｎ ａ６． ０［］ Ｏ ＥＨＦ ＥＥ ，Ａ ＩＡ，ＯＴ Ｓ Ｎ ＢＲ，ｔ ａ． ｙＣｔ １ Ｈ Ｎ Ｔ ￣Ｒ Ｓ ＫＳ Ｌ Ｅ ｅ １ｒｓ ｌ ａ
ｓｒｃｕ ｅ ｏ ｎｉｇｎ ｓｓｈｉｉ ｒｅｉ ｄｔｔ １ｔ ５Ａ Ｉｏ ｔ ｔ ａ ｒｇｏｅ ｅｉｎ ｂｔ ｎ ｅ ａｉ ａ ．ｒｓ’ ｕ ｆ ｏ ｓ ｎ
［ Ｐ Ｒ Ａ Ｓ Ｇ３ Ａ４ Ｎ Ｉ，ＲＥ Ｌ ＹＯＭ ，ＣＲ ＳＯＦ Ｒ． Ｇｅ， １ｎ ＬＩ Ｈ Ｉ ＴＯ ｔＩ ．Ａ— ａ
ｔ ｏ ｇ ｉｅｈ ｒｐ ｎ ｍｇｎ ｍｃｉ ｉ ｅａ ｒ ｅｏ ｏｕ ｒ ｉ ｉｇｎ ｃ ｔｅ ａｙ ｏ ｔ ｓ ｉｅ ｃ ｍｐ ｓ ｉｄｎ ｖ ｍｏ ｔ ａｎ
ｆｔｌｎ ＪＥ Ｏ．Ｊ ９８ ７ ｕ ｏ６［ ］ Ｍ Ｂ １ ，８ ，１（ ）：１６ ６— ６ １ ４ｉ ５ ６ ［．１ Ｂ ＫＡ ＷＡＮ Ｒ ＣＲ ｏ ｒｒｇｕｓｅ ｎ ａｅ ｎ１ ］ Ｌ Ｃ ，Ｒ ＧＥ Ｔ．ｍ ｕ ｒｅｉ ｓ ｒｆｅ． ｏｔ ｄ ｔ ｔ ａｅｙ［ Ｎ．ｔ ｒ ，９１ ， ６ ９６ ｎｓ ｈｅａｉ ｒｔｐ ］ Ｊｕａｅ９ ８ ３ １ （ ６６， ）５ ４０
—
ｇ ｔｏ ［］ ｒｃ Ｎｌ Ａ ａ ｅ Ｕ，１９ ９Ａ （ ２）０２ ｗ ｈＪ ．Ｐｏ ａｔ ｃｄＳ ｉ Ｓ ９， ３６５ ：
Ｏ—
２
００．７
４
５ ０．
［
ＩＯ Ｌ ，ＪＯ ＭＡＧ ＥＨ ］５Ｗ＿ ＹＳ ＬＭＬ Ｒ ＬＮ， Ｉ Ｇ ＳＹｅ ，ａＡ － ．Ｈ Ｎ ｔ ｎ１
ｅｇｔ ｔ ｉ ａｉ ｓｎ ： ａ ｖ ｎ ｎｌ ｏ ｅ ｇ ｉ ｉｅ ｂｈｔ ｒ ｔ ａ ｄ ａ ｅｈ ｅｏ ｅ ｉａｇｎ ｓ ｓｎｉ ｉ ｈ ｔ ｍｅ ｉ ｔ ｔ ｏ
２［１ ］ Ｌ Ｕ —ＹＧ ， ＨＥＧ， Ｉ Ｎ Ｐ—Ｎ ｅ １ ｅ ．Ｉ ＡＮ ＦＥＰ Ｎ Ｕ ＸＬＩＩ Ｇ ， ａ ｔ Ｔｈ
ｐ ｅ ａａ
ｉｎ ｎｆｇ ｏ ｔｔ ｎ ｎｉ Ａｎ ｉ ｇ ｏ ｅ ｉ ｅ ｅｔ ｐｒｒ ｔ ｏ ａｉｓａ ａ ｄ ｏ ｔｉ ｓｔ ｎａ ｉ ｎｇｃ ｆ ｃ
ｓｐ ｓｓｒｉ ｆｅ ｍａｓｅ ａ ｌｙｓｌｎ ｗ ａｃｎ ｍ ａ［］ ｕ ｐｓｅ ｎ ｏ ｔｔｓ ｂｓ ｅ ｉ ｕｇ ｃ ｒｏｉ ｏ ａ ．
ｃＪｌ ， １ ｅ９ ｌ９ ４ ，７ ３ ５３ ８— ９： ２１．
［］ ｏ ｒ ｄ １ ９ （ ２０ ３ ：Ｊ ＪＦ ｕｔ． ｅＭ， ９ ，９０１ ） ８ ２—８ ４ ｈ ３
． ［ ３ 李福洋， ］１何鹏 ， 新 ， 平 步一 法从人 血 中浆制 备 天 然 刘． 血等管 生成 抑 制 素［ 生 物 化］ 学与 物生物 理 进 ，展 ００，Ｊ． ２
