胃癌靶向药物治疗进展_邓薇

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17)

·综述·

胃癌靶向药物治疗进展

邓　薇, 沈　琳

(北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院消化肿瘤内科, 北京100036)

　　[摘要]　胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一, 由于早诊率低, 大多数患者在诊断时已经处于疾病中晚期。化疗是进展期胃癌的重要治疗方法, 但是细胞毒性药物联合方案, 并没有从根本上提高化疗有效率。分子靶向治疗是近年来在治疗血液系统肿瘤和实体瘤中涌现出的新治疗手段。随着对胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究, 这种治疗手段也逐步应用于胃癌治疗的临床实践。这些靶向治疗策略主要包括:H E R 2单克隆抗体、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(C D K s ) 、mT O R 抑制剂、c-M e t 抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、IG F -1R 抑制剂、HS P 90抑制剂等。文中就近年来进展期胃癌分子靶向治疗的研究结果及相关进展做一综述。

[关键词]　胃癌; 曲妥珠单抗; 贝伐珠单抗; 西妥昔单抗; 多靶点酪氨酸激酶抑制剂; f a v o p i r i d o l ; R A D 001; f i g i t u m u m a b ; 17-A A G ; f o r e t i n i b

[中图分类号]R 969. 1　　[文献标志码]A 　　[文章编号]1003-3734(2010) 17-1531-08

A d v a n c e s i n t a r g e t e d t r e a t m e n t f o r g a s t r i c c a n c e r

D E N GW e i , S H E NL i n

(P e k i n g U n i v e r s i t y S c h o o l o f O n c o l o g y , B e i j i n g I n s t i t u t e f o r C a n c e r R e s e a r c h , B e i j i n g 100036, C h i n a ) [A b s t r a c t ]　Ga s t r i c c a n c e r i s o n e o f t h e m o s t c o m m o n m a l i g n a n c i e s i n t h e d i g e s t i v e s y s t e m . D u e t o t h e l o w r a t e o f e a r l y d i a g n o s i s , m o s t o f t h ep a t i e n t s w i t hg a s t r i c c a n c e r h a v e a d v a n c e dd i s e a s e a t t h e t i m e o f d i a g n o s i s . C h e m o t h e r a p y i s s t i l l t h e m a i n s t a y o f t h e t r e a t m e n t f o r a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r , h o w e v e r , t h e e f f i c a c y o f c o m b i n e d c y t o t o x i c d r u g s w a s n o t i m p r o v e d c o m p l e t e l y . M o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p i e s h a v e e m e r g e d a s a n o v e l a p p r o a c h t o t h e t r e a t m e n t o f b o t h h e m a t o l o g i c a l a n d s o l i d t u m o r s i n r e c e n t y e a r s . T h e s t u d y o f m o l e c u l a r m e c h a n i s m s u n d e r l y i n g t h e f o r m a t i o n , p r o g r e s s i o n a n d m e t a s t a s i s i n a d v a n c e dg a s t r i c c a n c e r h a s e n a b l e du s t o u s e t h e n e wa p p r o a c h t o t r e a t t h i s d i s e a s e i n c l i n i c a l p r a c t i c e . T h e s e t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s i n c l u d e t a r g e t i n g E G F Rs i g n a l t r a n s d u c t i o n p a t h w a y , H E R 2m o n o c l o n a l a n t i b o d y , a n t i -a n g i o g e n e t i ca g e n t s , m u l t i t y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o r s , c y c l i nd e p e n d e n t k i n a s e (C D K ) i n h i b i t o r s , c -M e t i n h i b i t o r s , P I 3k /Ak t /mT O R p a t h w a yi n h i b i t o r s , m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s ei n h i b i t o r s , I G F -1Ri n h i b i t o r s , a n d H S P 90i n h i b i t o r s . T h e a i mo f t h i s r e v i e w w a s t o s u m m a r i z e t h e m o s t r e c e n t p u b l i c a t i o n s o n t a r g e t e d t h e r a p i e s f o r a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r .

[K e yw o r d s ]　g a s t r i cc a n c e r ;t r a s t u z u m a b ;b e v a c i z u m a b ;c e t u x i m a b ;m u l t i t y r o s i n ek i n a s ei n h i b i t o r s ; f a v o p i r i d o l ; R A D 001; f i g i t u m u m a b ; 17-A A G ; f o r e t i n i b

[作者简介]　邓薇, 女, 博士研究生, 主要从事胃癌的基础与临床研究。联系电话:(010) 88196747, E -m a i l :d e n g w e i w e i @126. c o m 。

[通讯作者]　沈琳, 女, 博士生导师, 教授, 主要从事消化道肿瘤的基础与临床研究。联系电话:(010) 88196175, E -m a i l :L i n 100@me d m a i l . c o m . c n 。

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17

)

　　胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一, 世界范围内胃癌位居肿瘤死亡的第二位

[1]

阳性(I H C++/FI S H+或I H C +++) 。H e r -2阳性率在亚洲和欧洲人群中类似(23. 5%v s 23. 6%); 并随肿瘤部位不同而存在差异, 胃食管交界处肿瘤H e r -2阳性率高于胃癌(33. 2%v s 20. 9%;P=0. 001) , 肠型胃癌H e r -2阳性率高于弥漫型/混合型胃癌(32. 2%v s 6. 1%/20. 4%;P=0. 001) 。其中符合入组标准的594例患者按1∶1的比例被随机分为2组

[4]

。化疗是转

移性胃癌的主要治疗手段, 但是进展期胃癌患者的中位生存时间仍较短(8～11个月) 。有效的化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类、氟尿嘧啶、VP -16等; 但细胞毒性药物的联合方案, 并没有从根本上提高化疗有效率。目前国际上还没有胃癌一致公认的标准化疗方案, 因此寻找更为有效的联合化疗方案以及改变现有的用药策略, 是重要的研究方向。近年来分子靶向治疗在大肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中取得了许多可喜的研究结果并已相继获批投入临床使用。胃癌靶向治疗虽相对滞后, 目前也取得了不少进展, 尤其是2009年A S C O 会议上报道的T o G A 试验, 为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。本文主要综述进展期胃癌近年来分子靶向治疗的研究结果及相关进展。这些靶向治疗策略主要包括:表皮生长因子受体靶向治疗, 血管生成抑制剂, 基质金属蛋白酶抑制剂, 多靶点抑制剂, m T O R 抑制剂、c-M e t 抑制剂, I G F -1R 抑制剂, H S P 90抑制剂等。

目前的研究热点主要集中在各种靶向药物在胃癌中开展大样本随机对照临床试验, 以及新的靶向药物靶点的开发及研究。然而除曲妥珠单抗外, 胃癌靶向治疗目前尚无其他大规模询证医学证据得出最终Ⅲ期研究结论, 故与其他肿瘤相比, 胃癌靶向药物的应用相对滞后。因此该领域成为目前的研究热点。

1　H e r -2单克隆抗体———曲妥珠单抗(t r a s t u z u m a b )

H e r -2基因为表皮生长因子受体(E G F R ) 家族成员之一, 其过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等, 与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。研究显示胃癌H e r -2阳性率约为15%～45%

[2]

, X P (5-F U /卡培他滨+顺铂)+曲妥珠单

抗方案组294例; X P 方案组(5-F U /卡培他滨+顺铂) 290例。经过17. 1个月的中位随访时间, 得出结论:曲妥珠单抗与化疗联合的疗效优于单纯化疗, 两组患者的中位总生存期(m O S ) 分别为13. 5个月和11. 1个月(P=0. 0048, H R 0. 74; 95%C I 0. 06, 0. 91) , 客观缓解率(O R R ) 分别为47. 3%和34. 5%(P =0. 0017) 。两组在不良反应方面无统计学差异。因此, 对于H e r -2阳性的晚期胃癌患者, 曲妥珠单抗有效率高且耐受性良好。

T o G A 研究对胃癌靶向治疗具有里程碑式的重要意义, 它第一次证实靶向药物曲妥珠单抗联合化疗可改善H e r -2阳性晚期胃癌患者的生存, 并使患者的O S 超过1年(达到13. 5个月) ; 同时使R R 从34. 5%提高至47. 3%。因此, 晚期胃癌患者在确诊时都应接受H e r -2检测, 曲妥珠单抗将成为H e r -2阳性晚期胃癌患者的最佳治疗选择。

值得思考的是, 在全球胃癌患者中, H e r -2阳性率不足1/4, 我国患者这一比例可能更低; 即使检测出H e r -2阳性, 仍有近半数对曲妥珠单抗疗效不佳, 原因尚不明确。因此H e r -2是否能成为曲妥珠单抗真正的疗效预测标志物有待进一步研究, 同时H e r -2阴性患者能否从其他分子靶向治疗中另辟蹊径也值得我们去努力探索。2　针对E G F R 的靶向药物

E G F R (H E R -1) 是广泛分布于人体各组织细胞膜上的一种多功能糖蛋白, 它的天然配体包括表皮生长因子(E G F ) 和转化生长因子(T G F ) -α等。E G -F R 被激活后, 通过R a s -R a f -M E K 和P I 3K /Ak t 这两条通路将信号传递到细胞核内, 促进肿瘤细胞增殖、浸润、转移以及肿瘤新生血管形成

[5]

。

曲妥珠单抗作为美国F D A 批准上市的第一种重组D N A 衍生的人源化单克隆抗体, 用于治疗H e r -2过度表达的恶性肿瘤。2009年A S C O 会议上E . V a n C u t s e m 等报道了T O G A 多中心随机对照临床研究, 是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型Ⅲ期临床试验, 其结果十分令人鼓舞。3807例患者纳入该项试验, 采用X P 方案(5-F U /卡培他滨+顺铂) 联合或不联合曲妥珠单抗治疗H e r -2过表达的进展期胃癌患者。对所有患者进行H e r -2检测

2010卷第[3]

。

与其他多种实体瘤一样, 胃癌组织中也常出现E G F R 过度表达, 且与不良预后有关。有研究显示, 86%的胃食管交界处肿瘤标本以及59. 5%胃肿瘤组织标本可以通过免疫组化方法检测到E G F R 过表

, 其中810例(22. 1%)为H e r -2

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17)

达; 约60%胃腺癌可利用实时P C R 方法检测出E G -F R 基因扩增

[6]

对西妥昔单抗的耐药相关, K -r a s 野生型患者使用西妥昔单抗可获得较好的疗效。那么在胃癌中是否也如此呢? 2009年A S C O 会议公布的研究结果显示

[10]

。因此, 针对E G F R 的靶向治疗可以

阻断下游信号传导通路的活化, 抑制肿瘤细胞增殖、浸润、转移, 达到治疗胃癌目的。

2. 1　抗E G F R 单克隆抗体西妥昔单抗　西妥昔单抗(c e t u x i m a b , C 225) 是抗E G F R 的人鼠嵌合型单克隆抗体, 可与E G F R 细胞外区域特异性结合, 从而竞争性抑制其与天然配体结合, 阻断配体诱导的E G -F R 酪氨酸激酶磷酸化, 通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(A n t i b o d y -d e p e n d e n t c e l l -m e d i a t e dc y t o -t o x i c i t y , A D C C ) 杀伤肿瘤细胞

[7]

, K R A S 或B R A F 在晚期胃癌患者中的突变率

较低, 分别为11. 4%(5/44例) 和2. 3%(1/44例) ; 同时, 未发现K R A S 或B R A F 突变与客观缓解及总生存的相关性。故K R A S 或B R A F 的突变可能与西妥昔单抗对胃癌的疗效无相关性。

胃癌患者K -r a s 基因突变率较低, 因此从理论上而言, 西妥昔单抗治疗胃癌可能更具优势。但临床研究并未发现胃癌患者K R A S 突变情况与疗效的相关性, 故西妥昔单抗治疗胃癌的疗效预测靶标值得进一步探索。

同时, 以上各个西妥昔单抗用于胃癌的研究均为非随机临床试验。目前正在进行的随机对照多中心Ⅲ期临床研究(E X P A N D 试验) 将评价西妥昔单抗联合卡培他滨、顺铂一线治疗进展期胃癌或胃食管交界部腺癌, 主要研究终点为P F S 。期待该研究有令人鼓舞的结果, 同时期待在西妥昔单抗治疗胃癌的疗效预测指标方面能有新的突破。