０ （２） ３ ５ ３７：２ ．
［］
６Ｌ
Ｃ Ｕ Ａ Ｓ ＲＨ， ＯＧＭ Ｅ ，ＧＲ Ｉ ，Ｌ ｅ １Ｍｕｔ ｌ Ｌ Ｎ ＲＬ ＡＣＡ ｔ ａ．ｌ ｐｅｉ
ｆｒ ｆ ａｇ ｏａ ｌ ｎ ｕ ｅｐ ｐ ｏｉ ｎ ｎｏ ｈ ａ ｌｃ ｌ ｏｍｓ ０ ｉｎａ ｉ ｔｄ ｓ ｃ ａｏｔ６ ｓ ｅ ｄｉｔ ｅ ｉ ｌｅ ｌｔ ｓｎ
［ ］
ｏｌ，１９ ， ２４ ７ — ４０． Ｊ ．Ｂｏｄ ９８ ： ９ ３４ １ ７ ［］ Ｒ ＤＺＡ，Ｉ Ｍ ＤＳ Ｇ ７Ｅ Ｌ Ｔ ＡＵ ， ＧＡＥ ＥＨ．Ａ ｅｇｔｉｉ ｎ ｓｅ ｎ ｌ ａ ｎｄ ｉｍｈｉ ｓｓ ｔ
ｔ ａａ ｏ ｔ ｅ ｍ ｇ ｉ— ｎ ｔ ａａｅ ｒ ｔ ｉ ｎ ｓｓ Ｒ —ＥＩ ｃ ｔｖ ｎｏｈ ｅ — ｃ ｔ ｖｄ ｔｐｏｅ ｎ ｋｅ ｅ Ｋ — ｉ ｉ ｏ ｉｆｉ ｎ Ｋ Ｒ一２ ｕ ｎ ｄｉ ｒｌ ａ ｄＥ ｎｈ ｍ ａ ｅ ｍ ａｍｉ ｖｒ ｕ ａｓ ｏ ｅｎ ｌ ｅｉ ｏａ ｅ ｌｒ ｅｄ ｔ ｌ ａ
ｈ
［４ ］ １辉 杨，张英 起， 真， ． 血管生 成 素ｃＡ的 克 与隆 颜 等 人 ＮＤ表达 ［ ］ 中国生 物 学化与 子分 生 物学 ，报 ００，６４） Ｊ ．０ ２ （１
４： ３７ —４７ ７ ．
［］ ５Ｖ Ｃ Ｉ ＯＢＲ ． Ｅｄ ｔｔ１ Ｉ Ｋ ＲＷ ｎＥ ｅａ ｉ ｓｎ伽
ｆ ｒ ｔ ｈ ｋｉ ｒｄｎ ｃ ａ ｉ ｏｒｓ ｏｅ ｔｓ ｅ ｎ
［
］ ｌｅ ，Ｖ ｅ． ｓ９９ ３ ２ Ｊｃ．ｌ Ｊａ ｃＲｓ １ ９，６８—：３ ． ｓ ４ ８］ ０Ｙ［ＬＬ Ｓ Ｆ Ｋ ＭＮ Ｔ Ｊａ ｅｅ ｔ ｇｔｅｏｉ ￣３Ｙ Ｍ ，ＬＯＭ Ａ ． ｈｒｐ ｕ ｃ ａｉ ｉ ｃ ｉｎ ｎａｇ ｎ
ｃ ｍｐ ｓｔ ｎ ｍｄ ｈ ｅｄ ． ＳＵ８ ，２４ ５１９ —１ ｏ ｉｏ ｓｏａｉ ｎ ｔ ｓ ５５ ０ｏ ． ，９８ ２－２ ９
ｂ
ａｎｔｍｒ ［ ］ＴＥ
Ｓ
ｉ ｌ ｕｒＭｅ ｉｅｉ，０ １ ７ｒｉ ｏｓ ．ＪＲ Ｄ Ｎ Ｍ ｏｃ ｌ ｄｎ ２ ｃ０， ｕ ｎｅ ａ
（） ７—： ８ ３ ９ ９
．［ ６
陈飞 虎 ， 强 ， 军 ，． 瘤 疗治 思 路新— 抗—血 管生 ］１智 杨 等 肿
［
９］ Ｃ Ｏ ＢＥＬ Ｙ ＭＳ ＭＡ Ｓ Ａ Ｌ Ｂ Ｔ Ｌ ｐｅＥ ｎ ｏ Ａｓ Ｏ， ＩＬ ， Ｙ ＨＲ Ｌ ＡＥ． ｘ ｓｉｒ ｆ ｏ
来成 治 实疗体 瘤 ［］ 学医 与学 ，哲９９ ， ０ ９：ｏ ．Ｊ１ ９２ （） ４ ．