2. 2　其他抗E G F R 单克隆抗体　人源化的I g G 2单抗为A B X -E G F ———帕尼单抗它与E G F R 具有高度亲和性, 可同时阻断E G F 和T G F -α与之结合, 且半衰期更长。帕尼单抗(P a n i t u m u m a b ) 是一种全人源化的抗E G F R 单克隆抗体。美国F D A 于2006年9月批准p a n i t u m u m a b 上市治疗既往化疗(包括5-F u 、草酸铂和伊立替康) 失败的晚期大肠癌患者

[11]

。C 225与传统化疗

方案结合, 可增强化疗疗效, 改变肿瘤的敏感性, 并且有逆转耐药的作用。F D A 已批准C 225用于转移性结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。

C 225用于胃癌的第一个Ⅱ期临床试验由P i n t o 等

[8]

采用西妥昔单抗联合F O L F I R I 方案一线治疗

38例进展期胃癌及胃食管连接部癌(其中胃腺癌34例, 胃食管交界部腺癌4例) , 客观有效率(R R ) 为44%,中位进展时间(m T T P ) 为8个月, 中位生存期(m O S ) 12个月。中性粒细胞减少(42%)、痤疮样皮疹(21%)和腹泻(8%)是主要的I I I /IV 级不良反应。该实验显示了西妥昔单抗联合F O L F I R I 方案治疗进展期胃癌及胃食管交界部腺癌具有一定的有效性和安全性, 免疫组化法检测肿瘤E G F R 表达情况与疗效无关; 皮疹与疗效正相关, 但未达统计学差异。

由北京肿瘤医院消化肿瘤内科沈琳教授牵头的西妥昔单抗联合卡培他滨和顺铂一线治疗晚期胃癌Ⅱ期临床试验

[9]

。

德国的A I O 正在进行帕尼单抗联合表柔比星(表阿霉素) 、顺铂或卡培他滨治疗围手术期胃癌的Ⅲ期随机临床研究(R E A L -3研究) 。

2. 3　EG F R 的小分子酪氨酸激酶抑制剂(E G F R -T K I ) 　吉非替尼是第一个被F D A 批准的E G F R 酪氨酸激酶抑制剂, 曾于2005年在我国上市, 批准用于非小细胞肺癌的治疗, 目前在胃癌的使用处于I I 临床试验阶段。第一项吉非替尼用于胃癌的临床研究由D o i 等

[12]

在2009年A S C O 年会上作了相关

报道, 该试验入组54例晚期胃癌患者, 对西妥昔单抗联合卡培他滨和顺铂一线治疗晚期胃癌的有效性和安全性以及疗效相关生物标志进行研究。47例可评价疗效患者中, 有效率为53. 2%,疾病控制率85. 1%,中位疾病进展时间(m T T P ) 5. 23个月。皮疹与有效率呈正相关(P=0. 016) 。T G F -α高表达者T T P 较低表达长(6. 1个月v s 2. 7个月, P=0. 044) , E G F 高表达者T T P 较低表达长(5. 9个月v s 2. 9个月, P =0. 05) 。E G F R 高表达与重度皮疹相关(P =0. 001) 。检测49例患者均未发现K -r a s 突变。可见E G F R 基因拷贝数、血清E G F 及T G F -α可能是预测本方案治疗获益的生物标志。

在结肠癌中, K R A S 或B R A F 基因突变与患者

进行, 该试验入组75例晚期胃癌和

胃食管连接部癌患者, 采用吉非替尼每天250m g 或500m g 口服治疗, 13例病情得到控制, 其中有1例达到了P R 。最常见的药物不良反应为腹泻、皮疹和厌食。中位进展时间(m T T P ) 为1. 2个月, 中位总生存时间(m O S ) 3. 5个月。R o j o 等

[13]

对该试验中32

例患者进行入组时及治疗28d 后病理活检, 发现使

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17

)

用吉非替尼后患者E G F R 的磷酸化状态显著下降, 并通过检测增殖性核抗原K i -67的表达发现细胞增殖受到明显抑制。研究者认为对增殖的抑制更多依赖于下游的A k t 磷酸化水平, 由此表明吉非替尼的耐药性可能是通过信号传导通路下游的P I 3K -A k t 通路所介导。吉非替尼在胃癌中的使用还有待更多临床试验来验证。

3　针对血管内皮生长因子(V E G F ) 通道的靶向药物治疗

血管内皮生长因子(v a s c t l l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r , V E G F ) 对血管生长具有较强诱导作用, 是目前所知惟一特异性作用于血管内皮细胞的生长因子, 并直接参与诱导肿瘤的血管形成。V E G F 及其受体的过度表达与肿瘤的生长、侵袭及转移密切相关

[14]

基于贝伐珠单抗在胃癌Ⅱ期临床试验中的安全性及有效性, 目前正在进行的Ⅲ期临床研究有A V -A G A S T 随机双盲对照试验, 采用X P 或F P 方案联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗无法手术的、局部进展或转移性胃或胃食管结合部腺癌, 主要研究终点为O S , 拟入组760例。另有一项M A G I C -B 的Ⅲ期随机对照研究将评价胃癌围手术期患者使用E C X 联合或不联合b e v a c i z u m a b 治疗的有效性和安全性, 拟入组1100例患者, 期待有突破性研究结果以指导临床实践。贝伐珠单抗在取得较好疗效的同时, 也提醒我们密切注意其带来的严重不良反应。同时, 贝伐珠单抗的疗效预测方面目前尚无明确的相关生物学指标, 有待进一步探索。

3. 2　抗V E G F R 酪氨酸激酶抑制剂　VE G F R 抑制剂通过与其相对应的V E G F 受体结合, 抑制V E G F /V E G F R 信号转导, 从而发挥抗肿瘤血管生成的作用。目前研究的V E G F R 酪氨酸激酶抑制剂包括S U 5416、S U 6668、Z D 6474、P T K 787、C P -547和Z D 4190等。这类药物在不同的肿瘤细胞系和动物模型中有相关研究, 目前在胃癌中的临床研究相对有限。

S U 5416(s e m a x i n i b ) 是一种新合成的V E G F 受体F l k -1/KD R 酪氨酸激酶抑制物, 可明显抑制酪氨酸激酶活化, 阻止肿瘤新生血管形成。S U 6668对V E G F R -2、PD G F 和b F G F R 均有抑制作用, 是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。T o k u y a m a 等管生成和腹膜播散。

Z D 6474(V a n d e t a n i b 、范得他尼) 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子V E G F R -2(K D R ) 、EG F R 和R E T 酪氨酸激酶多靶点抑制剂。M c C a r t y 等

[18]

[17]

。胃癌患者约40%～60%有V E G F 表达; 研究

证实, 胃癌和胃食管交界处腺癌患者的V E G F 表达情况与肿瘤复发和不良预后相关, V E G F 高表达者预后相对较差

[15]

。

3. 1　抗V E G F 单克隆抗体贝伐珠单抗　贝伐珠单抗(b e v a c i z u m a b , A v a s t i n ) 是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(V E G F ) 的单克隆抗体, 该药的作用机制是与V E G F 结合, 以此阻断V E G F 与血管内皮细胞受体(F l t -1和K D R ) 结合, 抑制其酪氨酸激酶信号通路激活, 从而阻碍内皮细胞增殖和新生血管形成, 延缓肿瘤的生长和转移。在与化疗药联用时, 还可使血管通透性增加, 促进药物向肿瘤内渗透, 达到增敏的效果。

目前美国F D A 已经批准贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的一、二线治疗以及转移性乳腺癌、晚期非小细胞肺癌(N S C L C ) 、进展或转移性肾细胞癌的一线治疗, 但在胃癌方面的研究尚处于Ⅱ期临床试验阶段。

S h a h 等

[16]

应

用S U 6668成功抑制胃癌细胞荷瘤裸鼠肿瘤新生血

应用Z D 6474治疗人胃癌T M K -1细胞

对贝伐珠单抗联合伊立替康和顺铂荷瘤裸鼠模型, 结果显示该药能显著降低肿瘤组织微血管密度, 促进肿瘤细胞凋亡。这类药物在胃癌治疗方面尚处于临床前期研究阶段, 期待有相关临床研究结果问世以指导临床。

4　多靶点酪氨酸激酶抑制剂(M u l t i t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s )

4. 1　拉帕替尼(l a p a t i n i b ) 　拉帕替尼是一种直接作用于E G F R (H E R 1) 和H e r -2受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂, 能透过血脑屏障。该药在对曲妥珠单抗耐药的H e r -2过表达的乳腺癌治疗中显

治疗不能手术切除的胃食管交界处腺癌以及胃腺癌进行了多中心Ⅱ期临床研究。共入组47例患者, 经12. 2个月随访, 中位疾病进展时间(m T T P ) 8. 3个月。对于有可测病灶的患者, 治疗的总有效率(R R ) 达65%,中位生存期(m O S ) 12. 3个月。值得注意的是, 研究中出现了胃穿孔(6%)、II I /I V 级静脉血栓事件(25%)、胃出血(4%)、高血压(28%)等不良反应, 其中66%血栓事件并无临床症状而是偶然发现的。

2010卷第

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17)

示了良好的抗肿瘤活性

[19]

。题之一。研究发现, 细胞周期调控异常与细胞癌变密切相关。细胞周期进程的分子机制, 其核心机制为细胞周期蛋白依赖性激酶(C D K s ) 的活性表达与调控。

f a v o p i r i d o l 是一种源于植物的半合成黄酮类C D K s 抑制剂。研究表明, f a v o p i r i d o l 主要通过抑制C D K 1、CD K 2、CD K 4激酶活性来抑制细胞增殖。一项Ⅱ期临床研究中

[22]

目前正在开展的临床研究有拉帕替尼单药或联合卡培他滨一线治疗H e r -2过表达胃癌患者的Ⅱ期随机对照试验, 并进行相关疗效预测指标研究。卡培他滨加奥沙利铂联合或不联合l a p a t i n i b , 用于治疗E r b B 2阳性晚期或转移性胃癌或食道癌或胃食道结合部腺癌的I I I 期研究也正在进行中, 其研究结果值得期待。

4. 2　舒尼替尼(s u n i t i n i b ) 　舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 对血小板源生长因子受体(P D G F R α和P D G F R β) 、血管内皮细胞生长因子受体(V E G F R 1, V E G F R 2和V E G F R 3) 和干细胞因子受体(K I T ) 等活性均有抑制作用, 并具有良好的溶解性、生物利用度和蛋白结合特性。目前已被F D A 批准用于肾细胞癌的一线治疗和I m a t i n i b 耐药的胃肠道间质瘤的二线治疗。舒尼替尼在胃癌治疗方面目前尚处于探索阶段。

2009年A S C O 会议报道了A I O 进行的S u n i t i n i b 多中心临床研究初步结果

[20]

, 采用f a v o p i r i d o l 治疗16例转

移性胃癌患者, 仅1例患者的肝脏转移灶有轻微疗效, 其余均未显示有效, 而不良反应发生率却较高, 其中乏力93%、痢疾73%、静脉血栓33%。一项动物试验的结果显示f a v o p i r i d o l 联合多西紫杉醇对胃癌M K N -74细胞株荷瘤模型有较好的抗肿瘤活性

[23]

。目前认为f a v o p i r i d o l 单药抗肿瘤活性差, 需

进一步研究其合适的用药剂量以及与其他化疗方法的联合应用。6　mT O R 抑制剂

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a m m a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n , m T O R ) 是一种丝/苏氨酸蛋白激酶, 从酵母到哺乳动物其广泛存在, 且进化高度保守。m T O R 属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(P I 3K ) 蛋白家族, 它主要通过P I 3K /Ak t /mT O R 途径来实现对细胞生长、增殖、细胞周期等多种生理功能的调控作用。

胃癌m T O R 表达率为40%～80%表达与预后呈负相关。

雷帕霉素(R a p a m y c i n ) 是最早被发现的m T O R 抑制剂, 具有抗菌、免疫抑制和抗肿瘤作用。然而雷帕霉素存在明显缺点, 即稳定性差及溶解性差, 即使在生理p H 条件下也会发生水解而使其活性下降。

R A D 001(依维莫斯, e v e r o l i m u s ) 是雷帕霉素的半合成衍生物, 水溶性好, 在体内免疫活性与雷帕霉素相当, 具有免疫抑制及抗肿瘤作用。它在胃癌细胞的体外和体内试验中具有抗肿瘤活性

一项Ⅱ期临床研究

[26]

[25][24]

, 该研究予舒尼替尼单

药治疗多次化疗失败的转移性胃/食管癌, 初步分析的52例患者中24例完成治疗, 结果显示其耐受性良好, 7例患者存活超过2个月; 在14例可评价疗效患者中, 5例患者肿瘤控制至少6周, 最终的研究结果有待进一步更新。