ＷＵ ａ ｇ －ｎ Ｗａ ｇ， ＡＵ－Ｎ ｇａ Ｙ ｎ ｌ ａ Ｙｎｌ ｎ
ｉ（
ｅ ．ｏ ｏＭｅｙ ｈｎｃ ｎ ｉ ｕ ｎ ｉｒｅ ｕ ｇｄ ｈ ｔｒ ｔｉＭｉ ｒ ｄ ｆｃ ｔ ， Ｋｎｙ １ｂ ｍｔｒ ｃ ａ ｉｓ ａｄ ＴｓｅＥ ｇ ｎ ｅｉ ｎ ｅ ｅ ｅＳｎ ｓ ｙ ｏ ｕ ｉ ａｑ ｓ ｔ ｎａ ｔ ｏ
Ｅ
Ｃ ｇｏｉ ｇ ｉＵｅ ｓｙ Ｃｏ ｇｉｇ４ Ｏ ４ ｉａＣ ｈ ｎｑｎ ｎｖ ｒ ｉ ， ｎ ｈｎｑ Ｏ ４，Ｏ ｎｈ ）ｔ
Ａ ｓｒ ： ｃｎｏ ｔｎａ ｄ ｅ ｄ ｓ ｔｒ ｏ ｔｌ ｅｏａ ｇｏ ｅｉｅ ｉｂｈｒｔｂ ｔ ｔＡａｇ ｓａ ｎ ｏｔ ｉ ａｔｅ ｕ ｒｎ ｏ ｎ ｇｎ ｎ ｓ ｎ ｉ ｓｉＴ ．ｅ ｌ ａ ｕｐ ｅｅｏｇ ｆ ｎ ｏ ｔｉ ｉ ｆ ａｎｎ ｗｉｓ ｏ ｈ ｙ ｌＣ ｓｐ ｒｓ ｔ ｒ ｈ ｏ ｗｄ－ ｈｅ ｔ
ｅ ｉ ｃｌｌ ｏ ｎｅｗ ｙ ｒ ｆ ｄ ｏｂ ｖ ｓ ｅｄｓ ｉ ｍ ．ｉｏ ｄｃ ｐ ｐ ｏ ｉ ｐｄ ｖ ｎｉ ｕ ｎ ａ ｉ ｎ，ｍ ｅ ａ ｔ ｉ ．ｔｅｔ ｈｌ ｅ ｌ ｆ ｅ ｌ ｍ ｅ ｌｏ ｅ ｓｌ ｔ ａ ｔ ｏｈｎ ｕ ｎ ｕ ｅ ａｒｏ ｔｓｓａ ｒ ｅ ｔ ｔ ｎｅ ｓｅ ｉ ｖｏ ｓ ｓｔｓａｓＰａ ｉ ｎｓ
ｄ ｅｏｏ ｅｓ ｔｒ ｎ ｏ ｔｎ ｎａ ｄｅ ｄ ｓ ｔ ｅｐ ｔｏ ｔｕ ｒ ｍｅａ ｔ ｈ ｏｍｅａ ｉｓｐ ｏｅ ｄＴｅ ｐ ｐ ｒ ｏ ｎｔ ｍｃ ｉ ａ ｔｏ ａ ｇ ｓ ｔ ｎｏｉ ｔ ｄｓ ｉ ｃ ｎｎ ｔ ｔ ｅｎ ｃ ｅ ｔ ｐｅ ｒ ｒ ｅｃ． ａ ｅｂ ｓｅ ｉ ｔ ｎ ｉ ａｎａｅ ｉ ｄ ｅ ｓ ａ ｈ ｈｅ ａｎ ｐｎ ｏ ｔ ｉｄ ｅ ｓｄｔ ｔ ｃ ｅ ｕｃ ｏ ｆｒｕ ｈ ｓｈ ｃｄｍａｒ ｄ， ｎｅｒ ｔｓｅｉ ｌｒａ ｏ ｓｆ ｍ ｅｘ ｉｌａ ｇ ｓ ｔ ａｓ ｎ ｏｔ ｉｓ ｕ ｔ ，ｒ ｔ ｎ ｔｏ ｇ ｃ ｅ ｉｉ ａ ａ ｉ ａｎｎ ｎ ｒａｕ ｉｈ ｇ ｓｍ ｎ ｅｗ ｉ ｐｍｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｈ ｉ ｃｒ
ｈ ｔｓｌ 】 ｅ ｓ ａ ｔｅｐ
［ Ｄｓ． 、
Ｋ ｅ ｒｓ ａ ｇｏｔｔ ｅ ｄ ｓｔ；ｎ ｏ ｎ ｇｉ ｎ ｓｂｔｒｈ；ｓｕ ｔ ｒｄ ｆ ｃ ｏｃ；ｃ ｒ ｅａ ｙｙ ｗｏ ｄ： ｉ ｓｉ ｎ ａ ｎ；ｎ ｔｉｏａ ｎ ｅ ａ ｇｏ ｅ ｅｉ ｉ ｉｉｓ ｔｕｃｅａ ｔ ｎ ｅ ａｐｒ ｓｎ ｏ ｒ ｎ ｕ ｉ ｎ ｔｈ
（
辑
编陈
移峰 ）