4. 3　索拉非尼(s o r a f e n i b ) 　索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由R A F /ME K /ER K 介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖, 还可通过作用于V E G F R , 抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。2005年12月经美国食品药品局(F D A ) 批准作为治疗晚期肾癌、肝细胞癌的一线药物上市。2008年A S C O 会议报道了S o r a f e n i b 联合多西他赛、顺铂用于转移性(80%)或局部进展期(20%)胃癌的Ⅱ期临床研究

[21]

。研究表

明, 胃癌组织中p -m T O R (磷酸化的m T O R ) 蛋白的

, 得到了令人鼓舞的结果。该试验入

组44例患者, 中位总生存期(O S ) 为14. 9个月, 中位无进展生存期(P F S ) 为5. 8个月, R R 达38. 6%,其中26例患者出现中性粒细胞减少为常见I I I /IV 级严重不良反应。目前仍需进行Ⅲ期临床研究来进一步验证试验结果。

5　细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(C y c l i nd e -p e n d e n t k i n a s e i n h i b i t o r s , C D K I )

细胞周期和肿瘤的关系是近年来的热门研究课

。

报道了54例既往接受过

1～2个化疗方案失败的转移性胃癌患者, 给予每日10m g 的R A D 001单药治疗。在可评价的53例患者中, 中位治疗持续时间57天, 疾病控制率达55%(39/53) , 中位P F S 83天。不良反应轻微, 可能与R A D 001相关者仅有3/4级粘膜炎(6%)和低钠血症(6%)。初步显示了R A D 001在胃癌治疗中的疗

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17

)

效和安全性。目前正在进行Ⅲ期临床试验, 期待有可喜的相关临床研究结果及有效的疗效预测指标。7　c-Me t 抑制剂

C -M e t 广泛表达于多种人体正常组织, 但在肿瘤组织中呈现出异常的高表达、突变或活性改变。c -M e t 是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点

[27]

r i m a s t a t 能够延长胃癌患者的生存时间, 对接受过化疗的患者效果更加显著。安全试验表明m a r i m a s t a t 可被人体较好耐受, 骨骼肌肉的疼痛和强直是主要不良反应, 与用药剂量有关, 停药即可逆转。除m a -r i m a s t a t 的其他大多数M M P s 试验结果并不理想, 原因可能与实验设计、肿瘤分期或特异性缺乏有关。9　胰岛素样生长因子受体(I G F -1R ) 抑制剂

I G F -1R 是一种酪氨酸激酶跨膜蛋白受体, 对细胞的分裂分化和增殖具有重要的调控作用。研究表明I G F -l R 在恶性神经系统肿瘤、肝细胞癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌中均有高表达。过表达的I G F -l R 可传递信号以增加细胞周期蛋白D (c y c l i nD ) 的表达水平, 促进细胞从G 1向S 期过渡, 从而引起肿瘤细胞的增殖

[32]

。因此c -M e t 成为抗肿瘤转移治疗的一个极

有希望的新靶点。

研究表明, 包括胃癌在内的许多肿瘤在发生和转移过程中均有c -M e t 过度表达和基因扩增。有研究报道, 对114例胃癌患者的术后标本检测c -M e t , 其阳性率为73. 7%,且表达阳性者的生存率显著降低。无论单因素还是多因素分析均提示c -M e t 为独立预后不良因素

[28]

。。

[33]

F o r e t i n i b (X L 880, G S K 1363089) 是一种新型的c -M E T 和V E G F R 2/KD R 口服小分子抑制剂。F o r e t i n i b 用于低分化进展期胃癌多中心Ⅱ期临床研究的中期结果显示:41例可评估患者中, 6例(15%)达S D , 6例在8周内P D , 肝功异常(9%), 乏力(5%), 静脉血栓形成(3%)为主要I I I /IV 级不良反应。该研究采用F I S H 方法检测出胃癌中c M E T 基因扩增率为7%(3/43例) , 并且与F o r e t i n i b 疗效无关。数据有待进一步更新, 目前F o r e t i n i b 的疗效预测指标尚不明确。

8　基质金属蛋白酶(MMP s ) 抑制剂

基质金属蛋白酶(M M P s ) 是由肿瘤细胞和宿主细胞分泌, 具有锌指结构的蛋白水解酶。这些酶在细胞正常的生长分化和修复过程中发挥重要作用。异常M M P 的表达会促进多种肿瘤局部浸润和扩散。胃癌组织中M M P -2, M M P -7, M M P -9和M M P -14过度表达, 其中M M P -2和M M P -9被认为是启动血管生成的关键因子

[30]

[29]

M a t s u b a r a 等检测了87例进展期胃癌患者

的手术标本。其中77%患者表达I G F -I R , 与不良预后相关(P =0. 03) 。此外, 这项研究显示了I G F -I R , E G F R 和H e r -2表达之间的关联性:55%胃癌患者同时表达I G F -I R 和E G F R , 并且H e r -2阳性者(18%)均表达I G F -I R 。值得关注的是, I G F -I R 和E G F R 均为低表达的患者, 生存期更长。尽管该研究样本量小, 仍能提示I G F -I R 和E G F R 可能存在一定的交联机制。

F i g i t u m u m a b (C P -751871) 是I G F -1R 的全人源化I g G 2单克隆抗体, 能够抑制自身磷酸化作用, 诱导受体内化。该药在非小细胞肺癌、尤文氏肉瘤、胃癌等肿瘤进行了临床试验。该药在胃癌治疗中处于Ⅰ期临床研究阶段证实。

10　热休克蛋白90(H S P 90) 抑制剂

热休克蛋白(h e a t s h o c kp r o t e i n , H S P ) 是机体在应激(病毒感染、缺氧、紫外线照射等) 状态下合成的一组高度保守的蛋白质分子, 故又称为应激蛋白。近年来的实验研究发现, 在热休克蛋白的家族成员中, H S P 90是细胞内最活跃的分子伴侣之一, 并且参与了众多与肿瘤增殖和凋亡调控信号相关的分子构象与稳定性的调节, 在肿瘤细胞的异常增殖、药物耐受及抗凋亡信号通路活化等方面扮演着重要的角色。因而通过抑制H S P 90这一靶点, 无疑具有明显的抗肿瘤优势

[35]

[34]

, 常见不良反应为高血糖及脱

水, 其药物有效性及安全性尚需进一步试验数据以

。

临床前研究证实基质金属蛋白酶(M M P s ) 抑制剂能防止肿瘤的进展与转移。马立马司他(m a -r i m a s t a t ) 是一种口服基质金属蛋白酶抑制剂, 是最早进入Ⅱ期临床研究的M M P s 。一项随机双盲临床研究中

[31]

, 共入组369例无法手术的晚期胃腺癌患

者, 所有患者随机分成治疗组(m a r i m a s t a t 10m g , p o , b i d ) 和安慰剂组。结果显示治疗组的P F S 较安慰剂组有显著延长(P=0. 009) ; 治疗组和安慰剂组中位生存期分别为160和138d (P =0. 07) , 2年生存率分别为3%和9%(P=0. 03) 。研究显示m a -2010卷第。

有研究表明, 胃癌组织中H S P 90表达率88%,

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17)

并且H S P 90高表达者更易出现淋巴结转移, 预后更

[36]

差(P =0. 005) 。

格尔德霉素是第一个H S P 90抑制剂, 虽有明显抗肿瘤效应, 但因其有较高的肝毒性以及在动物体内快速代谢失活的缺陷限制了其进一步发展。此后人们成功研制出格尔德霉素同功异质体17-丙烯胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-a l l y l a m i n o -d e m e -t h o x y -g e l d a n a m y c i n , 17-A A G ) , 其毒性更低, 与H S P 90的亲和力是正常组织亲和力的100倍, 能特异杀伤肿瘤细胞。17-A A G 具有格尔德霉素全部特

[37]

征, 且毒性更低。

17-A A G 在胃癌、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌等

[38]

细胞系中具抗肿瘤作用。高志军等研究证实, 17-D M A G 可明显抑制胃癌细胞系S G C -7901, 使其阻滞于G 2/M期, 诱导凋亡。目前该药在胃癌治疗中处于Ⅰ期临床试验, 尚无临床数据, 期待不久后会有新的治疗进展问世。　结语

分子靶向药以其不同于细胞毒药物的作用机制、不良反应和疗效成为近年来的研究焦点。我们看到, 在大肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗中靶向药物取得了许多可喜的临床研究结果并已相继获批投入使用, 然而胃癌的靶向治疗却相对滞后。这种状况可能和胃癌发病、发生机制的复杂性或者西方国家胃癌发病率相对低、病例数较少有关。值得庆幸的是, 2009年A S C O 会议上T O G A 试验作为胃癌靶向治疗的里程碑, 为我们开辟了新纪元。相信随着更多靶向药物的研发和大样本随机Ⅲ期临床研究的开展, 可获得更充分的循证医学证据, 必然能为胃癌临床治疗带来更多突破性的进展。同时, 某些分子生物学标志物可能是恶性肿瘤的疗效预测指标和预后相关因素, 积极寻找预测这些靶向药物疗效的生物靶标以筛选出优势获益人群, 值得我们作进一步的研究。因此在强调肿瘤综合治疗的同时, 个体化治疗同样重要。期待不久的将来, 在胃癌的靶向治疗方面必然有更多新的突破。已上市靶向药物在胃癌的Ⅲ期临床研究结果即将问世, 同时新的靶向药物也相继投入使用。改变现有用药策略, 使胃癌的药物治疗冲破瓶颈, 必然为患者带来更大的生存获益, 并且在该领域能取得突破性进展。

[　参　考　文　献　]

[1]　JE M A LA , S I E G E LR , WA R D E , e t a l .C a n c e r s t a t i s t i c s [J ].

C AC a n c e r JC l i n , 2009, 59(4) :225-249.

[2]　LO R D I C K F , L E O N -C H O N G J , K A N G Y , e t a l . H e r 2s t a t u s o f

a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r i s s i m i l a r i nE u r o p ea n dA s i a [J ].A n n O n c o l , 2007, 18(S u p p l 7) :253(a b s t r a c t ) .

[3]　BA N GY , C H U N GH , e t a l . P a t h o l o g i c a l f e a t u r e s o f a d v a n c e d

g a s t r i cc a n c e r (G C ) :Re l a t i o n s h i pt oh u m a ne p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r 2(H E R 2)p o s i t i v i t yi nt h eg l o b a l s c r e e n i n gp r o -g r a m m e o f t h e T o G At r i a l .A S C O 2009, A b s t r a c t N o . 4556. [4]　VA NC U T S E M E , K A N GY , e t a l .E f f i c a c yr e s u l t s f r o m t h e T o -G At r i a l :Ap h a s eI I Is t u d yo f t r a s t u z u m a ba d d e dt os t a n d a r d c h e m o t h e r a p y (C T ) i nf i r s t -l i n eh u m a ne p i d e r m a l g r o w t hf a c t o r r e c e p t o r 2(H E R 2) -p o s i t i v e a d v a n c e dg a s t r i c c a n c e r (G C ) ;A S -C O 2009, A b s t r a c t N o . L B A 4509.

[5]　AR T E A G AC L . O v e r v i e wo f e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r b i -o l o g y a n d i t s r o l ea s a t h e r a p e u t i c t a r g e t i nh u m a nn e o p l a s i a [J ]. S e m i nO n c o l , 2002, 29(5S u p p l 14) :3-9.

[6]　DR E S C H E RD , M O E H L E RM, G O C K E LI , e t a l . C o e x p r e s s i o no f

r e c e p t o r -t y r o s i n e -k i n a s e s i ng a s t r i ca d e n o c a r c i n o m a :a r a t i o n a l e f o r a m o l e c u l a rt a r g e t i n g s t r a t e g y ? [J ].W o r l dJG a s t r o e n t e r o l , 2007, 13(26) :3605-3609.

[7]　VE N O O KA P . E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r t a r g e t e d t r e a t m e n t

f o r a d v a n c e dc o l o r e c t a l c a r c i n o m a [J ].Ca n c e r , 2005, 103(2) :2435-2446.

[8]　PI N T OC , D I F A B I OF , S I E N AS , e t a l . P h a s e I I s t u d y o f c e t u x -i m a b i n c o m b i n a t i o nw i t hF O L F I R I i n p a t i e n t s w i t h u n t r e a t e da d -v a n c e dg a s t r i c o r g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o n a d e n o c a r c i n o m a (F O L -C E T U Xs t u d y ) [J ].A n n O n c o l , 2007, 18(3) :510-517. [9]　刘慧龙, 张小田, 徐建明, 等. 西妥昔单抗联合卡培他滨和顺

铂一线治疗晚期胃癌及相关预测因子的研究[J ]. 临床肿瘤学杂志, 2009, 14(5) :385-389.

[10]　ST E L L A G , R O J A SL L I M P EF , e t a l .K R A Sa n dB R A Fm u t a -t i o n a l s t a t u sa sr e s p o n s eb i o m a r k e r st oc e t u x i m a b c o m b i n a t i o n t h e r a p y i na d v a n c e dg a s t r i cc a n c e r p a t i e n t s .A b s t r a c t e #15503, 2009A S C O .

[11]　GI U S T I R M , S H A S T R I K A , C O H E NM H , e t a l . F D Ad r u ga p -T M

p r o v a l s u m m a r y :pa n i t u m u m a b (V e c t i b i x ) [J ].O n c o l o g i s t ,

2007, 12(5) :577-583.

[12]　D O I T , K O I Z U M I W, S I E N A S , e t a l . E f f i c a c y , t o l e r a b i l i t ya n d

p h a r m a c o k i n e t i c s o f g e f i t i n i b (Z D 1839) i n p r e t r e a t e dp a t i e n t s w i t h m e t a s t a t i c g a s t r i c c a n c e r [J ]. P r o c A mS o c C l i nO n c o l , 2003, 22:258(A 1036) .

[13]　RO J OF , T A B E R N E R OJ , A L B A N E L LJ , e t a l .P h a r m a c o d y n a -m i cs t u d i e s o f g e f i t i n i bi nt u m o r b i o p s ys p e c i m e n s f r o m p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dg a s t r i c c a r c i n o m a [J ]. J o u r n a l o f C l i n i c a l O n c o l o -g y , 2006. v o l . 24, n o . 26, p 4309-4316.

[14]　EL L I SL M, H I C K L I ND J . V E G F -t a r g e t e dt h e r a p y :me c h a n i s m s

o f a n t i t u m o u r a c t i v i t y [J ].N a t R e v C a n c e r , 2008, 8(8) :579-591.

[15]　M A E D A K , C H U N G Y S , O G A WA Y , e t a l . P r o g n o s t i cv a l u eo f

v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r e x p r e s s i o ni ng a s t r i c c a r c i n o m a

C h i n e s e J o u r n a l o f N e wD r u g s 2010, 19(17

)

[J ]. C a n c e r , 1996, 77(5) :858-863.

[16]　SH A H M A , R A M A N A T H A N R K , I L S O ND H , e t a l . M u l t i c e n t e r

p h a s eI Is t u d yo f i r i n o t e c a n , c i s p l a t i n , a n db e v a c i z u m a bi np a -t i e n t s w i t hm e t a s t a t i cg a s t r i co r g a s t r o e s o p h a g e a l j u n c t i o na d e n o -c a r c i n o r n a [J ]. J C l i nO n c o l , 2006, 24(33) :5201-5206.

[17]　TO K U Y A M A J , K U B O T AT , S A I K A W A Y , e t a l . T y r o s i n ek i -n a s ei n h i b i t o r S U 6668i n h i b i t s p e r i t o n e a l d i s s e m i n a t i o no f g a s t r i c c a n c e r v i as u p r e s i o n o f t u m o r a n g i o g e n e s i s [J ].An t i c a n c e r R e s , 2005, 25(1A ) :17-22.

[18]　MC C A R T YM F , WE YJ , S T O E L T Z I N GO , e t a l . Z D 6474, a v a s -c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o r t y r o s i n ek i n a s e , i n h i b i t s o r t h o t o p i cg r o w t ha n da n g i o g e n e s i so f g a s t r i cc a n c e r [J ].M o l c a n c e r , 2004, 3(9) :1041-1048.

[19]　CA M E R O ND , C A S E YM , P R E S S M , e t a l . Ap h a s e Ⅲr a n d o m -i z e d c o m p a r i s o n o f l a p a t i n i b p l u s c a p e c i t a b i n e v e r s u s c a p e c i t a b i n e a l o n e i n w o m e nw i t ha d v a n c e db r e a s t c a n c e r t h a t h a s p r o g r e s s e d o n t r a s t u z u m a b :up d a t e de f f i c a c ya n db i o m a r k e ra n a l y s e s [J ]. B r e a s t C a n c e r R e s T r e a t , 2008, 112(3) :533-543.

[20]　MO E H L E RM . , H A R T M A N NJ , L O R D I C K F , e t a l . S u n i t i n i bi n

p a t i e n t s w i t hc h e m o -r e f r a c t o r ym e t a s t a t i cg a s t r i cc a n c e r :p r e l i m i -n a r yr e s u l t s o f a no p e n -l a b e l , p r o s p e c t i v en o n r a n d o m i s e dm u l t i -c e n t r e A I O p h a s e I I t r i a l [a b s t r a c t #61].I n :A m e r i c a nS o c i e t yo f C l i n i c a l O n c o l o g yG I C a n c e r S y m p o s i u m 2009; 15-17J a n u a r y 2009.

[21]　SU NW, P O WE L LM E , O D W Y E RR H , e t a l . Ap h a s e I I s t u d y :

c o m b i n a t i o n o f s o r a f e n i b w i t hd o c e t a x e l a n dc i s p l a t i n i nt h e t r e a t -m e n t o f m e t a s t a t i co r a d v a n c e du n r e s e c t a b l eg a s t r i ca n dg a s t r o e -s o p h a g e a l j u n c t i o n (G E J )a d e n o c a r c i n o m a (E C O G 5303) .A S -C O 2008[a b s t r a c t #4535].

[22]　SC H W A R T ZG K , I L S O ND , S A L T ZL , e t a l . P h a s e Ⅱs t u d y o f t h e

c y c l i n -d e p e n d e n t k i n a s e i n h i b i t o r f a v o p i r i d o l a d m i n i s t e r e dt o p a -t i e n t s w i t h a d v a n c e dg a s t r i cc a r c i n o m a [J ].J C l i nO n c o l , 2001, 19(7) :1985-1992.

[23]　MO T W A N I M , R I Z Z OC , S I R O T N A K F , e t a l .F l a v o p i r i d o l e n -h a n c e s t h e e f f e c t o f d o c e t a x e l i nv i t r o a n d i n v i v o i n h u m a n g a s t r i c c a n c e r c e l l s [J ]. M o l C a n c e r T h e r , 2003, 2(6) :549-555.

[24]　V I G N O TS , F A I V R ES , A G U I R R E D , e t a l .m T O R t a r g e t e d

t h e r a p y o f c a n c e rw i t hr a p a m y c i nd e r i v a t i v e s [J ].A n nO n c o l , 2005, 16(4) :525-537.

[25]　C E J K A D , P R E U S S E R M , W O E H R E R A , e t a l .E v e r o l i m u s

(R A D 001) a n d a n t i -a n g i o g e n i cc y c l o p h o s p h a m i d es h o w l o n g -t e r m c o n t r o l o f g a s t r i cc a n c e r g r o w t hi nv i v o [J ].C a n c e r B i o l T -h e r , 2008, 7(9) :1377-1385.

[26]　M U R O K , B O K U N , Y A M A D AY , e t a l .M u l t i c e n t e r p h a s e I I

s t u d y o f R A D 001f o r p r e v i o u s l yt r e a t e dm e t a s t a t i cg a s t r i c c a n c e r (M G C ) :p r e l i m i n a r yr e s u l t s [J ].JC l i nO n c o l , 2009, 26:4541.

[27]　CO R S OS , C O M O G L I OP M , G I O R D A N OS , e t a l . C a n c e r t h e r a -p y :c a nt h e c h a l l e n g e b e M E T ? [J ].T r e n d s M o l M e d , 2005, 11(6) :284-292.

编辑:杨青/接受日期:2010-08-20

[28]　Dr e b b e r U , B a l d u s S E , N O L D E N B , e t a l .T h eo v e r e x p r e s s i o no f

c -m e t a s ap r o g n o s t i ci n d i c a t o r f o r g a s t r i c c a r c i n o m a c o m p a r e d t o p 53a n dp 21n u c l e a ra c c u m u l a t i o n [J ].O n c o l R e p , 2008, 19(6) :1477-1483.

[29]　JH A W E RM , K I N D L E RH , WA I N B E R GZ , e t a l . A s s e s s m e n t o f

t w o d o s i n g s c h e d u l e s o f G S K 1363089(G S K 089) , ad u a l M E T /V E G F R 2i n h i b i t o r , i nm e t a s t a t i cg a s t r i cc a n c e r (G C ) :In t e r i m r e s u l t s o f a m u l t i c e n t e r p h a s eI I s t u d y [J ].J C l i nO n c o l , 2009, 27:4502.a b s t r a c t .

[30]　MO N I GS P , B A L D U SS E , H E N N E C K E NJ K , e t a l .E x p r e s s i o no f

M M P -2i s a s s o c i a t e dw i t hp r o g r e s s i o na n dl y m p hn o d e m e t a s t a s i s o f g a s t r i cc a r c i n o m a [J ].H i s t o p a t h o l o g y , 2001, 39(6) :597-602.

[31]　BR A M H A L LS R , H A L L I S S E Y M T , WH I T I N G J , e t a l . M a -r i m a s t a t a s m a i n t e n a n c e t h e r a p y f o r p a t i e n t s w i t h a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r :ara n d o m i s e dt r i a l [J ]. B rJC a n c e r , 2002, 86(12) :1864-1870.

[32]　DU P O N TJ , K A R A S M , L E R O I T HD . T h e C y c l i n -d e p e n d e n t K i -n a s e I n h i b i t o rp 21C I P /WAFI s aP o s i t i v eR e g u l a t o ro f I n s u l i n -l i k e G r o w t hF a c t o r I -i n d u c e d C e l l P r o l i f e r a t i o ni nM C F -7H u m a n B r e a s t C a n c e r C e l l s [J ].J B i o l C h e m , 2003, 278(39) :37256-37264.

[33]　MA T S U B A R AJ , Y A M A D AY , H I R A S H I M AY , e t a l .I m p a c t

o f i n s u l i n -l i k eg r o w t hf a c t o r t y p e 1r e c e p t o r , e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o rr e c e p t o r , a n dH E R 2e x p r e s s i o n s o no u t c o m e so f p a t i e n t s w i t hg a s t r i cc a n c e r [J ]. C l i nC a n c e rR e s , 2008, 3022-3029.

[34]　AT T A R DG , F O N G P C , M O L I F ER , e t a l .P h a s eI t r i a l i n v o l -v i n gt h e p h a r m a c o d y n a m i c (P D) s t u d y o fc i r c u l a t i n g t u m o u r c e l l s , o f C P -751, 871, am o n o c l o n a l a n t i b o d ya g a i n s t t h e i n s u -l i n -l i k e g r o w t hf a c t o r 1r e c e p t o r (I G F -1R ) , w i t h d o c e t a x e l (D )i n p a t i e n t s w i t h a d v a n c e dc a n c e r [J ]. J C l i nO n c o l , 2006.

[35]　IS A A C SJ S , X UW, N E C K E R S L . H e a t s h o c kp r o t e i n 90a s a m o -l e c u l a r t a r g e t f o r c a n c e r t h e r a p e u t i c s [J ]. C a n c e r C e l l , 2003M a r ; 3(3) :213-217.

[36]　ZU O D S , D A I J , B O A H , e t a l .S i g n i f i c a n c eo f e x p r e s s i o no f

h e a t s h o c k p r o t e i n 90αin h u m a n g a s t r i c c a n c e r [J ]. W o r l d J G a s -t r o e n t e r o l , 2003, 9(11) :2616-2618

[37]　PA D U A N OF , V I L L AR , P E N N A T I M , e t a l . S i l e n c i n g o f s u r v i v i n

g e n e b ys m a l l i n t e r f e r i n gR N A sp r o d u c e ss u p r a -a d d i f i v eg r o w t h s u p p r e s s i o n i n c o m b i n a t i o n w i t h 17-a l l y l a m i n o -17-d e m e t h o x y -g e l d a n a m y c i n i n h u m a np r o s t a t e c a n c e r c e l l s [J ]. M a l C a n c e r T -h e r , 2006, 5(1) :179-186.

[38]　高志军, 赵春临, 乔军波, 等. H S P 90抑制剂17-D M A G 对胃癌

细胞株S G C -7901增殖及凋亡的影响[J ]. 世界华人消化杂志, 2008, 16(29) :3269-3273.

14(10) :